Giovanna D’Alessandri Isola d’Elba 4 ottobre 2014

curva di riduzione delle lipoproteine

livello in corso di dieta

livelli di lipoproteine

durata del trattamento

livello pre-trattamento

livello medio lipoproteine in corso di aferesi

livello post-trattamento

livello in corso di dieta + farmaci alla dose max “PAZIENTE ANCORA AD ALTO RISCHIO”

DIETA

DIETA FARMACI

DIETA FARMACI AFERESI

a: not-exposure time to plasma lipids 44,35%

b: residual exposure time 55,65%

rimozione delle lipoproteine in una procedura aferetica

definizione

LDL- aferesi : tecnica di aferesi terapeutica in grado di rimuovere selettivamente frazioni lipoproteiche fortemente aterogene in pazienti che non abbiano raggiunto con altri mezzi terapeutici, gli obiettivi di sicurezza cardiovascolare

LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study LAARS Aengewaeren WR, et al J. Am. Coll. Cardiol. – 1996

Studio randomizzato su 42 pazienti sull’effetto delle statine, e delle stesse, combinate alla LDL aferesi.

Un trattamento aferetico bisettimanale e la simvastatina hanno ridotto il livello di colesterolo del 31% in più rispetto a quanto ottenuto dal solo farmaco.

È stata dimostrata una migliore perfusione coronarica e una migliore tolleranza allo sforzo dei pazienti in aferesi rispetto a quelli trattati esclusivamente con farmaci.

evidenze cliniche

Pazienti: 64 pazienti con Ipercolesterolemia Familiare (FH) 10 FH omozigoti, 54 FH eterozigoti

Trattamento: LDL-aferesi e farmaci

Follow-Up: 2,5 anni di osservazione di eventi coronarici che includevano: mortalità cardiaca, rivascolarizzazione coronarica, angioplastica coronarica, aterectomia, by-pass aorto coronarico, infarto miocardico o eventi cerebrovascolari

Gordon et al. Am J Cardiol 1998; 81:407-411

evidenze cliniche

Risultati: riduzione del 44% della incidenza di eventi durante i 2,5 anni di osservazione confrontati con un periodo di 5 anni, precedente alla LDL-aferesi, durante il quale il trattamento era solo a base di farmaci

Gordon et al. Am J Cardiol 1998; 81:407-411

6,3

3,5

0

1

2

3

4

5

6

7

Farmaci Aferesi + FarmaciE

vent

i/mes

e/10

00 p

azie

nti

evidenze cliniche

LACMART:LDL-Apheresis Coronary Morphology and Reserve Trial M. Matsuzaki et al., J. A. C. Cardiology 40(2) 220-227, 2002

Pazienti: 11 pz con FH trattati con LDL-aferesi e farmaci 7 pz con FH trattati solo con farmaci Follow-up: 1 anno

Conclusioni: La LDL-aferesi porta a regressione della placca osservata tramite Intravascular Ultrasound Analysis, mentre la sola terapia farmacologica mostra progressione di malattia

evidenze cliniche

Indicazioni FDA 1996

LDL-aferesi: linee guida

Ipercolesterolemia familiare omozigote con LDL-C > 500 mg/dl

Ipercolesterolemia familiare eterozigote refrattaria a terapia dietetica e farmacologica combinata con LDL-C > 300 mg/dl

Ipercolesterolemia familiare eterozigote refrattaria a terapia dietetica e farmacologica combinata con malattie ischemiche cardiache documentate, con LDL-C > 200 mg/dl

Consensus Conference (Ostuni 1990 – Roma 1992)

Ipercolesterolemia familiare omozigote (o doppia eterozigosi) Ipercolesterolemie familiari eterozigoti ed altre ipercolesterolemie primitive con almeno 2 dei

seguenti requisiti: mancata risposta alla terapia plurifarmacologica e dietetica presenza di ateromasia grave (sintomatica o asintomatica compreso pregresso IMA)

angioplastica coronarica, by-pass (ove la terapia farmacologica non garantisca il permanere della pervietà)

trapianto cardiaco

LDL-aferesi: linee guida

Göttingen Consensus Conference 2002

Ipercolesterolemia familiare omozigote LDL-C > 500 mg/dl

Pazienti eterozigoti con malattie ischemiche coronariche documentate, nei quali il livello di LDL-C resta superiore a 130 mg/dl dopo 3 mesi di terapia farmacologica e dietetica

Pazienti eterozigoti con malattie ischemiche coronariche progressive in cui i valori di Lp(a) sono maggiori di 60 mg/dl, pur con valori di LDL-C inferiori a 130 mg/dl

Schettler V., et al Therapeutic Apheresis 6(5):381:383 2002

LDL-aferesi: linee guida

scoperta da Berg nel 1963 sintesi epatica strutturalmente analoga alle LDL, costituita da una apoB100 legata covalentemente ad una glicoproteina, Apo(a) costituita dalla ripetizione di unità poliaminoacidiche (kringles) caratterizzata da un’elevata omologia strutturale con il plasminogeno

proprietà proaterogene proprietà protrombotiche

Maher VMG et al. JAMA. 1995 / Stein JH, Rosenson RS. Arch Intern Med. 1997 / JACC 2010

Lp(a)….cos’è…another culprit

Lipoprotein(a) Concentration and the Risk of Coronary Heart Disease, Stroke, and Nonvascular Mortality. JAMA 2009

evidenze cliniche

Conclusioni : associazione tra elevati livelli di Lp(a) e ima fatale e non fatale, e stroke, confermata anche dopo correzione con i tradizionali fattori di rischio di malattia cardiovascolare

Pazienti : 126.634

G.R. Thompson, Atherosclerosis 2003, 167:1-13

FH omozigote, anche in età pediatrica e in gravidanza ( FDA: LDL-C > 500 mg/dl in terapia )

FH eterozigote resistente o intollerante ai farmaci ( FDA: LDL-C > 300 mg/dl in terapia )

FH eterozigote con CHD documentata ( FDA: LDL-C > 200 mg/dl in terapia oppure

riduzione del LDL-C minore del 40% alla terapia massima tollerata ) Lp(a) > 60 mg/dl + LDL-C > 130 mg/dl in terapia + CHD

l’introduzione in terapia di nuove statine e di inibitori selettivi dell’assorbimento del colesterolo potrà ridurre il numero di soggetti da trattare con LDL-aferesi

LDL-aferesi: linee guida

IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE DOMINANTI gene Ipercolesterolemia familiare omozigote (FH1) LDL-r Ipercolesterolemia familiare doppio eterozigote LDL-r Difetto familiare di Apo B (FH2) Apoproteina B Ipercolesterolemia familiare (FH3) PCSK9 Iperlipemia familiare combinata (FCHL) a penetr. incomp.? IPERCOLESTEROLEMIE AUTOSOMICHE RECESSIVE βSitosterolemia ABG5, ABG8 Ipercolesterolemia autosomica recessiva (ARH) ARH IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ETEROZIGOTE La diagnosi deve essere clinica, estesa ai familiari di I grado La risposta al trattamento medico convenzionale (4 mesi) deve essere: -assente o insufficiente dal punto di vista terapeutico (LDL-C<70mg/dL) -evidenza di una comprovata intolleranza alla terapia farmacologica La presenza di cardiopatia coronarica clinicamente documentata sostiene fortemente l’indicazione al trattamento con la LDL-aferesi IPERLIPOPROTEINEMIA (a) forma isolata: Lp(a)> 60 mg/dL forma combinata: Lp(a)> 60 mg/dL e LDL-C> 130 mg/dL

LDL-aferesi: linee guida

American Society for Apheresis 2013 FDA criteria are:

functional HM with LDL >500 mg/Dl functional HT with no known cardiovascular disease but LDL >300 functional HT with known cardiovascular disease and LDL >200 mg/dL

The International Panel on Management of FH (Spain) indications are : FH HM and (2) HT with symptomatic coronary artery disease in whom LDL is >162 mg/dL or decreases by <40% despite maximal medical management

The German Federal Committee of Physicians and Health Insurance Funds criteria are: FH HM patients with severe hypercholesterolemia in whom maximal dietary and drug therapy for >1 year has failed to

lower cholesterol sufficiently

The HEART-UK criteria are: FH HM in whom LDL is reduced by <50% and/or >348 mg/dL with drug therapy FH HT or a “bad family history” with objective evidence of coronary disease progression and LDL >193 mg/dL

decreases by <40% despite drug therapy, and progressive coronary artery disease, severe hypercholesterolemia, and Lp(a) >60 mg/dL in whom LDL remains elevated despite drug therapy

During pregnancy, LDL levels in individuals affected by FH can rise to extreme levels (1000 mg/dL that can compromise uteroplacental perfusion

LDL-aferesi: linee guida

The European Atherosclerosis Society Consensus Panel reduction of Lp(a) to less than the 80th percentile of normal, <50 mg/dL The HEART-UK patients with progressive coronary artery disease, hypercholesterolemia, and Lp(a) >60 mg/dL in whom LDL cholesterol remains elevated despite drug therapy FDA International Panel on Management of F. H. German F.C. of Physicians and Health Insurance Funds do not include Lp(a) in their criteria for LDL apheresis However, in Germany LDL apheresis is used in Lp(a) hyperlipoproteinemia in the presence of progressive coronary artery disease and failure of drug therapy

LDL-aferesi: linee guida

American Society for Apheresis 2013

I pazienti affetti da FH omozigote e doppio eterozigote sono spesso caratterizzati dalla condizione di:

• refrattarietà assoluta o relativa alla farmacoterapia

• età pediatrica (controindicazione relativa alla farmacoterapia)

Il 2-15% dei pazienti affetti da FH eterozigote con cardiopatia coronarica, mostrano alla farmacoterapia

• refrattarietà assoluta o relativa

• intolleranza lieve o grave

chi trattare

I pazienti con iperlipoproteinemia(a)

• forma isolata: Lp(a) >60 mg/dL

• forma combinata: Lp(a) >60 mg/dL e LDL>130mg/dL

in presenza di cardiopatia coronarica clinicamente documentata

in assenza di cardiopatia coronarica quando - il rischio cardiovascolare globale è elevato ed

- è presente una storia familiare di cardiopatia coronarica precoce, definita in modo inoppugnabile

chi trattare

II Consensus Conference Italiana LDL aferesi

I pazienti con grave ipertrigliceridemia

chi trattare

• nel trattamento della pancreatite acuta

quando la terapia standard ( digiuno,insulina,ebpm)

sia insufficiente

• per la prevenzione delle recidive nelle pancreatiti croniche

quando la terapia standard (stile di vita,dieta,fibrati, Ω3)

sia insufficiente o controindicata

• nelle pancreatiti in gravidanza fino al raggiungimento

della vitalità fetale II Consensus Conference Italiana LDL aferesi

riduzione delle lipoproteine aterogene ed effetto sulla ossidazione delle LDL

azione sui meccanismi di vasodilatazione aumento del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) maggiore disponibilità e sensibilità all’ossido nitrico (NO) aumento della bradichinina e di altri fattori di derivazione endoteliale

riduzione di mediatori di flogosi e adesione cellulare: PCR Fibrinogeno ICAM-1, VCAM-1, P-Selectina, E-Selectina

effetto emoreologico sul microcircolo con miglioramento della ossigenazione tissutale

diminuzione dell’adesività piastrinica

riduzione dei fattori circolanti di permeabilità vascolare

aumento della risposta agli steroidi e Cy-A per diminuita interazione farmacologica

LDL-aferesi : meccanismi d’azione

grave ipercolesterolemia non FH associata a cardiopatia

perdita improvvisa dell’udito

neuropatia ottica ischemica non arteritica

vasculopatia periferica (piede diabetico)

vasculopatia post trapianto cardiaco

sindrome coronarica acuta

malattia cerebro vascolare, stroke

nefropatie (g.s.focale e segmentaria, s. nefrosica, nefr. post trapianto)

LDL-aferesi : altre indicazioni

II Consensus Conference Italiana LDL aferesi modif.

anno autore tecnica 1967 De Gennes JL Plasmaexchange a flusso discontinuo 1972 Turnberg LA Plasmaexchange 1975 Thompson GL Plasmaexchange a flusso continuo 1976 Lupien PJ Aferesi delle LDL con cromatografia per affinità 1981 Hayashi R Doppia Filtrazione 1981 Kikkewa T Doppia Filtrazione 1981 Stoffel W Immunoassorbimento 1983 V.Baeyer H Doppia Filtrazione 1984 Yokoyama S Doppio Assorbimento 1986 Seidel S Doppia Precipitazione con eparina 1987 Antwiter GD, Daw P Doppia Precipitazione con destrano 1993 Bosch T Emoperfusione 2009 Stefanutti C Lipocollect

evoluzione tecnologica dell’aferesi nel trattamento delle gravi dislipidemie

le tecniche

nella pratica clinica il trattamento delle dislipidemie eseguito con il plasmaexchange da De Gennes nel 1967 e Thompson nel 1975 e, successivamente, con la filtrazione a cascata può essere eseguito tuttora con queste metodiche tenendo presente però la rimozione anche del colesterolo HDL, potente fattore prognostico positivo

le tecniche

plasmaexchange filtrazione a cascata

De Gennes J.L., Touraine R., Maunand B., Truffert J., Laudata P.

Formes homozygotes cutanéo-tendineuses de xanthomatose hypercholestérolémique dans une observation familiale exemplaire.

Essai de plasmaphérése à titre de traitement héroique

Bull. Mem. Soc. Hop. Paris 1967; 118:1377-1402

LDL-aferesi: plasmaexchange

per centrifugazione per filtrazione

FRESENIUS COM-TEC COBE SPECTRA BRAUN DIAPACT

LDL-aferesi: plasmaexchange

F1 F2

scarto sangue

• ilplasma, una volta separato, viene inviato tramite una pompa peristaltica ad un filtro secondario configurato in dead-end • si utilizzano membrane con pori di 0,01 – 0,06 µ in grado di permettere una rimozione semiselettiva di proteine con PM elevato

differenti componenti plasmatici GR

Plt

. .

. . .

. . . . . . . .

Stegmayr B. 9th WAA Congress, Paris 2002

F1

F2

plasma filtrato

GB

LDL-aferesi: filtrazione a cascata

per centrifugazione per filtrazione

FRESENIUS COM-TEC COBE SPECTRA FRESENIUS ARTUNIVERSAL BRAUN DIAPACT

LDL-aferesi: filtrazione a cascata

Monet Cascadeflo EC-50W FRESENIUS ASHAI

filtri per la rimozione di lipidi, IgM, crioglobuline Indicazioni: •Ipercolesterolemia •Iperlipoproteinemia(a) • Ipertrigliceridemia • Macroglobulinemia di Waldenström • Crioglobulinemia • Polineuropatia da anti-MAG • Panarterite Nodosa

LDL-aferesi: filtrazione a cascata

plasma

Adsorbimento con destrano solfato: leg. elettrostatico (Kaneka) Precipitazione con eparina acida: adsorb con leg. idrofobico (Braun) Adsorbimento su sferette di silicio: polianioni (Lipocollect) (non in Italia)

Immunoassorbimento su colonne : Ab ovini vs apoB100 ( Milthenyi) Immunoassorbimento su colonne (Lipopak-Pocard) (non in Italia )

sangue intero

Adsorbimento su colonne di poliacrilato (Dali-Fresenius) Adsorbimento con destrano solfato (Kaneka)

LDL-aferesi: tecniche selettive

legame covalente del destrano solfato a microsfere di cellulosa interazione elettrostatica tra le apoB cariche positivamente e le catene di destrano solfato cariche negativamente

LDL-aferesi: adsorbimento con destrano solfato

KANEKA MA-03

P

H.E.L.P. : acronimo di “Heparin induced Extracorporeal LDL Precipitation” metodica selettiva in cui la frazione lipoproteica LDL viene eliminata mediante precipitazione indotta da eparina a pH 5,12

LDL-aferesi: sistema H.E.L.P.

Separazioneplasmat ica Precipitazione

Filt razione

Dialisi

Eliminazione dell’eccesso di

Eparina

H O25 ml/min

2Precipitato LDL

Plasma privo di LDL50 ml/min

pH 5,12

Soluzione tampone + Eparina, pH 4,8525 ml/min

Flusso sangue70 ml/min Componente

cellulare

paziente

PLASMAT FUTURA BRAUN

colonne con anticorpi anti-LDL, ottenuti immunizzando pecore con LDL umane purificate, diretti contro la frazione Apo B100 legati con legame covalente a Sefarosio CL-4B

LDL-aferesi: immunoassorbimento

LIFE 18 MILTENYI LDL -THERASORB

LDL-aferesi: emoperfusione diretta su poliacrilato

colonna costituita da ac. poliacrilico legato covalentem. a biglie porose di poliacrilamide attrazione elettrostatica tra le apoB100 cariche positivamente e le catene di ac. poliacrilico cariche negativamente

DALI FRESENIUS

LDL-aferesi: emoperfusione diretta con destrano solfato

colonne costituite da destrano solfato legato covalentem. a supporto inerte di cellulosa attrazione elettrostatica tra le apoB100 cariche positivamente e il destrano solfato a carica negativa

DX 21 KANEKA

rimozione percentuale nelle differenti tecniche di LDL-aferesi (1 volume plasmatico)

adattata da: Stefanutti C. e Coll.

PE FC DSC HELP IMA DALI Lipocollect LDLC 72 65 73 69 65 67 61 HDLC 65 40 10 14 22 11 22 Apo B 69 59 62 53 56 55 51 Apo AI 68 45 16 12 20 25 25 Lp(a) 68 52 72 50 53 50 61 Fibrinogeno 58 36 16 44 23 25 39

le tecniche

Obiettivo: la massima riduzione possibile delle lipoproteine aterogene senza incorrere in eventi avversi Volumi di trattamento La concentrazione post aferesi dipende dalla quantità di plasma trattato, anche se, con l’aumentare del volume di trattamento, l’efficacia complessiva di rimozione tende a diminuire. Trattare 1-1,5 volumi plasmatici, ma in ogni caso individuare e raggiungere i livelli plasmatici cosiddetti target Frequenza di trattamento Ipercolesterolemia omozigote: 1 procedura/7gg Ipercolesterolemia eterozigote: 1 procedura/10-15gg Iperlipoproteinemia(a): 1 procedura/7-10gg Valutare la variabilità individuale che si realizza in risposta alla terapia aferetica

LDLaferesi: volumi e timing

Is the combined treatment

the real promise

for the future ?

terapie farmacologiche

e aferesi terapeutica

possono non essere

“cane e gatto”

….. grazie