Sustancia de orígen natural (producida por

microorganismos) o sintético, con toxicidad selectiva hacia los

microorganismos patógenos (producen infección al invadir

organismos más evolucionados), sean bacterias, virus, hongos o

parásitos, con escasa o nula repercusión sobre el

organismo huésped.

Se incluye a las sustancias usadas contra las enfermedades neoplásicas (por el concepto antiguo de neoplasis=parásitos del organismo).

Rama de la terapéutica que usa los

antibióticos para controlar infecciones y el

crecimiento tumoral.

AntimicrobianoAntimicrobianoSustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.

AntibióticoAntibióticoSustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.Según su origen, los antibióticos pueden ser:

Biológicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol.

Semisintéticos: obtenidos por modificación química de antibióticos naturales, ej. Ampicilina.

Sintéticos: generados mediante síntesis química, ej. Sulfas.

VIRUSVIRUS BACTERIASBACTERIAS

HONGOSHONGOS PARÁSITOSPARÁSITOS

SEGÚN SU MORFOLOGÍA

◦ COCOS (forma esférica; ej meningococo) Diplococos: neumococo, gonococo. Estreptococos: en racimos (b hemolítico) Estafilicocos: en cadena (ej estafilococo aureus).

◦ BACILOS (forma alargada como bastón) (ej difteria)

◦ CocoBacilo: (forma alargada como clava) (difteria)

◦ Vibriones (forma de coma)

◦ ESPIRilos (forma espiral como las espiroquetas)

SEGÚN SU AFINIDAD TINTORIAL◦ GRAM POSITIVAS◦ GRAM NEGATIVAS◦ GRAM LÁBIL ??◦ BAAR

SEGÚN SU METABOLISMO

◦ AEROBIAS (usan o2 en sus reacciones)

◦ ANAEROBIAS (no usan O2; el gas es letal)

◦ FACULTATIVAS (viven consumiendo O2 o sin él)

COCOS GRAM POSITIVOSStreptococcus pyogenes (grupo A)Streptococcus viridansStreptococcus faecalis (Enterococo)Streptococcus pneumoniae

(Neumococo)Staphilococcus aureus MS / MRStaphilococcus epidermidis

COCOS GRAM NEGATIVOSNeisseria gonorrhoeae (Gonococo)Neisseria meningitidis

(Meningococo)

BACILOS GRAM POSITIVOSCorynebacterium diphteriaeListeria monocytogenesClostridium tetaniClostridium perfringensClostridum diff ici le

BACILOS GRAM BACILOS GRAM NEGATIVOS NEGATIVOS

Escherichiae coliEscherichiae coliProteus mirabilisProteus mirabilisEnterobacterEnterobacterAcinetobacterAcinetobacterPseudomona aeruginosaPseudomona aeruginosaKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaeSalmonellaSalmonellaShigellaShigellaSerratiaSerratiaHaemophilus influenzaeHaemophilus influenzaeBrucellaBrucellaVibrio choleraeVibrio choleraeHaemophilus drucreyiHaemophilus drucreyiCampylobacter yeyuniCampylobacter yeyuniBacteroides fragilisBacteroides fragilis

MICOBACTERIAS (BAAR)

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium avium intracelular

Mycobacterium leprae

ESPIROQUETASTreponema pallidum

ACTINOMICETOSActinomyces israeli i

MISCELANEASMycoplasma pneumoniaeChlamydia psittaciChlamydia trachomatisPneumocystis carinii

ANAEROBIOS ANAEROBIOS

Bacteroides fragilisBacteroides fragilisClostridiumClostridiumStreptococos Streptococos

anaerobiosanaerobiosPrevotellaPrevotellaPorphyromonasPorphyromonas

Han sido considerados como el descubrimiento terapéutico más importante de la historia de la medicina

Algunos pioneros sentaron las bases a fines del s.XIX, pero el principal desarrollo ocurrió en la segunda mitad del s.XX

Vieron que algunos microorganismos controlaban el poder infectante de otros microorganismos, ed decir, una “antibiodis” o guerra entre ellos.

1909, introdujo el Salvarsán derivado del arsénico para el tratamiento de la sífilis y en 1910 acuñó el término quimioterapia, para referirse a

estos compuestos contra patógenos microbianos.

Derivada del hongo Penicillium notatum

La penicilina en los medios

Usada a partir de la década del ´40. Luego se agregará la estreptomicina.

“…la mayor posibilidad de daño con la automedicación es el uso de dosis tan pequeñas que, en lugar de eliminar la infección, eduquen a los microbios a resistir a la Penicilina. A su vez éstos gérmenes pueden ser transmitidos a otros individuos y por éstos a otros hasta encontrar un huésped que desarrolle una septicemia o una neumonía que la Penicilina no podrá tratar.”

Alexander Fleming. Entrevista del New York Times, 26 de Junio de 1945

Espectro más amplio = mejores resultados Falta de respuesta = falla de cobertura Frente a la duda = cambio de ATB A más enfermedades más ATB La infección requiere tratamiento inmediato Respuesta implica diagnóstico Los ATB no son tóxicos A enfermedades más graves ATB más amplios A enfermedades más graves ATB más nuevos

Kim J. Am J Med, 1989

Bactericidas: matan directamente al microorganismo. Erradican al gérmen sin ayuda del sistema inmune, pero sólo actuan en la fase logaritmica de crecimiento de una colonia.

Bacteriostáticos: sólo inhiben el crecimiento de los microorganismos. Necesitan del sistema inmune del huésped para finalizar la tarea (macrófagos, etc). Antagoniza el efecto bactericida (lo saca de la fase exponencial de crecimiento).

Que sean uno u otro depende del mecanismo vital que inhiba la droga y la etapa de crecimiento de los microorganismos.

En inmunosuprimidos usar Bactericidas!!!

Fases de los cultivos bacterianos.

UF

C

tFase de adaptación

Fase crecimiento exponencial

Fase crecimiento estacionario

Fase involución

ATB BACTERICIDAS

¿cómo medir la potencia bacteriostática?

Cultivo en medio líquido con diferentes concentraciones del ATB (antibiograma por dilución), y observar el desarrollo de turbidez que es indicadora de desarrollo bacteriano.

Concentración Inhibitoria 50 o CI 50% : concentración del fármaco que disminuye al 50% la turbidez.

Concentración Inhibitoria Mínima o CIM: menor concentración del fármaco con la que no se observa turbidez.

La CIM es la más usada. Se puede buscar la CIM 50, CIM 80, CIM 90, que corresponde al 50%, 80% y 90% de las cepas de una especie bacteriana aislada del paciente.

¿Cómo se mide la potencia bactericida?

Mediante la reducción del nº de bacterias viables (capaces de reproducirse y dar orígen a una nueva colonia).

Tomo los tubos donde determiné la CIM y efectúo diluciones logarítmicas seriadas (1:2, 1:4, 1:8, etc) que se siembran en Placas de petri sin droga antibacteriana y se espera un t para ver la formación de nuevas colonias. A partir de su recuento se calcula el nº de bacterias viables.

Se expresa como:

Concentración Bactericida Mínima (CBM): es la menor concentración del ATB que reduce a 1:1000 o menos el nº de bacterias viables.

Cociente CBM / CIM

•Si la CIM y la CBM son iguales, es decir el cociente*

CBM / CIM = 1 bactericida

significa que las concentraciones para inhibir el desarrollo bacteriano y producir la muerte celular son idénticas.

Si la CIM < que la CBM, es decir, el cociente

CBM / CIM > 1 bacteriostático

Significa que el ATB puede inhibir el crecimiento pero no produce la muerte (ésta se produce a concentraciones mucho mayores).

Clasificación de ATB Bactericidas

Concentración Dependiente: una vez que superan la CBM (que es igual a la CIM), el efecto bactericida se incrementa a medida que aumenta la concentración del antibiótico (ej aminoglucósidos).

Tiempo dependientes: una vez superada la CIM, el efecto bactericida es mayor a medida que aumenta el t de exposición al fármaco, siendo muy escasa la influencia de la concentración empleada (ej beta lactámicos).

ATB tiempo dependientes

CIM

[ ]

tiempo• Beta lactámicos

• Macrólidos

• Clindamicina

ATB concentración dependientes

CIM

[ ]

tiempo• Aminoglucósidos

• Quinolonas

• Metronidazol

Propiedad de algunos ATB donde existe persistencia del efecto lesivo a pesar de que la concentración del Atb en un medio biológico o de cultivo es menor que su CIM.

Sucedería como consecuencia de la concentración y permanencia del fármaco dentro del microorganismo.

Es la población de gérmenes sensibles a un ATB

Permite clasificar a los ATB en:◦ AMPLIO ESPECTRO: gram (+), gram (-),

espiroquetas, chlamydia, micoplasma, algunos hongos y parásitos. Ej: Tetraciclinas, Cloranfenicol◦ PEQUEÑO ESPECTRO: población limitada. Ej:

Penicilina sobre gram (+), algunas gram (-) y espiroquetas.◦ ESPECTRO AMPLIADO: modificación química

para aumentar su espectro. Ej: Amoxicilina

ANTIBIÓTICOANTIBIÓTICO TIPO DE TIPO DE BACTERICIDIABACTERICIDIA EFECTOEFECTO PARÁMETROPARÁMETRO

ß-LACTÁMICOSß-LACTÁMICOS

Tiempo Tiempo

dependientedependienteMedio a Medio a

moderadomoderado T>CIMT>CIM

MACRÓLIDOSMACRÓLIDOS

COTRIMOXAZOLCOTRIMOXAZOL

CLINDAMICINACLINDAMICINA

OXAZOLIDINONASOXAZOLIDINONAS

AZÁLIDOSAZÁLIDOS

TiempoTiempo

dependientedependienteProlongadoProlongado AUCAUC24h24h/CIM/CIM

ESTREPTOGRAMINESTREPTOGRAMINASAS

TETRACICLINATETRACICLINA

VANCOMICINAVANCOMICINA

FLUORQUINOLONAFLUORQUINOLONASS

ConcentraciónConcentración

DependienteDependienteProlongadoProlongado

AUCAUC24h24h/CIM/CIM

ÓÓ

CpCpmaxmax/CIM/CIM

AMINOGLUCÓSIDOSAMINOGLUCÓSIDOS

METRONIDAZOLMETRONIDAZOL

CETÓLIDOSCETÓLIDOS

Antibióticos tiempo-dependientes: para antibióticos tiempo-dependientes, principalmente β-lactámicos , y en menor grado glucopéptidos , el intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmáticas superan la CIM (según modelos animales al menos el 50% del tiempo entre dosis) asegura el máximo grado de erradicación bacteriana, por lo que se recomienda la utilización de intervalos de administración cortos e incluso la perfusión continua. Estos fármacos tienen mínimo o ningún efecto post-antibiótico por sí solos.

Antibióticos concentración-dependientes: si se utilizan antibióticos concentración- dependientes como aminoglucósidos o quinolonas, la mejor respuesta se obtiene cuando la concentración es al menos 10 veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno responsable en el lugar de la infección. Otro indicador farmacodinámico propuesto para estos antibióticos como predictor de una buena eficacia terapéutica, es el cociente del área bajo la curva (AUC) y la CIM (ratio AUC/CIM).

Es decir, en los antibióticos tiempo-dependientes lo importante es que el intervalo de administración sea pequeño y que la dosis esté por encima de la CMI, no aumentando la eficacia con el aumento de la dosis una vez se consiguen esos niveles; y en los antibióticos concentración-dependiente, a mayor dosis mayor eficacia.

excepciones... Tétanos, botulismo, difteria, epiglotit is Endocardit is aguda Meningit is, encefalit is, absceso epidural Endoftalmitis Infecciones en huésped

inmunocomprometido Sepsis Sindrome de Shock Tóxico Celulit is y mionecrosis clostridial,

mordedura humana y animal

Fiebre en neutropenia Meningitis bacteriana Sepsis neonatal Infecciones en receptores de transplantes Neumonía severa Endocarditis infecciosa aguda

Identificación de la infección

Identificación de la infección

Tratamiento empírico

Toma de la muestraToma de la muestra

Adecuación Tratamiento definitivo

Prescripción sólo cuando sea necesaria, uti l izando el agente más adecuado (focalizado), el cual es uti l izado en la dosis adecuada y por el t iempo correcto.

Emmer CL, Infect Med 2002; 19:160

USO INAPROPIADO DE ANTIBIOTICOS• Demasiados pacientes recibiendo innecesariamente antibióticos de amplio espectro por la vía equivocada, en la dosis incorrecta o por demasiado tiempo

Gould IM, Curr Opin Infect Dis 2002; 15:395

EFICACIA SEGURIDAD COSTO/EFECTIVI

DAD

Dosis []/t en suero

Absorción

Distribución

Eliminación

[]/t en tejidos

[]/t en biofase

Efecto Farmacológico o Tóxico

Efecto antibiótico/tiempo

FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA

PROCESO FARMACOLOGICO DE ANTIMICROBIANOS

Es la falta de sensibilidad de un microorganismo hacia el antibiótico aplicado en un

medio de cultivo (in vitro) o la tolerancia del germen hacia el ATB administrado al enfermo (in vivo).

Esto último tiene 2 consecuencias devastadoras:

1.Determina el fracaso terapéutico.

2.Compromete la vida del enfermo.

Nosocomial Comunidad

SAMR Enterobacterias resistentes

ERV Gonococo resistenteBac Gram Neg Neumococo resistente multirresistentes Haemophilus/MoraxellaCandidiasis TBC multirresistente

Muchas veces el médico entiende erróneamente que es la expectativa del paciente y sus familiares

Presión por el tiempo de la consulta

Falta de conocimiento de la variabilidad de las presentaciones clínicas y la historia natural

SI, especialmente en infecciones del tracto respiratorio superior (OMA, bronquit is, sinusit is, faringit is y otros CVAS)

Según CDC controlando la indicación en estas entidades se reduciría la prescripción de ATB en un 40% en EEUU

Conceptos equivocados de diagnóstico de enfermedades bacterianas, y de reducción del ausentismo

Util ización de antimicrobianos para usos veterinarios Util ización de antimicrobianos en detergentes, lociones,

jabones, etc, que podrían seleccionar bacterias resistentes.

Emmer CL, Infect Med 2002; 19:160 – Levy S, Sci Am 1998; 278:46

Inhibición de la síntesis de la pared celular.

Inhibición de las funciones de la membrana celular.

Inhibición de la síntesis de proteínas Inhibición de la síntesis de ácidos

nucleicos

BETALACTÁMICOS◦ Penici l inas ◦ Cefalosporinas◦ Carbapenemos◦ Monobactamos

GLICOPEPTIDOS◦ Vancomicina◦ Teicoplanina

FOSFOMICINA

Colistín Anfotericina B Azoles

Aminoglucósidos Tetracicl inas Macrólidos Cloranfenicol Clindamicina Linezolid

30 S

50 S

Quinolonas Rifampicina Sulfas Timetroprima Cotrimoxazol Metronidazol Pirimetamina

CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS

Según sitio blancoInhibición de la paredß-lactámicosGlicopéptidos FosfomicinaBacitracina

Metabolismo del ácido FólicoTrimetoprim Sulfonamidas

Replicación del DNA (DNA girasa)Quinolonas

Síntesis proteica50S:EritromicinaClindamicina

Síntesis proteica30S:AminoglucósidosTetraciclina

Es un problema de gran magnitud, y en crecimiento

Se relaciona con el uso (no siempre inadecuado) de antimicrobianos

No hay buenas perspectivas de controlarla con nuevos fármacos

Intervención del personal en su aparición y en su difusión

Lo que es bueno para el paciente no siempre es bueno para la comunidad

Hay muchas ideas sobre qué hacer, pero pocas certezas

En una colonia dada existen bacterias naturalmente resistentes a un determinado ATB, llamada Resistencia Natural. Ej vancomicina contra gram -.

Por una cuestión de espacio y nutrición, las bacterias sensibles mantienen quiescentes a las resistentes.

El uso indiscriminado de ATB elimina los gérmenes sensibles, favoreciendo a los resistentes.

El uso de ATB puede hacer también que

las bacterias sensibles adquieran por

mutación genética o que incorporen desde

otras bacterias mecanismos de resistencia,

llamada Resistencia Adquirida.

Enzimas Inactivadoras: las bacterias sintetizan enzimas que destruyen la molécula del ATB. Las enzimas pueden estar en el interior bacteriano (transferasas que inactivan al aminoglucósido), espacio periplasmático de las gram – (beta lactamasas que destruyen las penicilinas), en el medio extracelular (secreción habitual gram + de beta lactamasas).

Alteración del sit io de Acción o mutación : si cambia la secuencia de aa del sitio donde se unirá el ATB. Este no podrá fijarse al microorganismo. Ej estreptococo R a sulfas.

Alteración de la permeabil idad: una mutación de las Porinas (proteínas de la membrana que conducen al fármaco hasta su sitio de acción), impedirá el pasaje. Ej micobacterias a penicilina.

Aumento de la expulsión del ATB: se acelera la salida del ATB del interior bacteriano no consiguiendose concentraciones efectivas. E j nitroimidazoles

Sobreproducción de metaboli tos: una bacteria genera un sustrato similar al sitio de acción del ATB, generando competencia . Ej estafilococo genera PABA, sustancia competidora de las sulfonamidas.

RESISTENCIA BACTERIANARESISTENCIA BACTERIANA

Transformación: una bacteria S para ciertos ATB toma el ADN de una bacteria R que murió por otras razones (no por el ATB); dentro del ADN está la resistencia.

Conjugación: una bacteria S recibe un plásmido desde una bacteria R; ésta forma pili o puente citoplasmático por donde pasa la copia del plásmido.

Transducción: las bacterias son atacadas por fagos (virus).Antes de hacerlas estallar los fagos se replican e incorporan el ADN viral a su estructura; a veces pueden incorporar ADN bacteriano con secuencias de resistencia y luego invadir así otra bacteria y hacerla R.

Puede Adquirirse por:

•Mutación del material genético (Resistencia Cromosómica)

•Incorporación de ADN de otras bacterias a través de Plásmidos (Resistencia Extracromosómica).

Un plásmido es una molécula de ADN circular mucho mas pequeña que el cromosoma bacteriano con 2 porciones informativas:

1.Factor de transferencia: necesaria para duplicar el plásmido y pasarlo por conjugación a otras bacterias.2.Factor de resistencia: un gen o conjunto de genes que codifican enzimas para degradar el ATB.

Mantener concentraciones del fármaco en los tejidos lo bastante grandes para inhibir la población nativa y la primera generación de mutantes

Administrar simultáneamente dos fármacos que NO produzcan resistencia cruzada para que cada uno retarde el surgimiento de cepas mutantes resistentes al otro fármaco.

Evitar la exposición de los microbios a un fármaco particularmente valioso cuyo empleo debe limitarse para infecciones graves intrahospitalarias.

EMPÍRICO: No se conoce el germen, se supone. En casos de infecciones graves. Se debe abarcar el 90% de probabilidad de gérmenes causantes de dicha infección.

DEFINIDO: germen establecido. Con o sin antibiogramaEmpírico Empírico Definido Definido

DESESCALAMIENTODESESCALAMIENTO

>> Espectro >> Espectro << Espectro << Espectro

Indicaciones Infecciones graves. Se consideran los 2 o 3

patógenos más probables. Retardar el surgimiento de mutantes resistentes a

un fármaco en las infecciones crónicas, mediante el empleo de 2 fármacos que no presenten reacción cruzada.

Tratar infecciones mixtas. Cada fármaco se dirige contra un microorganismo patógeno importante.

Lograr sinergia bactericida o suministrar acción bactericida.

Falso sentido de seguridad. Mayor probabilidad de aparición de reacciones

adversas, o que el paciente se sensibilice a ellos.

Mayor costo. Las combinaciones generalmente no logran mas

que un solo fármaco eficaz. Muy raras veces se puede observar

antagonismo.

Cuando dos antimicrobianos actúan de manera simultanea sobre una población microbiana homogénea, el efecto puede ser uno de los siguientes:

Indiferente Adición Sinergia Antagonismo