Genetiske biomarkører for demenssygdomme

Jørgen E. Nielsen, Overlæge, Ph.d. Hukommelsesklinikken,

Nationalt Videnscenter for Demens Neurogenetisk Klinik og Forskningslaboratorium

Rigshospitalet, Københavns Universitet Demensdagene 2017

• Genetik kan spille en rolle i udviklingen af demens –

men oftest komplekst nedarvningsmønster og samspil mellem genetik og miljø

• Demens medfører ofte bekymring vedr. arvelighed – både hos patienter og pårørende

• Arvelige demenssygdomme er sjældne. Studier af

sjældne varianter bidrager til forståelse af sygdommen generelt.

Hovedbudskabet

• Arvelighed – grundbegreber • Alzheimers sygdom (AD) • Frontotemporal demens (FTD) • Genetisk udredning • Gentest

Disposition

Arv (gener) Miljø

Huntingtons Sygdom

FTD

AD

PDD/DLB

PRION

Lungekræft

Skær smørret i mindre stykker og smuldr det i melet. Saml dejen hurtigt med vand. Læg dejen koldt 1 time. Fyld: Skær rabarberne i 3 cm lange stykker. Rul dejen ud til en plade (ca. 20 x 30 cm). Skær 2 brede strimler fra, og læg dem op langs kanten i tærteformen. Kom rabarber eller stikkelsbær i formen. Bland sukker og kartoffelmel sammen og drys det over. Skær resten af dejen i lange strimler, og læg dem over frugten som et gitterværk. Tryk evt. dejen i kanten med en gaffel. Pensl dejen med sammenpisket æg. Bag tærten midt i ovnen. Server den lun

Et menneske har 23 kromosom-par

Hvert kromosom-par består af ét kromosom fra mor og ét fra far

• Arvelige egenskaber og sygdomme nedarves via gener

• Genetisk betingede sygdomme skyldes en eller flere

abnormiteter i genomet (monogent betinget: defekt i ét gen)

• Varianter og mutationer

• Multifaktoriel eller monogen (autosomal recessiv, autosomal dominant eller X-bd)

• DNA - gener - kromosomer

Gener og mutationer

DNA - gener - kromosomer

Udsnit af DNA

A C

G G

T C

Den

Genetiske

Kode

Fra DNA til protein

CAG

GLUTAMIN

Mutationer: DNA ændring og konsekvens

Normale sekvens: DNA: DERKANSTÅTREPARSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PAR SKO BAG DEN GRÅ DØR Missense mutation: DNA: DERKANSTÅTREPARSKIBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PAR SKI BAG DEN GRÅ DØR Nonsense mutation: DNA: DERKANSTÅTRXPARSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRX TRX = stopcodon Skift i læseramme (deletion/insertion): DNA: DERKANSTÅTREPRSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PRS KOB AGD ENG RÅD ØR

Udskiftning af aminosyre

Forkortet protein

15-05-2017 Dias 15

Section of Neurogenetics

Heterozygot for en mutation G til C

codon

protein

kontrol patient

CGG = arginin

GGG = glycin

DNA forandring i kandidatgen – sygdomsfremkaldende mutation?

Electropherogram

Autosomal dominant arvegang

• Mutation i dominant gen lokaliseret på et autosom

• En mutation tilstrækkeligt

• Børn af afficerede har 50% risiko for at arve mutationen

• Penetrans angiver andelen af individer med en given genotype som udvikler fænotypen

Autosomal dominant arvegang

15-05-2017 Dias 18

Section of Neurogenetics

Hvordan er vi ellers forskellige?

”DNA forskelligheder” (polymorfier):

kromosom homologe

Gener

Repetitiv sekvens, f.eks. mikrosatellit DNA-markør

Single nucleotide polymorphism (SNP) = enkeltbase-forskel

Copy-number polymorphism (CNP)

Fingeraftryk

• Genetisk heterogen sygdom (flere gener involveret) • Især tidligt debuterende AD karakteriseret ved høj

heritabilitet • Arvegang ved AD antages at være et spektrum fra

autosomal dominant med mutationer karakteriseret ved høj penetrans, oftest med tidlig debut, til kombinationer af risikovarianter som samlet medfører øget AD risiko

Alzheimers sygdom

• Man skelner mellem tidlig og sen debut (EOAD og LOAD)

• <5% af AD tilfælde debut før 65 år

• <1% mutation i højpenetrante AD gener • Disse tilfælde typisk debut mellem 30 og 60 år

Alzheimers sygdom

Mutationer i kendte gener (APP, PSEN1, PSEN2)

Genetiske risikofaktorer (ApoE -genotype mv.)

Nongenetiske risikofaktorer (miljøfaktorer mv.)

AD

Risikospektrum for Alzheimers sygdom

Manhattan Plot

Genome Wide Association Study = GWAS

• Genetiske risikofaktorer

• >25 loci associeret med sent debuterende AD (identificeret ved GWAS, heraf har APOE det største effekt)

• APOE : kromosom 19, cholesterolmetabolisme • 3 varianter (epsilon 2, 3 og 4)

Alzheimers sygdom

• APOE epsilon 4 associeret med højere risiko for AD

• APOE genotype påvirker muligvis debutalder

• Øvrige kendte gener har meget ringere effekt end

APOE

• APOE også risikofaktor for vaskulær demens

Sent debuterende AD

• Voksne med Down syndrom (trisomi 21) neuropatologi sv.t.

AD

• 3 gener hyppigst involveret i tidligt debuterende autosomal dominant nedarvet AD:

APP (21q) PSEN1 (14q) PSEN2 (1q) • APP:>40 (DK:1); PSEN1: 202 (DK:9); PSEN2: 13 (DK:1?)

Alzheimers sygdom

• Arveligheden højere end for AD • 20-50% af FTD tilfælde forekommer familiært • Op mod 20% af tilfælde anses for autosomal dominant

nedarvede (og børn af afficerede har da 50% risiko) • MAPT, GRN, TARDBP, VCP, CHMP2B, FUS, C9orf72 • FTD og ALS kan forekomme i samme familie og have

samme genetiske baggrund • Stor dansk familie med sjælden arvelig type FTD

(FTD3)

Frontotemporal demens - FTD

Peter Johannsen

Ø.Knudsig, Råsted

1987 2000

Peter Johannsen

2017

• Debut oftest mellem 45 og 65 år • Disinhibition, initiativfattighed, personlighedsændringer, • CHMP2B mutation (c.532-1G>C) identificeret i 2005

(Skibinski et al.) • CHMP2B koder for komponent i kompleks som har med

cellens affaldshåndtering (lysosomal recycling) at gøre • Autosomal dominant arvegang med fuld penetrans • Samlet tilbud om genetisk rådgivning, molekylærgenetisk

diagnostik, klinisk udredning og opfølgning i multidisciplinært team i Hukommelsesklinikken, Rigshospitalet Blegdamsvej

• Løbende forskning (aktuelt ph.d. projekt) i samarbejde med forskere i London samt familiemøder lokalt (Borbjerg Mølle møder)

FTD3

• Proces ved hvilken familiehistorien gennemgås og der på baggrund heraf informeres om sygdommen, arvegang/risikovurdering, behandlingsmuligheder, opfølgning, fordele og ulemper ved test.

Genetisk rådgivning

• Genetisk udredning mulig ved mistanke om arvelig demenssygdom - hvis familien ønsker det

• Forudsætter relevant rådgivning og at det er muligt at få blodprøve fra familiemedlem med sygdommen

• Genpanel med gener i AD/FTD/ALS spektret • Kun højpenetrante gener i panelet (ikke APOE) • Analysen tager aktuelt ca. 2 mdr. • Svar formidles ved opfølgende samtale

Genetisk diagnostik

• Prædiktiv gentest (obs guidelines) • Fosterdiagnostik mulig • Ægsortering

Familier med kendt arvelig demenssygdom og sikkert sygdomsdisponerende mutation

• Gentest af raske i familier med kendt/påvist sygdomsdisponerende mutation

• Forudgås altid af genetisk rådgivning og betænkningstid i overensstemmelse med internationale retningslinjer

• Ventetid på svar oftest 2-4 uger herefter

• Personer der ikke har arvet familiens mutation kan heller ikke føre den videre til næste generation

Prædiktiv gentest

Prædiktiv gentest bør ikke tilbydes mindreårige (<15 år), så længe det ikke får forebyggelses- eller behandlingsmæssige konsekvenser. Personer, der er fyldt 15 år, kan selv give samtykke til undersøgelse jf. Sundhedslovens afsnit III, kapitel 5, § 17. I givet fald skal forældremyndighedens indehaver tillige informeres og inddrages i den mindreåriges stillingtagen.

Test af børn og unge

• Mulighed for genetisk rådgivning og udredning ved speciallæge i klinisk genetik

• Tværfagligt team og mulighed for psykologsamtale

• Molekylærgenetiske analyser varetages i Molekylærgenetisk Laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet Blegdamsvej

• NGS pakke: PSEN1, PSEN2, APP, MAPT, GRN, CHMP2B, SOD1, FUS, TARDBP, VCP samt C9orf72

• Genetisk rådgivning/risikovurdering kan være relevant, også selvom molekylærgenetisk udredning ikke er mulig eller ikke ønskes. DNA kan gemmes til evt senere analyse.

Hukommelsesklinikken Rigshospitalet Blegdamsvej

What’s up – doc? • Projekt vedr. forskel på HC med overvejende

psykiske symptomer og overvejende ufrivillige bevægelser.

• Ikke-testede 50% risikopersoner • Personer m. HC symptomer som ovenstående

Klinik Neuropsykologi Skanninger Rygmarvsvæskeundersøgelser

Tak for opmærksomheden og husk:

Gulerødder er godt for generne