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GES en Salud Mental y sus Principales Controversias: Aspectos del Tratamiento
Dr. Danilo QuirozDirector Centro de Enfermedades del Ánimo EfesoPresidente del Capítulo Chileno de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares
Seminario GES en Salud Mental, una retrospectiva a 5 años6 de octubre 2011
CLINICIAN’S CORNERREVIEW
Depression and Risk of Stroke Morbidity
and MortalityA Meta-analysis and Systematic Review
An Pan, PhD
Qi Sun, MD, ScD
Olivia I. Okereke, MD, SM
Kathryn M. Rexrode, MD
Frank B. Hu, MD, PhD
STROKE IS A LEADING CAUSE OF
death and permanent disabil-
ity, with significant economic
losses due to functional impair-
ments.1 Depression is highly preva-
lent in the general population, and it
is estimated that 5.8% of men and 9.5%
of women will experience a depres-
sive episode in a 12-month period.2 The
lifetime incidence of depression has
been estimated at more than 16% in the
general population.3 Depression has
been associated with increased risks of
diabetes,4 hypertension,5 and cardio-
vascular disease.6 However, whether de-
pression increases the future risk of
stroke remains unclear.A number of studies have assessed the
associationbetweendepressionandsub-
sequent risks of stroke morbidity and
mortality, suggesting that depression
could be a modifiable risk factor for
stroke.7,8 A previous meta-analysis that
focused on cardiovascular outcomespooled results from 10 studies pub-
lished before 2005 as a secondary analy-
sis and reported a positive association
between depression and risk of stroke.9
Since then many more studies have been
published, which allow more detailed
analysis of the association between
depression and stroke morbidity and
Author Affiliations: Departments of Nutrition (Drs Pan,
Sun, and Hu) and Epidemiology (Drs Okereke and Hu),
Harvard School of Public Health, Boston, Massachu-
setts; Department of Psychiatry (Dr Okereke), Chan-
ning Laboratory (Drs Sun, Okereke, and Hu) and Di-
vision of Preventive Medicine (Dr Rexrode), Department
of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Har-
vard Medical School, Boston, Massachusetts.
Corresponding Author: Frank B. Hu, MD, PhD, Har-
vard School of Public Health, 655 Huntington Ave,
Boston, MA 02115 ([email protected]).
Context Several studies have suggested that depression is associated with an in-
creased risk of stroke; however, the results are inconsistent.
Objective To conduct a systematic review and meta-analysis of prospective studies
assessing the association between depression and risk of developing stroke in adults.
Data Sources A search of MEDLINE, EMBASE, and PsycINFO databases (to May
2011) was supplemented by manual searches of bibliographies of key retrieved ar-
ticles and relevant reviews.
Study Selection We included prospective cohort studies that reported risk esti-
mates of stroke morbidity or mortality by baseline or updated depression status as-
sessed by self-reported scales or clinician diagnosis.
DataExtraction Twoindependent reviewersextracteddataondepressionstatusatbase-
line, riskestimatesofstroke,studyquality,andmethodsusedtoassessdepressionandstroke.
Hazard ratios (HRs) were pooled using fixed-effect or random-effects models when ap-
propriate.Associationsweretested insubgroupsrepresentingdifferentparticipantandstudy
characteristics. Publication bias was evaluated with funnel plots and Begg test.
Results The search yielded 28 prospective cohort studies (comprising 317 540 par-
ticipants) that reported 8478 stroke cases (morbidity and mortality) during a fol-
low-up period ranging from 2 to 29 years. The pooled adjusted HRs were 1.45 (95%
CI, 1.29-1.63; P for heterogeneity !.001; random-effects model) for total stroke, 1.55
(95% CI, 1.25-1.93; P for heterogeneity=.31; fixed-effects model) for fatal stroke (8
studies), and 1.25 (95% CI, 1.11-1.40; P for heterogeneity=.34; fixed-effects model)
for ischemic stroke (6 studies). The estimated absolute risk differences associated with
depression were 106 cases for total stroke, 53 cases for ischemic stroke, and 22 cases
for fatal stroke per 100 000 individuals per year. The increased risk of total stroke as-
sociated with depression was consistent across most subgroups.
Conclusion Depression is associated with a significantly increased risk of stroke mor-
bidity and mortality.JAMA. 2011;306(11):1241-1249
www.jama.com
See also Patient Page.
CME available online atwww.jamaarchivescme.comand questions on p 1270.
©2011 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, September 21, 2011—Vol 306, No. 11 1241
at Pontificia Universidad Católica de Chile on September 26, 2011jama.ama-assn.orgDownloaded from
Pan, A., Q. Sun, et al. (2011). "Depression and risk of stroke morbidity and mortality: a meta-analysis and systematic review." JAMA : the journal of the American Medical Association 306(11): 1241-1249.
Weiner, M., L. Warren, et al. (2011). "Cardiovascular morbidity and mortality in bipolar disorder." Annals of clinical psychiatry : official journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists 23(1): 40-47.Osby, U., L. Brandt, et al. (2001). "Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden." Archives of general psychiatry 58(9): 844-850.Pan, A., Q. Sun, et al. (2011). "Depression and risk of stroke morbidity and mortality: a meta-analysis and systematic review." JAMA : the journal of the American Medical Association 306(11): 1241-1249.
Exceso de mortalidad:
SuicidioVascularMetabólicaAccidentesCáncer
Normal Depresión
Normal
Depresión leve-moderada
Depresión severa
Atrofia hipocampo en individuos
deprimidos vs. controles sanos
Bremner JD et al. Am J Psychiatry 2000. 157(1)
Aumento de la cisura de Silvio en
pacientes con depresión
melancólica Cardoner N et al.
J Clin Psychiatry. 2003. 64(6)
El riesgo de recurrencia aumenta con cada nuevo episodio depresivo
0
20
40
60
80
100
1˚ 2˚ 3˚ ≥4
83%80%71%
66%
% d
e re
curre
ncia
N˚ de episodios
Mueller, T. I., A. C. Leon, et al. (1999). "Recurrence after recovery from major depressive disorder during 15 years of observational follow-up." The American journal of psychiatry 156(7): 1000-1006.
Las enfermedades del ánimo tienen un curso recurrente y crónico: % tiempo sintomático
59,0% 47,3%53,9%
Trastorno Depresivo Mayor
Trastorno Bipolar II
Trastorno Bipolar I
Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (1998). "A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders." Archives of general psychiatry 55(8): 694-700.Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (2002). "The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder." Arch Gen Psychiatry 59(6): 530-537.Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (2003). "A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder." Arch Gen Psychiatry 60(3): 261-269.
Porcentaje del tiempo (en meses) de Incapacidad Laboral - Seguimiento de 15 años
TDM BP II BP I
57,3%59,8%65,7%
13,0%20,5%14,3%
29,7%19,7%21,0%
Incapacidad graveIncapacidad leve - moderadaSin incapacidad
Judd, L. L., P. J. Schettler, et al. (2008). "Psychosocial disability and work role function compared across the long-term course of bipolar I, bipolar II and unipolar major depressive disorders." Journal of affective disorders 108(1-2): 49-58.
Kessler, R. C., H. S. Akiskal, et al. (2006). "Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of U.S. workers." The American journal of psychiatry 163(9): 1561-1568.
Días perdidos por año por trabajador enfermo (NCS-R)
Depresión mayor
Trastorno bipolar 65,5 días /año
27,2 días /año
Carga por enfermedad Mundial - OMS 2004Mujeres 15-44 años
DALYs por 1000 mujeres 15-44 años
Países de bajos y medianos ingresosPaíses de altos ingresos
Trastornos depresivos unipolares
HIV/SIDA
Tuberculosis
Aborto
Esquizofrenia
Sepsis materna
Trastorno Bipolar
Accidentes de tránsito
Lesiones autoinfringidas
Pérdida de audición
Trastorno de pánico
Migraña
EBOC
Trastornos por uso de alcohol
Errores de refracción
Las 10 principales causas de muerte en adultos 15-59 años, OMS 2001
Países de bajos y medianos ingresos Países de Altos ingresos
1. HIV /SIDA2. Enfermedad cardiovascular3. Tuberculosis4. Accidentes de tránsito5. Enfermedad cerebrovascular6. Heridas auto-inferidas7. Violencia8. Infecciones respiratorias bajas9. Cirrosis hepática10.EPOC
1. Enfermedad cardiovascular2. Heridas auto-inferidas3. Accidente de tránsito4. Cáncer de vías respiratorias5. Enfermedad cerebrovascular6. Cirrosis hepática7. Cáncer de mama8. Cáncer de colon y recto9. Diabetes mellitus10.Cáncer de estómago
LISTADO PRESTACIONES ESPECIFICAS
ANEXO DECRETO REGIMEN DE GARANTIAS EXPLICITAS EN SALUD
Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública
4
FLUJOGRAMA DE MANEJO DE LA PERSONA CON DEPRESIÓN
Equipo Interdisciplinario
Puntaje GHQ12 > 5
Aplicación Cuestionario de Salud de Golberd (GHQ12
DETECCIÓN ACTIVA (en todo consultante de 15 años y más)
Sospecha de Depresión
Médico General o de
Familia DIAGNÓSTICO
DEPRESIÓN
Evaluación Integral Elaboración Plan Individual de Tratamiento
Leve Moderada Grave
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
Con Alto Riesgo Suicida o Trastorno
Bipolar o Refractariedad
Con Psicosis o Alto Riesgo Suicida o
Trastorno Bipolar o Refractariedad
Con Alto Riesgo Suicida o Trastorno
Bipolar o Refractariedad
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia - Psicoterapia (Cognitivo-
Conductual o interpersonal o Conductual.
MANEJO SEGÚN FLUJOGRAMA RESPECTIVO
Depresión Leve
Depresión Moderada
Depresión Grave
Depresión con Psicosis
Depresión con Alto Riesgo
Suicida
Depresión con Trastorno
Bipolar
Depresión Refractaria
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
SI
SI
SI SI
NO NO
SI
NO
Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública
34
IV. Depresión Refractaria Se considera que una persona tiene una depresión refractaria o resistente a tratamiento, cuando no ha presentado una disminución importante en la intensidad de sus síntomas depresivos, a pesar de que se ha cumplido con una de las siguientes condiciones con buena adherencia:
Tratamiento secuencial con altas dosis de 2 antidepresivos diferentes por un mínimo de 4 semanas cada uno73, además de consejería individual e intervención psicosocial grupal por un mínimo de 4 sesiones cada una.
Tratamiento secuencial con altas dosis de 2 antidepresivos diferentes por un mínimo de 4 semanas cada uno, además de psicoterapia cognitivo conductual o interpersonal por un mínimo de 8 sesiones.
Recomendaciones según nivel de evidencia y grado de recomendación:
Evaluación diagnóstica: Aplicación de los criterios CIE-10 por médico generales o de familia para diagnóstico de los distintos tipos de Trastornos Depresivos.
3C
Evaluación de los factores de género en el diagnóstico de los Trastornos Depresivos. B
Evaluación y diagnóstico de la comorbilidad psiquiátrica. B
Diagnóstico diferencial: Realizar diagnóstico diferencial con enfermedades somáticas y mentales.
B
Solicitar Hemograma, Glicemia, T3, T4 y TSH para descartar otros trastornos o enfermedades que puedan presentar síntomas depresivos y otros exámenes según criterio médico.
C
Derivación a equipo especializado: Derivar a equipo especializado a las personas que presenten los siguientes diagnósticos: episodio depresivo grave con síntomas psicóticos, episodio depresivo actual en trastorno bipolar, episodio depresivo con alto riesgo suicida y depresión refractaria.
A
3.3 Tratamiento Preguntas clínicas abordadas en la guía
¿Cómo se trata la depresión? ¿Qué intervenciones psicosociales son efectivas para el tratamiento de la depresión? ¿Qué tipo de psicoterapia resulta más efectiva para el tratamiento de personas con depresión? ¿Qué fármacos se utilizan en el tratamiento de la depresión? ¿Cómo tratar los diferentes tipos de depresión? ¿Qué factores de género deben ser considerados en el tratamiento de la depresión?
Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública
4
FLUJOGRAMA DE MANEJO DE LA PERSONA CON DEPRESIÓN
Equipo Interdisciplinario
Puntaje GHQ12 > 5
Aplicación Cuestionario de Salud de Golberd (GHQ12
DETECCIÓN ACTIVA (en todo consultante de 15 años y más)
Sospecha de Depresión
Médico General o de
Familia DIAGNÓSTICO
DEPRESIÓN
Evaluación Integral Elaboración Plan Individual de Tratamiento
Leve Moderada Grave
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
Con Alto Riesgo Suicida o Trastorno
Bipolar o Refractariedad
Con Psicosis o Alto Riesgo Suicida o
Trastorno Bipolar o Refractariedad
Con Alto Riesgo Suicida o Trastorno
Bipolar o Refractariedad
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia
TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial
Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia - Psicoterapia (Cognitivo-
Conductual o interpersonal o Conductual.
MANEJO SEGÚN FLUJOGRAMA RESPECTIVO
Depresión Leve
Depresión Moderada
Depresión Grave
Depresión con Psicosis
Depresión con Alto Riesgo
Suicida
Depresión con Trastorno
Bipolar
Depresión Refractaria
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
Psiquiatría
Derivación a Especialidad
SI
SI
SI SI
NO NO
SI
NO
Depresión: Episodio versus Enfermedad
DepresiónCanasta de prestaciones orientada al episodio
leve moderada grave
depresión
grave +*
año 1 año 2†
*psicosis, refractaria, suicida, bipolar† no contiene estabilizadores del ánimo
DepresiónEpisodios versus Enfermedad
Trastorno Depresivo Mayor
Trastorno Bipolar I
Trastorno Bipolar II
depresión
¿Cuántos pacientes con depresión sufren depresión bipolar?
Angst, J. (2006). "Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?" Canadian journal of psychiatry. 51(1): 3-5.
¿Cuántos pacientes con depresión sufren depresión bipolar?
Angst, J. (2006). "Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?" Canadian journal of psychiatry. 51(1): 3-5.
11%-21%
Merikangas, K. R., H. S. Akiskal, et al. (2007). "Lifetime and 12-Month Prevalence of Bipolar Spectrum Disorder in the National Comorbidity Survey Replication." Arch Gen Psychiatry 64(5): 543-552.
TAB I
TAB II
1%
1,1%
0,6%
0,8%
TAB espectro 2,4% 1,4%
TAB total 4,5% 2,8%
A lo largo de la vida
Ultimos 12 meses
¿Cuántos pacientes con depresión sufren depresión bipolar?
Angst, J. (2006). "Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?" Canadian journal of psychiatry. 51(1): 3-5.
40%-60%
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53
En los casos de depresión moderada que no responden al manejo sin medicación y en los de depresión grave se utilizan antidepresivos en dosis y esquemas similares a los adultos, aunque comenzando con dosis menores e incrementándolas cada 2 a 4 semanas hasta lograr un efecto suficiente142, 143. La fluoxetina, más que el resto de los IRRS, aparece con firme evidencia de efectividad en la adolescencia. Se usa en dosis iniciales de 10 mg diarios, se puede aumentar gradualmente la dosis desde la tercera semana de tratamiento pudiendo llegar hasta 40 mg al día en los casos de depresiones moderadas y hasta 80 mg por día en las severas (REF. 73). A objeto de evitar recaídas y recurrencias, el tratamiento debe mantenerse por períodos de 6 a 12 meses y en los casos más severos, con más de un episodio o curso crónico, comienzo precoz, presencia de comorbilidad, pobre ajuste psicosocial, el manejo terapéutico debe durar dos o más años144.
Recomendaciones según nivel de evidencia y grado de recomendación:
Consideraciones generales del tratamiento: Tratamiento de los episodios depresivos leve, moderado y grave por médico general o médico de familia en conjunto con otros profesionales del equipo de salud general, con el apoyo de consultorías de salud mental realizadas con especialistas.
A
Considerar aspectos de equidad de género en el tratamiento de mujeres con depresión. B
Aplicar estrategias para mejorar adherencia a tratamiento de depresión, con psicoeducación, seguimiento telefónico, visitas domiciliarias, participación de familiares y grupos de autoayuda.
C
Las diferentes intervenciones para el tratamiento de la depresión deben estar estructuradas en un programa de atención y aplicarse a cada persona a través de un plan individual de tratamiento integral.
A
Para elaborar el plan individual de tratamiento integral se debe realizar una evaluación integral de la situación de salud y de vida de la persona, la que incluye diagnóstico psicosocial, evaluación psicológica según las características del cuadro clínico y evaluación interdisciplinaria.
C
Intervenciones psicosociales: La consejería, la intervención psicosocial grupal y la psicoeducación son recomendables para todas las personas con depresión, tanto en adolescentes como en adultos.
1A
Indicar programa estructurado de actividad física en personas con depresión leve y moderada B
Indicar la participación de personas con trastornos depresivos en grupos de autoayuda. B
Usar terapia cognitivo conductual o terapia interpersonal en conjunto con antidepresivos en episodios depresivos graves. 1A
Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública
72
ANEXO 6: MODELO DE ATENCIÓN POR NIVELES ESCALONADOS(*) (*) Adaptado de: National Collaborating Centre for Mental Health. “Management of depression in primary and secondary care (pag. 58)”. NICE Mental Health Guidelines. 2004. www.rcpsych.ac.uk/publications
Servicios o unidades de hospitalización psiquiátrica de corta estadía
Personas con: Riesgo vitalAutoabandono severo
Terapia farmacológicaTratamientos combinadosTEC
Nivel 5:
Nivel 4:
Equipo Comunitario de Salud Mental y Psiquiatría, incluído equipo de intervención en crisis
Terapia farmacológicaIntervenciones psicológicas especializadasTratamientos combinados
Personas con: Depresión refractaria/resistenteDepresión psicóticaAlto riesgo
Nivel 3: Equipo de salud de atención primaria y profesionales de salud mental en atención primaria
Personas con: Depresión moderada y grave
Terapia farmacológicaIntervenciones PsicosocialesApoyo social
Nivel: Equipo de salud de atención primaria y profesionales de salud mental en atención primaria
Personas con: Depresión leve
ConsejeríaIntervenciones Psicosociales GrupalesPrograma de Actividad FísicaGuía de Autocuidado
Nivel 1: Médicos generalesMédicos de familiaEquipo de salud de atención primaria primaria
Detección Evaluación
QUIÉN ES RESPONSABLE DE LA ATENCIÓN A QUIÉN ESTÁ DIRIGIDA LA ATENCIÓN
QUÉ SE DEBE HACER
78% de los MDQ(+) (sospecha trastorno bipolar) no
son diagnosticados por Médicos Generales
Das AK.. JAMA (2005)
sólo 6% de los médicos generales y 18% de psicólogos reconoce correctamente los síntomas del
trastorno bipolar Strejilevich, WPA 2011
Errores y retrasos en el diagnóstico fueron más frecuentes cuando el primer
contacto fue hecho con un psicólogoStrejilevich S., Retamal P. Vertex (2005)
Consecuencias económicas de no reconocer un paciente bipolar
Birnbaum, H. G., L. Shi, et al. (2003). "Economic consequences of not recognizing bipolar disorder patients: a cross-sectional descriptive analysis." The Journal of clinical psychiatry 64(10): 1201-1209.
0
400
800
1200
No-BP BP reconocidos BP No reconocidos
$251
$250
$164
$31
$16$24
$485
$312$255
$412$223$142
Costos Directos Mensuales (US$) Incurridos en 12 meses Seguidos de Fecha Índice
Cost
o pr
omed
io (U
S$)
internación ambulatorio medicamentos otros costos
El tratamiento exitoso se asocia con:
Menos incapacidadMenos morbilidadMenos mortalidadMenor riesgo de recurrencia y cronicidadRegresión de cambios metabólicos y estructurales
Litio: aumento de volumen de material gris y neurogénesis
Moore, G. J., J. M. Bebchuk, et al. (2000). "Lithium-induced increase in human brain grey matter." Lancet 356(9237): 1241-2.Manji, H. K., G. J. Moore, et al. (2000). "Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness." J Clin Psychiatry 61 Suppl 9: 82-96.
© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC.12 J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)
Gray et al.
to delineate the role of the observed bcl-2 overexpression
in the enhanced hippocampal neurogenesis.
HUMAN EVIDENCE FOR THENEUROTROPHIC EFFECTS OF LITHIUM
While the body of preclinical data demonstrating neuro-
trophic and neuroprotective effects of mood stabilizers is
striking, considerable caution must clearly be exercised in
extrapolating to the clinical situation with humans. In view
of lithium’s robust effects on the levels of the cytoprotective
protein bcl-2 in the frontal cortex, Drevets119 reanalyzed
older data that demonstrated ! 40% reductions in subgenual
PFC volumes in familial mood disorder subjects. Consis-
tent with neurotrophic/neuroprotective effects of lithium,
the results revealed that the patients treated with chronic
lithium or valproate exhibited subgenual PFC volumes that
were significantly higher than the volumes in patients not
treated with lithium or valproate and not significantly dif-
ferent from control. In a more recent study, Bowley and
colleagues25 have investigated glial cell densities in mood
disorder patients. Although the sample sizes are quite small,
the authors made the intriguing observation that unipolar
patients exhibited reduced glial cell densities, whereas only
the bipolar patients off chronic lithium or valproate treat-
ment exhibited similar reductions.
Although the results of the aforementioned studies sug-
gest that mood stabilizers may have provided neuroprotec-
tive effects during naturalistic use, considerable caution is
warranted in view of the small sample size and cross-
sectional nature of the studies. To investigate the potential
neurotrophic effects of lithium in humans more definitively,
a longitudinal clinical study was recently undertaken using
proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) to quanti-
tate N-acetyl-aspartate (NAA, a putative marker of neuro-
nal viability) levels.120 Four weeks of lithium treatment pro-
duced a significant increase in NAA levels, effects that
were localized almost exclusively to gray matter.121 These
findings provide intriguing indirect support for the conten-
tion that chronic lithium increases neuronal viability/func-
tion in the human brain. Furthermore, a ! 0.97 correlation
between lithium-induced NAA increases and regional voxel
gray matter content was observed, thereby providing evi-
dence for co-localization with the regional specific bcl-2
increases observed (e.g., gray vs. white matter) in the ro-
dent brain cortices. These results suggest that chronic lith-
ium may not only exert robust neuroprotective effects (as
has been demonstrated in a variety of preclinical para-
digms), but also exert neurotrophic effects in humans.
Lithium Increases Gray Matter in the Human BrainA follow-up volumetric MRI study has demonstrated
that 4 weeks of lithium treatment also significantly in-
creased total gray matter content in the human brain,122 sug-
gesting an increase in the volume of the neuropil (the moss-
like layer composed of axonal and dendritic fibers that
occupies much of the cortex gray matter volume; Figure 3).
A finer-grained subregional analysis of these brain-imaging
data is ongoing and clearly shows that lithium produces a
regionally selective increase in gray matter, with prominent
effects being observed in hippocampus and caudate.123 Fur-
thermore, no changes in overall gray matter volume are ob-
served in healthy volunteers treated chronically with lith-
ium, suggesting that lithium is truly producing a reversal of
Figure 2. Chronic Lithium Increases Hippocampal Neurogenesisa
aModified and reproduced with permission from Chen et al.45 C57BL/6 mice were treated with lithium for 14 days and then received once-dailybromodeoxyuridine (BrdU) injections for 12 consecutive days while lithium treatment continued. Twenty-four hours after the last injection, thebrains were processed for BrdU immunohistochemistry. Cell counts were performed in the hippocampal dentate gyrus at 3 levels along thedorsoventral axis in all the animals. BrdU-positive cells were counted using unbiased stereological methods. Chronic lithium produced a significant25% increase in BrdU immunolabeling in both right and left dentate gyrus (p < .05).bNeuron-specific nuclear protein, a neuronal marker.
Density o
fB
rdU
-Labele
d C
ells
(× 1
03/m
m3)
31
27
23
19
15
LeftDentate Gyrus
RightDentate Gyrus
Control Lithium Control Lithium
A. BrdU Immunohistochemistry B. Quantitation of BrdU-Positive Cells
C. Double-Labeling With BrdU and NeuNb
© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC.12 J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)
Gray et al.
to delineate the role of the observed bcl-2 overexpression
in the enhanced hippocampal neurogenesis.
HUMAN EVIDENCE FOR THENEUROTROPHIC EFFECTS OF LITHIUM
While the body of preclinical data demonstrating neuro-
trophic and neuroprotective effects of mood stabilizers is
striking, considerable caution must clearly be exercised in
extrapolating to the clinical situation with humans. In view
of lithium’s robust effects on the levels of the cytoprotective
protein bcl-2 in the frontal cortex, Drevets119 reanalyzed
older data that demonstrated ! 40% reductions in subgenual
PFC volumes in familial mood disorder subjects. Consis-
tent with neurotrophic/neuroprotective effects of lithium,
the results revealed that the patients treated with chronic
lithium or valproate exhibited subgenual PFC volumes that
were significantly higher than the volumes in patients not
treated with lithium or valproate and not significantly dif-
ferent from control. In a more recent study, Bowley and
colleagues25 have investigated glial cell densities in mood
disorder patients. Although the sample sizes are quite small,
the authors made the intriguing observation that unipolar
patients exhibited reduced glial cell densities, whereas only
the bipolar patients off chronic lithium or valproate treat-
ment exhibited similar reductions.
Although the results of the aforementioned studies sug-
gest that mood stabilizers may have provided neuroprotec-
tive effects during naturalistic use, considerable caution is
warranted in view of the small sample size and cross-
sectional nature of the studies. To investigate the potential
neurotrophic effects of lithium in humans more definitively,
a longitudinal clinical study was recently undertaken using
proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) to quanti-
tate N-acetyl-aspartate (NAA, a putative marker of neuro-
nal viability) levels.120 Four weeks of lithium treatment pro-
duced a significant increase in NAA levels, effects that
were localized almost exclusively to gray matter.121 These
findings provide intriguing indirect support for the conten-
tion that chronic lithium increases neuronal viability/func-
tion in the human brain. Furthermore, a ! 0.97 correlation
between lithium-induced NAA increases and regional voxel
gray matter content was observed, thereby providing evi-
dence for co-localization with the regional specific bcl-2
increases observed (e.g., gray vs. white matter) in the ro-
dent brain cortices. These results suggest that chronic lith-
ium may not only exert robust neuroprotective effects (as
has been demonstrated in a variety of preclinical para-
digms), but also exert neurotrophic effects in humans.
Lithium Increases Gray Matter in the Human BrainA follow-up volumetric MRI study has demonstrated
that 4 weeks of lithium treatment also significantly in-
creased total gray matter content in the human brain,122 sug-
gesting an increase in the volume of the neuropil (the moss-
like layer composed of axonal and dendritic fibers that
occupies much of the cortex gray matter volume; Figure 3).
A finer-grained subregional analysis of these brain-imaging
data is ongoing and clearly shows that lithium produces a
regionally selective increase in gray matter, with prominent
effects being observed in hippocampus and caudate.123 Fur-
thermore, no changes in overall gray matter volume are ob-
served in healthy volunteers treated chronically with lith-
ium, suggesting that lithium is truly producing a reversal of
Figure 2. Chronic Lithium Increases Hippocampal Neurogenesisa
aModified and reproduced with permission from Chen et al.45 C57BL/6 mice were treated with lithium for 14 days and then received once-dailybromodeoxyuridine (BrdU) injections for 12 consecutive days while lithium treatment continued. Twenty-four hours after the last injection, thebrains were processed for BrdU immunohistochemistry. Cell counts were performed in the hippocampal dentate gyrus at 3 levels along thedorsoventral axis in all the animals. BrdU-positive cells were counted using unbiased stereological methods. Chronic lithium produced a significant25% increase in BrdU immunolabeling in both right and left dentate gyrus (p < .05).bNeuron-specific nuclear protein, a neuronal marker.
Density o
fB
rdU
-Labele
d C
ells
(× 1
03/m
m3)
31
27
23
19
15
LeftDentate Gyrus
RightDentate Gyrus
Control Lithium Control Lithium
A. BrdU Immunohistochemistry B. Quantitation of BrdU-Positive Cells
C. Double-Labeling With BrdU and NeuNb
© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. 13J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)
Use of Mood Stabilizers as Plasticity Enhancers
illness-related atrophy, rather than nonspecific gray matter
increases.
ARE TRADITIONAL “ANTIMANIC LEVELS”OF LITHIUM REQUIRED FOR
NEUROTROPHIC/NEUROPROTECTIVE EFFECTS?
It is striking that lithium has such robust effects on the
cytoprotective protein bcl-2, exerts neuroprotective effects
in a variety of paradigms, and actually increases gray mat-
ter volumes in humans. These exciting results suggest that
lithium may have utility in the treatment of a variety of neu-
ropsychiatric disorders that are associated with cell atrophy/
loss and impairments of cellular resilience. One obvious
concern is lithium’s tolerability, especially in patients with
neurodegenerative disorders. Our laboratory has therefore
undertaken a series of studies to determine if the chronic
administration of lithium at low doses also regulates bcl-2
expression. We have found that chronic (4-week) lithium
administration, at doses that produce plasma drug levels of
! 0.35 mM, robustly increases bcl-2 levels in rat frontal cor-
tex (Figure 4) and hippocampus.43 Furthermore, there is ac-
cumulating evidence from other groups suggesting that lith-
ium exerts neuroprotective effects at lower doses. Thus, 0.5
mM of lithium has been shown to protect cultured cerebel-
lar granule cells from glutamate excitotoxicity124 and to de-
crease levels of the pro-apoptotic protein p53.46 In middle
cerebral artery occlusion, an in vivo model of stroke, lith-
ium has also been shown to offer significant protection
at 0.5 mEq/kg.125 Of particular interest, a recent study dem-
onstrated that cortical neurons are even more potently pro-
tected from excitotoxicity, with significant increases in vi-
ability occurring with lithium doses as low as 0.1 mM.126
Overall, the data clearly suggest that doses of lithium lower
than “traditional antimanic” doses have neurotrophic and
neuroprotective effects and may thus have utility as ad-
junctive treatments for neuropsychiatric disorders associ-
ated with cell loss/atrophy.
Does low-dose lithium have utility in the treatment of
mood disorders? While the data overall are not conclusive,
there is considerable suggestive evidence to support such a
contention. In this context, it is noteworthy that a recent
demonstration of the potential usefulness of low-dose lith-
ium was provided by Perlis et al.127 Reanalyzing data from
an earlier randomized, blinded study that determined that
patients treated with low doses of lithium were more likely
to relapse,128 the newer study determined that it was the
abrupt drop in lithium levels, rather than the absolute dose
Figure 3. Brain Gray Matter Volume Is Increased Following 4 Weeks of Lithium Administration at Therapeutic Levelsin Bipolar Disorder Patientsa
aModified and reproduced with permission from Moore et al.122 Inset (A) illustrates a slice of the 3-dimensional volumetric magnetic resonanceimaging (MRI) data, which were segmented by tissue type using quantitative methodology to determine tissue volumes at each scan timepoint.(B) Brain tissue volumes were measured using high-resolution 3-dimensional MRI (124 images, 1.5-mm thick Coronal T1 weighted spoiled gradientecho images), and validated quantitative brain tissue segmentation methodology was used to identify and quantify the various components byvolume, including total brain white and gray matter content. Measurements were made at baseline (medication free, after a minimum 14-daywashout) and then repeated after 4 weeks of lithium at therapeutic doses. Chronic lithium significantly increases total gray matter content in thebrain of patients with bipolar disorder. No significant changes were observed in brain white matter volume or in quantitative measures of regionalcerebral water. Each symbol in inset (C) represents 1 patient.
820
800
780
760
740
720
700
Gra
y M
atter
Volu
me (
cm
3)
Baseline Chronic Lithium
*
B.
1.10
1.08
1.06
1.04
1.02
1.00
0.98
Norm
aliz
ed G
ray M
atter
Volu
me
Baseline Chronic Lithium
C.A. Gray Matter Segmentation
DepresiónCanasta de prestaciones orientada al episodio
leve moderada grave
depresión
grave +*
año 1 año 2†
*psicosis, refractaria, suicida, bipolar† no contiene estabilizadores del ánimo
Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública
54
Tratamiento farmacológico Utilizar como medicamento de primera línea, en episodio depresivo moderado y grave, un antidepresivo ISRS.
1A
En adolescentes con depresión moderada se recomienda Fluoxetina en dosis inicial de 10 mg diarios, aumentando gradualmente hasta un máximo de 40 mg al día, según respuesta.
1A
Se recomienda no usar Tricíclicos por mayor riesgo de reacciones adversas y complicaciones graves en sobredosis. 1A
En depresiones refractarias, se indica optimizar dosis o cambiar antidepresivo, y también potenciar con litio, liotironina o un segundo antidepresivo. En episodios depresivos de trastornos bipolares, los estabilizadores del ánimo, como litio, lamotrigina y ácido valproico, están indicados como primera línea.
B
Los siguientes medicamentos están contraindicados en el primer trimestre del embarazo: paroxetina, benzodiazepinas, litio, carbamazepina y ácido valproico. 1A
Cuando sea necesario el tratamiento farmacológico de la depresión durante el embarazo, los ISRS, con excepción de la paroxetina, deben ser los fármacos de primera línea.
B
3.4 Seguimiento Preguntas clínicas abordadas en la guía
¿Es la Depresión una enfermedad crónica? ¿Son frecuentes las recaídas y recurrencia en la Depresión? ¿Qué implicancias tienen los síntomas residuales en las recaídas y recurrencia de la Depresión? ¿Se pueden prevenir las recaídas y recurrencia de la Depresión? Síntesis de evidencia Respecto a la evolución de los trastornos depresivos, se ha observado que el riesgo de recurrencia aumenta en la medida que se producen nuevos episodios. Es así como después del primer episodio de depresión existe un 50% de probabilidades que se produzca un segundo episodio alguna vez en la vida. Con dos episodios, la posibilidad de que ocurra un tercer episodio sube a 70%, y cuando ya se han producido 3 episodios la posibilidad de un nuevo episodio se eleva a 90%. También existe una tendencia a las recaídas en los primeros meses de recuperación de un episodio depresivo. Los factores de riesgo de una recurrencia son los siguientes: mayor severidad del episodio, mayor edad, presencia de síntomas psicóticos, episodios de curso crónico, antecedentes de episodios recurrentes (3 ó más en la vida) o frecuentes (2 ó más en 5 años) y dificultades para la adherencia al tratamiento. No hay criterios uniformes respecto de cuándo suspender un tratamiento en los casos en que se presentan los factores de riesgo señalados. Sí es claro, que los beneficios de mantener un tratamiento farmacológico sobre 6 meses, después de la completa remisión de síntomas, son mayores a mayor número de episodios anteriores. El consenso de
- Kessler, R. C., H. S. Akiskal, et al. (2007). "Considering the costs of bipolar depression." Behavioral healthcare 27(1): 45-47.- Olfson, M., S. C. Marcus, et al. (2002). "National trends in the outpatient treatment of depression." JAMA : the journal of the
American Medical Association 287(2): 203-209.- Marcus, S. C. and M. Olfson (2010). "National trends in the treatment for depression from 1998 to 2007." Archives of general
psychiatry 67(12): 1265-1273.
Se ha > triplicado el número de pacientes tratados por
depresión desde fines de los 80 hasta ahora
ANTIDEPRESIVOS:La clase de medicamentos más
prescritos en USA(en Chile el segundo grupo más
prescrito, después de los anticoncepivos orales)
¿Son efectivos? ¿Son seguros?
Antidepresivos
• Sin evidencia de efectividad en depresión bipolar
• Evidencia de empeoramiento del curso en enfermedad bipolar
• Asociado a incremento de agitación y conductas suicidas en jóvenes
LISTADO PRESTACIONES ESPECIFICAS
ANEXO DECRETO REGIMEN DE GARANTIAS EXPLICITAS EN SALUD
Conclusiones de “controversias en tratamiento”
• Énfasis en los “episodios” por sobre la “enfermedad” en las guía clínica:
‣ Canasta de prestaciones orientadas por los episodios
‣ No favorece la continuidad del tratamiento
‣ No está considerada la enfermedad bipolar (como enfermedad)
• Se requiere evaluación del rol del médico no psiquiatra en el sistema GES y centros de atención terciaria
• Se requiere revisar el uso compulsivo de antidepresivos en la población general y personas con posible diátesis bipolar
GES en Salud Mental y sus Principales Controversias: Aspectos del Tratamiento
Dr. Danilo QuirozDirector Centro de Enfermedades del Ánimo EfesoPresidente del Capítulo Chileno de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares
Seminario GES en Salud Mental, una retrospectiva a 5 años6 de octubre 2011