guia clinica enfermedades mitocondriales selten diagnosis vol. i

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE ENFERMEDADESMITOCONDRIALES Y OTRAS ENFERMEDADES

GENÉTICAS MINORITARIAS

Guía Clínica • Enfermedades Mitocondriales • Volumen I • 2012


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actualizada de nuestros servicios en:

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Sospecha de citopatíamitocondrial

MERRF, MELAS, LHON,NARP, LEIGH DE

HERENCIA MATERNA,PEARSON, SORDERA NO

SINDRÓMICA

-Búsqueda demutaciones

másfrecuentes

en el ADNmt

Determinación decomplejos de la

CadenaRespiratoria (I - IV)

Cantidad deCoenzima Q

Actividad de CPT-II

QUIENES SOMOS 3

ANÁLISIS BIOQUÍMICOS Y GENÉTICOS 4

SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS 5

ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO 7

SINDROMES MITOCONDRIALES 8

SERVICIOS Y GARANTÍAS 11

CONTACTO 12


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Nuestro laboratorio se encuentra ubicado en el

Campus de la Universidad Pablo de Olavide, donde

desde 2009, nos dedicamos al Diagnóstico precoz de

enfermeadades mitocondriales y otras

enfermedades genéticas raras en coordinación con profesionales del Sistema

Público y Privado de Salud.

GRUPO CIENTÍFICO

Selten Diagnosis Laboratorios cuenta con un equipo multidisciplinar formado por Biólogos, Biotecnólogos y Técnicos Especialistas de Laboratorios con amplia experiencia en análi-sis clínicos.

Está liderado por Dr. Juan Carlos Rodríguez Aguilera (Phd) y Dr. Plácido Navas LLoret (Phd), quienes:

• Cuentan con más de 20 años de experiencia acreditada en investigación sobre an-tioxidantes, fisiología mitocondrial y enfermedades relacionadas.

• Actualmente desarrollan la investigación de enfermedades genéticas relacionadas con el coenzima Q.

Nuestro grupo científico está además integrado en:

o CIBERER: (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras) Grupo U729 o ORPHANET: (Red Mundial de Diagnóstico de Enfermedades Raras. Laboratorio

Registrado) Lab# EUGTES259277

QUIÉNES SOMOS

Selten Diagnosis Laboratorios es un centro biotecnológico acreditado especializado en el diagnóstico de enfermedades mitocondriales y otras enfermedades genéticas de baja preva-lencia mediante análisis bioquímicos y genéticos.





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• Evaluación de actividad de Cadena Respiratoria Mitocondrial (Complejos I, II, I +III, II + III, IV)• Evaluación de actividad enzimática de Citrato Sintasa• Niveles de Coenzima Q10• Determinación del contenido en Vitamina E• Evaluación de actividad de CPT-II

“Los análisis bioquímicos de biopsiasmusculares son pruebas de

confirmación diagnóstica demiopatías metabólicas que permiten

demostrar el déficit aislado ocombinado de complejos de la

Cadena Respiratoria Mitocondrial”

• Búsqueda y caracterización de mutaciones en el ADNmt

• Búsqueda y caracterización de mutaciones responsables de enfermedades monogénicas.

• Optimización de tests genéticos bajo demanda.

ANÁLISIS GENÉTICOS

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

En Selten Diagnosis Laboratorios realizamos:

Tipo de muestra:Biopsia Muscular / Biopsia de Piel / Sangre

Técnicas usadas:Espectrofotometría—Radiometría—HPLC

Tipo de muestra: Sangre / Plasma

Técnicas usadas: dHPLC—PCR

ANÁLISIS BIOQUÍMICOS


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• LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES forman un grupo heterogéneo de defectos de los sistemas de generación de energía que se produce en las mitocondrias, las cuales están presentes en todas las células del cuerpo excepto en los glóbulos rojos de la sangre.

• LAS MITOCONDRIAS son las responsables de la creación de más del 90% de la energía que el cuerpo necesita para mantener la vida y apoyar el crecimiento.

• EL CURSO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIA-LES dependen del defecto primario y son generalmente progresivas.

• AUNQUE LA MAyORÍA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES son progresivas, pueden estar estables durante décadas.

SIGNOS CLÍNICOS y SÍNTOMAS DE LAS ENFERMEDADESMITOCONDRIALES

Afectación multisistémicaOjoNeuropatíaÓpticaOftalmoplegiaRetinopatía

CorazónDesorden de conductorSyndrome de Wolff-Parkison-WhiteCardiomiopatía

HígadoHepatopatía

RiñónSíndrome de FanconiGlomerulopatía

PáncreasDiabetes Mellitus

SangreSíndrome de PearsonColon

Pseudo obstrucción

ADN nuclear

CerebroConvulsionesMioclono AtaxiaApoplejíaDementiaMigrañas

Músculo esqueléticoDebilidadFatigaMiopatíaMiopatía

ATP

• ESTAS ENFERMEDADES AFECTAN principalmen-te a niños pero los brotes en adultos se están volvien-do cada vez más comunes.

• SE MANIFIESTAN normalmente como combinación de disfunciones del sistema neuromuscular y otros sistemas orgánicos (afectación multisistémica) aun-que se han descrito casos que afectan a un solo sis-tema (miopatiás puras – afectación monosistémica)

• LOS TEjIDOS que requieren mayor energía, tales como el cerebro, retina, corazón, riñones y músculos esquelético son generalmente los afectados más se-veramente.

ADN Nuclear

ADN Mitocondrial

Oído internoPérdida auditiva sensorineural

FosforilaciónOxidativa





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SIGNOS CLÍNICOS y SÍNTOMAS• Encefalopatía• Convulsiones• Retraso en el Desarrollo o Regresión

(incluyendo demencia temprana o episodios tardíos)

• Epilepsia Mioclónica• Desórdenes de Movimiento (distonia,

disquinesias, corea, etc.)• Migraña Complicada• Infartos• Neuropatía• Defectos en los Conductos Cardiaco• Cardiomiopatías• Deficiencias en la Audición• Estatura corta• Desórdenes de Músculos Extraoculares• Tosis• Estrabismo adquirido• Oftalmoplegia• Diabetes• Enfermedad Renal Tubular• Pérdida de la Visión• Retinitis pigmentosa• Atrofia óptica• Acidosis láctica (puede ser leve)

SÍNTOMAS SOSPECHOSOS y ALTAMENTE SOSPECHOSOS DELAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

EncefalopatíaMigrañas

Desórdernes del movimientoEpisodios similares a apoplejía

Epilepsia

Epilepsia parcial continua

Disautonomía

Fallo hepático

Neuropatía periférica

Retraso en el desarrolloAtaxia

Pérdida auditiva sensorineural

Degeneración de la retinanAtrofia ópticaOftalmoplejia

Cardiomiopatía

Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio

• Más de 3 sistemas de órganos de los descritos en la figura anterior están involucrados.• Se sospecha herencia materna basándonos en la historia clínica familiar.• 1 o más, síntomas altamente sospechosos, marcados en negro en la figura anterior están presentes• 2 ó más síntomas sospechosos están presentes.

En general, las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser también observadas en una variedad de otras enfermedades. Las enfermedades mitocondriales, deberán considerarse como posibles en diagnósticos diferencia-les, cuando aparezcan estas características inexplicables, especialmente cuando ocurran en combi-nación con:

Una enfermedad mitocondrial es altamente sospechosa cuando:


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ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Sospecha de citopatíamitocondrial

Sangre (CK, lactato, piruvato, glucosa, aminoácidos)

Orina (Ácidos Orgánicos)

LCR (proteínas, lactato, piruvato)

Rx tórax, ECG/ECO

EEG/EMG/VCN/potenciales evocados/TC/RM/SPECT/PET

¿Síndrome Específico?

MERRF, MELAS, LHON,NARP, LEIGH DE

HERENCIA MATERNA,PEARSON, SORDERA NO

SINDRÓMICA

Análisis de Biopsia Muscular

Análisis de

Sangre

Estudio genético molecular:

1) ADNmt Deleciones, Mutaciones puntuales Depleción Secuenciación

ADNmt2) ADNn

Fuentes:

• Asociación Española de Pediatría: www.aeped.org

• Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales: www.aepmi.org

Histoquímica y ME, Hemtoxilina-Eoxina, Gomori, SDH, COX

SI

NO

NEGATIVO

Búsqueda demutaciones

másfrecuentes

en el ADNmt

Determinación decomplejos de la

CadenaRespiratoria (I - IV)

Cantidad deCoenzima Q

Actividad de CPT-II





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SÍNDROMES MITOCONDRIALES y ANÁLISIS RECOMENDADOS

Deficiencia delComplejo I (NADH ubiquinonaOxidorreductasa)

Nacimientoo EdadTemprana

• Es la deficiencia más común de la cadena respiratoria (+ 33 % de los casos)

• Forma neonatal severa, con muerte en los primeros días de vida

• Generalmente presenta desórdenes degenerativos progresivos y es responsable de una variedad de síntomas clínicos en órganos que requieren altos niveles de energía: cerebro, corazón, hígado y músculos esqueléticos.

• Desorden Fatal infantil multisistema: Hipotonía, retraso en el desarrollo, cardiopatías, acidosis láctica y fallo respiratorio.

• Miopatía: Comienzo en la infancia o edad adulta y caracterizada por debilidad e intolerancia al ejercicio.

• Encafalomiopatía mitocondrial: Comienzo en la infancia o edad adulta y caracterizada por ptosis, retinopatía pigmentaria, deficiencia auditiva, neuropatía sensorial, demencia, ataxia, convulsiones y movimientos involuntarios.

• Se le asocian las siguientes patologías: LOHN, MELAS, MERRF y Síndrome de Leigh.

Deficiencia delComplejo II (Succinato-uquinonaOxidorreductasa)

Nacimientoo EdadTemprana

• Encefalomiopatía, retraso en el desarrollo, hipotonía, somnolencia, apatía, fallo respiratorio, fallo respiratorio, ataxia, mioclonos y acidosis láctica común.

• Casos asociados con Síndrome de Leigh para glanglioma autonómico dominante y feocromocitoma (familiar y esporádico)

Deficiencia delComplejo III (Succionato-citocromo C Oxidorreductasa)

Niñez o edad adulta

• Encefalopatía infantil fatal: acidosis láctica congenital, hipotonía, distrofias posturales, coma, fibras rojas rasgadas.

• Encefalopatía tardía: varias combinaciones de debilidad, baja estatura, ataxia, demencia, pérdida auditiva, neuropatía sensitiva, retinopatía pigmentosa y signos piramidales.

• Miopatía con intolerancia al ejercicio. Fibras rojas rasgadas común y posible acidosis láctica.

• Cardiomiopatía infantil histiocitoide.

Análisis Bioquímico de Biopsia MuscularTIPO DE ANÁLISIS RECOMENDADO



NOMBRE DE LACONDICIÓN

EDAD DEINICIO

SÍNTOMAS CARACTERÍSTICOS


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Deficiencia del Complejo IV (Citocromo C Oxidasa)

Antes de los20 años

• Forma donde se combinan cardiopatía y encefalopatía en niños. • Típicamente normal durante los primeros 6-12 meses de vida y

después muestran retraso en el desarrollo, ataxia, atrofia óptica, oftalmoplejía, nystagmus, signos piramidales.

• Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia respiratoria, debilidad, problemas de riñones, fibras rojas rasgadas y aumento del ácido láctico.

Deficiencia de coenzima Q10 (en el músculoesquelético)

Niñez o Edad Adulta

• Pacientes con mioglobinuria recurrente, alteraciones del sistema nervioso central (ataxia, epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas (RRF). En la biopsia muscular se encuentra aumento de los lípidos.

• Pacientes con ataxia cerebelosa, signos piramidales y epilepsia.

Deficiencia de CPT-II en bebés y niños(Carnitina PalmitoilTransferasa)

Niñez Un pequeño porcentaje de niños con deficiencia de CPT-2 comienza a manifestar los síntomas en la niñez temprana. Si no se trata, algunos efectos pueden ser:

• crisis metabólicas repetidas; • problemas de aprendizaje; • retrasos para caminar y de otras habilidades motoras; • problemas hepáticos; • debilidad muscular; • aumento del tamaño del corazón y latidos irregulares; • problemas renales.

Si no reciben tratamiento, muchos niños con deficiencia de CPT-2 mueren jóvenes.

Deficiencia de CPT-II en adultos(Carnitina PalmitoilTransferasa)

De15 a 30 años

La mayoría de las personas con deficiencia de CPT-2 tiene la forma adulta. Los síntomas suelen aparecer al hacer mucho ejercicio o después de no comer por un período largo. Los síntomas de descomposición muscular incluyen:

• dolores musculares; • debilidad muscular; • calambres; • orina de color marrón rojiza.

Los adultos que no reciben tratamiento pueden desarrollar insuficiencia renal.

Análisis Bioquímico de Biopsia Muscular




TIPO DE ANÁLISIS RECOMENDADO





EDAD DEINICIO






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Síndrome de Leigh Infancia yedad adulta

Anormalidades cerebrales que conllevan a problemas musculares, ataques, movimiento muscular descoordinado (ataxia), visión y audición alteradas, retraso en el desarrollo y mal control sobre la respiración.

Síndrome deDepleción Mitocondrial en ADN

Infancia Debilidad muscular e insuficiencia hepática, hipotonia, dificultades para alimentarse, retraso en el desarrollo, posible disfunción renal.

Encefalopatía Mito-condrial; Acidosis Láctica y Episodios Similares a Apoplejía (MELAS)

Niñez a adultez(General-menteentre los 2 y 15 años)

Episodios similares a apoplejía, dolores de cabeza por migraña, vómito y ataques, debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, pérdida auditiva, diabetes, estatura corta.

Epilepsia Mioclónica Asociada con Fibras Rojas Desiguales (MERRF)

Etapa pos-terior de la niñez a la adultez

Mioclono (movimientos con sacudidas), ataques, debilidad muscular, movimiento muscular descoordinado (ataxia), sordera y demencia.

Encefalomiopatía Neurogastrointestinal Mitocondrial (MNGIE)

Antes de los20 años

Problemas con el movimiento ocular (PEO), párpado caído, debilidad de las extremidades, problemas digestivos, neuropatía periférica.

Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP)

Niñez temprana a adultez

Movimiento muscular descoordinado (ataxia), degeneración en la retina del ojo que conlleva a pérdida de la visión.

Síndrome de Pearson Infancia Causa severos problemas de anemia y páncreas, los sobrevivientes generalmente desarrollan KSS.

OftalmoplegiaExterna Progresiva (PEO)

Adultez Dificultad con el movimiento ocular, y con frecuencia síntomas de otras enfermedades mitocondriales, pero puede ser un síndrome independiente.

Análisis Genético de SangreTIPO DE ANÁLISIS RECOMENDADO


EDAD DEINICIO



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SERVICIOS y GARANTÍAS

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