HEPATITIS AUTOINMUNEPROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS

Miguel BRUGUERA

Servicio de Hepatología

Hospital Clínico, Barcelona

La Habana, marzo 2008

EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE

Elevación de ALTHipergammaglobulinemia

ANA, AML y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcohol

Asintomática15 %

ALT y GGT bajasPoco progresiva

Oligosintomática55 %

Astenia,artralgias

Ictérica25 %

Hepatitis aguda-like

Fulminante5 %

Necrosissubmasiva

Feld JJ et al, Hepatology,Feld JJ et al, Hepatology,20052005

Kessler WR et al, ClinGastroenterol Hepatol,

2004

HISTOPATOLOGIA DE LA HAI

Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis

SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI

0 1 2

ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80

IgG o G.

globulina

normal > normal > 1,5 n

Histología - Compatible Típica

Marcadores de hepatitis

si -

no

5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo

Hennes EM et al, AASLD 2005

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE

• Ausencia de anticuerpos

• Autoanticuerpos positivos en paciente con hepatitis crónica C

• Hepatitis autoinmune con colestasis

• Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar

HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO

• 10 – 20 % de los casos• Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1,

pANCA…)• Ensayar tratamiento esteroideo si :

1) se han excluido otras causas de hepatopatía; 2) el paciente es mujer;

3) existe alguna manifestación autoinmune o

4) la biopsia hepática es compatible• A veces aparecen los autoanticuerpos después de

iniciado el tratamiento inmunosupresor

AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C

• Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5n, ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías autoinmunes extrahepáticas o aumento de las gammaglobulinas

• Valorar la biopsia hepática (mucha actividad, células plasmáticas)

• Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar corticoides

Washington MK, Modern Pathol, 2007

HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS

AMA positivoFosf. Alc > 2 n

Bx = lesión ductal

ALT > 5nIgG > 2 n o AML +Bx = hepatitis de

interfase

CBP HAI

Síndrome de solapamiento

2 o 3 criterios de CBP y de HAI

Chazouillières et al, Hepatology 1998

Formas sucesivas o simultáneas

HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR

DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA

INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA

Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal

Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase

1. Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992

2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994

TRATAMIENTO DE LA HAI.Conceptos básicos

• Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos

• La prednisona es eficaz• Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento• Algunos pacientes presentan una respuesta

subóptima• La respuesta subóptima favorece la progresión

a la cirrosis

RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO

Factores de riesgo

• Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d

• Dosis de mantenimiento < 10 mg/d

• ALT > 40 UI/L durante el seguimiento

• Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT

Miyake, J Hepatol, 2005

Hacen cirrosis

No hacen cirrosis

ALT N en el follow-up

28 % 78 %

Suspensión

tratamiento

86 % 51 %

Recaídas 92 % 58 %

Varma et al, AJG, 2004

CUESTIONES A CONSIDERAR

• ¿Cuándo está indicado?

• ¿Cuál es la pauta recomendada?

• ¿Cuándo suspenderlo?

• ¿Qué hacer en caso de falta de respuesta, de respuesta subóptima o de intolerancia?

• ¿Deben tratarse igual los ancianos y las gestantes?

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO

Absolutas

Síntomas (ictericia)

Enfermedad progresiva

AST > 5 n o

G.globulinas > 2 n

Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada

No hay indicación

No síntomas

Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n)

Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva

Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 Feld JJ et al, Hepatology, 2005

A criterio del médico

TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1

Semanas Prednisona (mg/día)

Pred + aza (mg/día) 2

1ª 60 30 + 50

2ª 40 20 + 50

3ª 30 15 + 50

4ª 20 7.5 – 10 + 50mantenimiento 7.5 - 10

1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)

2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos,

o hipertensos

EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Remisión

70 – 80 %

Efectos adversos 5 – 10 %

Cambiar de fármaco

No respuesta5 - 8 %

¿Diagnóstico correcto?¿Mal cumplimiento?

Cambiar de fármaco

Respuesta subóptima10 – 15 %

¿Síndrome de solapam.?¿Otro problema (NASH)?

Aumentar dosis o añadir otro fármaco

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA

1. No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos

de alrededor 6 ug/ml)

2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza substituir la azatioprina por : Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h

SUSPENSION DEL TRATAMIENTO

Post suspensión:

Recaídas : 40 - 85 %

Reiniciar el tratamiento

Riesgo de recaídas :

100 % si se para el trat. con ALT > N

Menor si aumenta la duración deltratamiento.

Años de tratamiento

Remisión

prolongada

4 más 67 %

2 – 4 17 %

1 – 2 10 %

Kanzler et al, J Hepatol, 2001

Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no esprudente suspenderles el tratamiento

CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS

Ninguna recidiva

Una recidiva

Muchas recidivas

Cirrosis 1/22 2/21 18/48

Trasplante hepático

0/30 1/38 13/64

Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007

PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES

Serie de 12 pacientes1

• Mejoría clínica 1

• Trasplante hepático 10

• Complicaciones sépticas 3

• Exitus 1

1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007

TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO

CBP SS HAI

UDCAUDCA

+PRED (+ AZA)

PRED(con o sin AZA)

Chazouillières et al, J Hepatol, 2006

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI

Prednisona 10 – 15 mg/día + azatioprina 50 mg/día son una posología adecuada.

Verslype C et al, Aliment Pharmacol Ther, 2005.

< 60 años

(n = 121)

60 años (n = 43)

M : F 1 : 3 1 : 6

Inicio agudo

36 % 37 %

ANA + 79 % 79 %

AML + 77 % 70 %

Ictericia 74 % 65 %

Ascitis 9 % 30 %

Cirrosis 28 % 30 %

Respuesta 92 % 95 %

Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006

HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO

• Mejoría frecuente durante el embarazo y flare frecuente post-parto (Buchel, AmJ.Gastroenterol 2002).

• No interrumpir el tratamiento esteroideo durante la gestación.

• Si tienen cirrosis mirar si hay varices esofágicas.

Incidencia Nº (%)

Muerte materna 2 (11 %)

Muerte fetal 5 (15 %)

cesárea 1 (3 %)

prematuridad 2 ( %)

Embarazo y parto normales

25 (71 %)

Heneghen et al, Gut 2001

RESUMEN

• Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante.

• El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos

• El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales

• Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo

• Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores

• Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.