Hermostonkehitys–raskaudenaikaisenalkoho-linkäytönvaikutuskehittyväänhermostoon

SandraHarjuhaahto

750376ALuK-seminaarija

tutkielma

Biologia

OulunYliopisto

20.5.2016

Avainsanat:alkionkehitys,neurulaatio,teratogeenit,FASD,epigenetiikka

2

Sisällysluettelo

1.Hermostontoimintajarakenne...........................................................................................3

2.Alkionkehityksenperustapahtumat.....................................................................................5

3.Hermostonkehitysvaiheet...................................................................................................6

3.1.1Neuroektodermininduktiojakaavoittuminen..............................................................6

3.1.2Neuroblastienmuodostuminenjamigraatio................................................................8

3.1.3Neuronienerilaistuminenjaaksonienohjautuminenkohdekudoksiin.........................9

3.1.4Synapsienmuodostuminen.........................................................................................10

3.2Keskushermosto.................................................................................................................11

3.3Ääreishermosto..................................................................................................................12

4.Teratogeenienvaikutus.....................................................................................................13

4.1FASD(fetalalcoholspectrumdisorder)jafetaalialkoholisyndrooma................................14

4.2Alkoholinepigeneettisetvaikutukset.................................................................................17

5.Lähteet..............................................................................................................................20

3

1.Hermostontoimintajarakenne

Hermostonkauttavälittyytietoaelimistönsisäisestäjaulkoisestaympäristöstä,minkäpe-

rusteellatapahtuutoiminnanjainformaationprosessointia.Sevastaanopeastijatarkasti

elimistöntoimintojenajallisestajapaikallisestasäätelystä.Sisältäjaulkoasaapuvaainfor-

maatiotaprosessoidaanjasenperusteellavoidaanelimistöntoimintaamuokataolosuh-

teidenperusteella(Hilletal.2008).Hermostontoiminnallinenyksikköonhermosolueli

neuroni.Joidenkinarvioidenmukaanihmisenaivotkäsittävät1011neuronia.Kehittynyt

hermostosisältääneuroneidenlisäksiniidentukisoluja,gliasoluja,joitaarvioidaanolevan

kymmenkertainenmääräneuroneihinnähden.Tietovälittyyneuroneidensolukalvojapit-

kinsähköistenpotentiaalienkauttasekäkemiallisestihermosolujenliitoksissa,synapseis-

sa,välittäjäaineidenvälityksellä(Soinilaetal.2007).

Neuroninrakennevoidaanjakaaneljäänosaan,dendriitti,solukeskus(sooma),aksonija

presynaptisetpäätteet.Yksittäinenneuronionyhteyksissäuseisiin,jopatuhansiin,muihin

neuroneihin.Dendriititvastaanottavatpääsiassaimpulssejamuiltaneuroneiltasynapseis-

sa,joissasignaalivälittyykunhermovälittäjäaineetsitoutuvatsynapsiraossavastaan-

ottavanneuronin(post-synaptinenneuroni)reseptoreihin.Sitoutuvatvälittäjäaineetvoi-

vatollaimpulssinkulkuakiihdyttäviätaiestäviä.Synapseissatiedonvälitystapahtuuusein

kemiallisesti,muttalisäksionolemassamyössellaisiamissätietokulkeesähköisesti,nämä

ovatkuitenkinharvinaisia(Gilbert2014).Neuroninsoomassatapahtuusignaaliensum-

maaminen.Kunkiihdyttäviensignaalienmääräylittääestävienmäärän,voisyntyäaktiopo-

tentiaalivastaanottavassasolussa.Aktiopotentiaalijohdetaanmuihinneuroneihinaksonia

pitkin.Aksonihaarautuupäässäänuseisiinpre-synaptisiinpäätteisiin,jotkavoivatollayh-

teydessäjopatuhansiinmuihinneuroneihintaikohdekudoksiin,kutenlihaksiin.Neuronei-

tavoidaanluokitellaeriryhmiinmuunmuassamuodon,kohde-elimentaivälittäjäaine-

reseptorienmukaan.Myösgliasolujaonuseitaerityyppejä,kutenastrosyytitjaaktio-

potentiaalinjohtumistahelpottavat,myeliiniämuodostavatoligodendrosyytit(keskus-

hermostossa)jaSchwanninsolut(ääreishermostossa)(Hilletal.2008;Sariolaetal.2006).

Hermostovoidaanjakaaanatomisestikahteenosaan,ääreis-jakeskushermostoon.Ääreis-

hermostovälittääinformaatiotakeskushermostoon,jossasekäsitellään.Käsittelyntulok-

senakeskushermostolähettääkäskyjäääreishermostoon,jossareaktiotapahtuu.Kes-

4

kushermostokäsittääaivotjaselkäytimen.Isoaivojen(telenkefalon)harmaanaineenmuo-

dostamakuorionvoimakkaastipoimuttunut.Isoaivokuoressatapahtuvatsensoristen

hermoratojentuomaninformaationhavainnointi,liikkeidentahdonalainensäätelysekäak-

tiivisenajattelunjapersoonankannaltatärkeättoiminnot.Harmaankuorikerroksenallaon

aksoneistamuodostunutvalkeaaine.Isoaivotovatjakautuneetkahteenhemisfääriin,jotka

ovattoiminnallisestierilaistuneet.Hemisfäärienvälilläkulkeeinformaatioaksonikimppu-

jenmuodostamissakomissuurissa,kutenaivokurkiaisessa.Aivokurkiainenonerittäintär-

keärakennetiedonvälityksessäjasenmikrorakenteellistasurkastumistahavaitaanras-

kaudenaikaisenalkoholialtistuksenyhteydessä(WozniakjaMuell2011).Väliaivot(dien-

kefalon)liittävätisoaivotaivorunkoon.Väliaivoissasijaitsevatmuunmuassatalamusja

hypotalamus,jotkasäätelevätelimistöntasapainotilaa,homeostaasia.Aivorunkokäsittää

keskiaivot(mesenkefalon),aivosillanjaydinjatkeen.Ydinjatkejatkuupäästäänselkäyti-

meksi,jokayhdistääkeskus-jaääreishermoston.Aivorunkoohjaamoniaelimistöntärkeitä

toimintoja,muunmuassasydämenminuuttitilavuutta,verenpainettajahengitysliikkeitä.

Lisäksiseosallistuuvireystilansäätelyyn.Sikiönkehityksenaikanataka-aivoista(metenke-

falon)muodostuupikkuaivotjaaivosilta.Pikkuaivotsäätelevätkoordinaatiotajaliikkeiden

suunnitteluajaovatsuuressaosassamotoristentaitojenoppimisessa(Soinilaetal.2007;

Purvesetal.2008).

Ääreishermostokäsittäämuutelimistönhermosolut.Ääreishermostonafferentitneuronit

vievätinformaatiotakeskushermostoonpäinjaefferentitneuronitvälittävätkäskytkes-

kushermostostamuualleelimistöön(Hilletal.2008).Ääreishermostovoidaanjakaatoi-

minnallisestikahteenerilliseenyksikköön,tahdonalaiseenelisomaattiseensekätahdosta

riippumattomaaneliautonomiseenhermostoon.Somaattinenhermostosisältääliike-ja

tuntohermot.Autonominenhermostohermottaasisäelimiäjarauhasiasekävaikuttaaai-

neenvaihduntaan.Autonominenhermostovoidaanjakaavieläsympaattiseenjaparasym-

paattiseenosaan,joidenvaikutuksetkohde-elimeenovatuseinvastakkaisia.(Soinilaetal.

2007).

Hermostovastaalaajastaelimistönsäätelystäjakorkeammistakognitiivisistatoiminnoista,

mistäjohtuenhäiriötsenkehityksessävoivataiheuttaasuuriavaikeuksiayksilölle.Tässä

kirjallisuuskatsauksessatarkastellaanhermostonkehittymisenvaiheitasekäyksilönkehi-

tystähäiritseviäulkopuolisiatekijöitä.Tärkeimpänänäistäonalkoholi,jonkamorfologisiin

5

jaepigeneettisiin(geeninekspressioonvaikuttaviatekijöitä,kutenDNA-metylaatiot)vai-

kutuksiintutustaantarkemmin.

2.Alkionkehityksenperustapahtumat

Hedelmöittymisenjälkeennisäkäsalkionsolutalkavatjakautumaankiivaastiilman,ettäal-

kionkokokasvaahuomattavasti.Tsygoottijakautuuuseiksitytärsoluiksi,joitakutsutaan

blastomeereiksi.Blastomeerienmuodostamaaalkiotakutsutaanmorulaksi.Morulansaa-

vuttaessa16-soluvaihe,alkavatblastomeerittarttumaantoisiinsajajärjestäytymäänpallo-

maiseksiepiteelisolukoksikompaktioksikutsutussatapahtumassa.Kompaktionseurauk-

senablastomeeritalkavatjakautumaankahdessatasossa–blastomeeritpolarisoituvat.

Polarisaationtuloksenamuodostuukaksierilaistasolulinjaa,sisäsolumassajaepiteelin

muodostavatrofoblastisolukko.Trofoblastisolutmuodostavatsikiönulkopuolisiaraken-

teita,kutenistukanjasikiökalvot,jasisäsolumassastamuodostuupuolestaankaikkisikiön

solutyypit,sekäosaistukanjasikiökalvojenrakenteista.Trofoblastisolujentoiminnanseu-

rauksenasyntyyalkionsisällelaajenevanesterakkula,blastoseeleontelo.Blastoseeli-

ontelonsynnyttyäalkiotakutsutaanblastokystiksi.Sisäsolumassansolutjakautuvatjaosa

erilaistuuprimitiiviseksiendodermiksi,jokalopultapeittääkokoblastoseeliontelonsisä-

pinnan.Blastokystikiinnittyytrofoblastisoluillakohdunseinämään,tapahtuuimplantaatio.

Nesisäsolumassansolut,jotkaeivätmuodostaprimitiivistäendodermiä,jakautuvatjali-

säksitapahtuuohjelmoituasolukuolemaa,minkäseurauksenamuodostuulevymäinenso-

lukerros.Levymäisenepiteelinmuodostamatsolutovatepiblastisoluja.Epiblastisolutovat

multipotenttejasoluja,joistatulevanyksilönkaikkikudoksetovatperäisin(Sariolaetal.

2006).

Kunepiblastisolutovatmuodostuneetalkaasikiönerilaistuneidensolukerrostenmuo-

toutuminen–tapahtuugastrulaatio.Senseurauksenasyntyykolmealkiokerrosta:ekto-

dermi,mesodermijaendodermi.Nisäkkäängastrulaatiossaepiblastinsolutliikkuvattasos-

saalku-uurrettapitkin.Osasoluistaliikkuualku-uurteestaepiblastiepiteelinalleprimitiivi-

seenendodermiinjasyrjäyttävätsenmuodostaenendodermin.Solut,jotkavaeltavatalku-

uurteestasyntyneenendoderminjaepiteelinväliin,muodostavatseuraavansolukerrok-

sen,mesodermin.Päällimmäiseksijääneetepiblastinsolutmenettävätmonikykyisyytensä

6

jamuodostavatektodermin.Gastrulaationjälkeensyntyneidenalkiokerrostensoluterilais-

tuvatjamuodostavatelimiä,tapahtuuorganogeneesiNäistäkolmestasyntyneestäal-

kiokerroksestakehittyykaikkiyksilönkudokset.Endodermistäkehittyyruuansulatus-

kanavajasenelimetsekähengityselimet.Mesodermistäkehittyyelimistöntuki-jaliikunta-

elimet,verenkiertoelimet,luuydinsekävirtsa-jasukupuolielimet.Ektodermistäkehittyy

pinnanektodermijakeskushermosto,sekäektoderminjohdannaisestaääreishermostoja

kallonluusto,mitätarkastellaanseuraavaksi(Sariolaetal.2006;Gilbert2014).

3.Hermostonkehitysvaiheet

Hermostonkehittyminenkäynnistyy18vuorokauttahedelmöittymisestä(Soinila2007).

Hermostonkehittyminenvoidaanjakaakahdeksaanvaiheeseen:neuroektodermininduk-

tiojaseneriosienerilaistuminenelikaavoittuminen,neuronienesiastesolujen(neuroblas-

tit)muodostuminenjasyntyneidenneuronienmigraatiotoiminta-alueelle,neuronieneri-

laistuminen,aksonienohjautuminenkohdekudoksiin,synapsienmuodostuminen,hermo-

solujenmääränvähentäminenohjelmoidunsolukuolemanavulla,lopullistensynapsien

muotoutuminenjaviimeisenävaiheenasynapsiyhteyksienvahvistaminenjaheikentä-

minenaktiivisuudenmukaan,jotatapahtuukokoeliniänajan(Gilbert2014).Hermostolevy

muodostuuihmisellä3.sikiöviikollajasulkeutuu4.viikolla(Sariolaetal.).

3.1.1Neuroektodermininduktiojakaavoittuminen

Hermokudoksenerilaistuminenalkaagastrulaationjälkeen,kunkolmealkiokerrostaon

muodostunut.Hermostokehittyyulommaisestaalkiokerroksesta,ektodermistä.Meso-

dermistämuodostuvaselkäjänneindusoihermostolevynmuodostumisen.Neuroekto-

dermininduktioonseuraustasignaalikeskuksenjaviereisenektoderminvuorovaiku-

tuksesta.LinnuillajanisäkkäilläsignaalikeskuksenatoimiiHenseninsilmu.Selkäjänteen

soluterittävätBMP(bonemorphogeneticprotein)antagonisteja.BMPeritysestääneu-

roektoderminmuodostumisen,muttasenantagonistitestävätBMP:nvaikutuksen,jolloin

neuroektodermivoialkaaerilaistumaan(Gilbert2014).Ilmanantagonistienvaikutusta

BMP:tindusoivatektoderminmuodostumistaepidermiksi,erityisestiBMP-4:nindusoima-

naektodermistäerilaistuuepidermiä(Stern2005).Muunmuassachordin,follistatin,nog-

7

ginjacerebrusovatproteiineja,joitaekspressoidaansignaalikeskuksessajanetoimivat

BMP:nantagonisteina(Priceetal.2011).Tutkimuksissaonkuitenkinhavaittu,etteipelkäs-

täänBMP-4jaBMP-7väärinekspressointiestäneuroektodermininduktiota.Samassako-

keessahavaittiinmyös,etteipelkänBMP:nantagonistin(chordin)vaikutuksestaindusoi-

tunutneuroektodermiakananalkionepiblastinsoluista.Näistätuloksistavoidaanpäätellä,

ettäneuroektodermininduktioonmonimutkainentapahtumasarja,johonvaikuttavatmo-

netsignaalitantagonistienjaBMP-proteiinienlisäksi(Streitetal.1998).Induktionjälkeen

muodostuneetneuroektoderminsolutmuodostavathermostolevyn.Hermostolevynsolut

alkavatpainuakeskeltäalasjamuodostavatkourun,jokalopultaumpeutuureunoiltaan

muodostaenhermostoputken.Hermostoputkenmuodostumistakutsutaanneurulaatioksi

(Gilbert2014).

Neurulaatiovoidaanjakaakahteenvaiheeseen,primääriseenjasekundääriseenneurulaa-

tioon.Primäärinenneurulaatiokäsittäähermostolevynsulkeutumisenhermostoputkeksi.

Sekundäärinenneurulaatiotarkoittaaontonputkirakenteenmuodostumistahermosto-

putkentakaosassa(posteriorinen)(Priceetal.2011).Neurulaatioonseuraustasolujakojen

nopeastatahdista,solujenliikkeistäjamuutoksistasolujenmuodossa,soluistatuleepyl-

väsmäisiä.Hermostoputkenmuodostuessapinnanektoderminjaneuroektoderminväliin

jääväthermostopienansolut,jotkavaeltavateripuolilleelimistöäjamuodostavaterilaisia

ääreishermostonrakenteita.Hermostoputkenetupäähän(anteriorinen)kehittyykes-

kushermosto.Hermostolevyonlaajempianteriorisestapäästään.Tämämahdollistaaher-

mostoputkensulkeutuessalaajentumienmuodostumisenanterioriseenpäähän,joista

muodostuvataivorakkulatjalopultaaivot.Hermostoputkensulkeutuminentapahtuukah-

teensuuntaankehittyvienkeskiaivojenposteriorisestaosasta.Nisäkkäillähermostoputki

sulkeutuuuseastakohdastasamanaikaisesti(Gilbert2014).Hermostoputkensulkeudutta

setaipuu,jolloinsiitätuleekuperavatsanpuolelta(ventraaliseltapuolelta)(Priceetal.

2011).

Hermostoputkenkaavoittuminenperustuumorfogeenienvaikutuksiin,jotkaovatliukoisia

viestimolekyylejä.Morfogeenienvaikutuksetkohdekudokseenovatkonsentraatiostariip-

puvaisia.Kudosta,jokaerittäämorfogeenejäkutsutaansignaalikeskukseksi.Kaavoittumi-

nenmääritteleekehittyvänhermokudoksenidentiteetin.Lisäksikaavoittuminenohjaa

neuronienjagliasolujensyntymistäjaerilaistumista.Alkiokaavoittuuensimmäiseksipää-

8

häntä-akselilla(anteroposterior-akseli),jonkajälkeenkaavoittuuselkä-vatsa-akseli(dor-

soventraali-akseli)(Sariolaetal.2006).

Anteroposterior-akselinkaavoittumistasäätelevätpääasiassaHox-geeniperheentuottamat

signaalimolekyylit.Lisäksierilaistentranskriptiotekijöidenaktivaatiopitkittäisakselineri

vyöhykkeilläaktivoiniidenalueidenerilaistumista.Transkriptiotekijöilläonrajattueks-

pressio,mistäsyntyyerilaistuneitavyöhykkeitähermostolevynanteriorisessaosassa,eli

alkionhermostoputkisegmentoituu.Transkriptiotekijöitäesiintyyaluksipäällekkäisillä

alueilla,muttavastavuoroisenrepressionvaikutuksestarajattarkentuvatjatämäntulok-

senasyntyyesimerkiksikeski-jataka-aivojenraja.Selkäjännejaepidermitoimivatsignaa-

likeskuksinahermostoputkendorsoventraali-akselinkaavoittumisessa.SelkäjänteenSonic

hedgehog(Shh)jaepiderminBMPovatmorfogeenejäjaniidenkonsentraatioidenvaiku-

tuksestaerilaistuvathermostoputkendorsaalinenjaventraalinenpuoli.BMPjaShhsigna-

lointimäärääuusiensignalointikeskustenmuodostumista.Dorsoventraali-akselinkaavoit-

tumisenjälkeenuusinasignaalikeskuksinatoimivathermostoputkendorsaalisellapuolella

kattolevy(roofplate)javentraalisellapuolellapohjalevy(floorplate).Uudetsignaalikes-

kuksetohjaavatneuronienerilaistumista(Gibert2014).

3.1.2Neuroblastienmuodostuminenjamigraatio

Aikaisemmintapahtuneenkaavoittumisenperusteella,muodostuvienneuroniensijainti

määrääniidenerilaistumissuunnan.Hermostonkantasolutvoivatkehittyäaktiopotentiaa-

lejajohtavienneuroneidenprekursorisoluiksi,hermostontukisolujeneligliasolujenpre-

kursoreiksitaiaivokammioitareunustaviksiependyymisoluiksi.Hermostonkantasolut

(neuralprogenitorcell)jakautuvathermostoputkenluumeninpuolellasymmetrisesti,tuot-

taenkaksiidenttistätytärsolua.Kunhermostonkantasolutovatjakautuneetproliferaatio-

alueellatarpeeksi,muodostuneistatytärsoluistaosajääkantasoluiksijaosaerilaistuu

hermosolujenprekursoreiksi,neuroblasteiksi.Hermosolujenprekursorisoluteivätole

enäämultipotentteja,vaanneerilaistuvatjakypsyvätjokoneuroneiksitaigliasoluiksi.Kun

tarpeeksisymmetristäsolunjakautumistaontapahtunut,toinentytärsoluista(nytneuro-

blasti)vaeltaaluumeninpuolenproliferaatioalueeltakohtivälikerrosta,jossaerilaistumi-

nenneuroneiksitapahtuu.Tällöinsymmetrinensolujakautuminenmuuttuuasymmetrisek-

si.Hermostoputkenyksikerroksisestaepiteelistämuodostuutämänseurauksena

9

monikerroksinenrakenne.Luumeninpuolenkerroksestaneuroblastitmigroituvatväliker-

rokseenradiaalisolujapitkin.Välikerroksessaneuroblastiteivätenääjakaannu.Tässäker-

roksessatapahtuuprekursorisolujenerilaistuminen.Myöhemminvälikerrosmuodostaa

keskushermostossaharmaanaineen,jokasisältääneuroniensoomia.Aivoissaproliferaa-

tioaluettakutsutaanventrikulaariseksialueeksi,koskaaikuisellayksilöllätämäluumen

muodostaakehittyneidenaivojenaivokammiot.Signaalimolekyylienparakriinisetvaiku-

tuksetjaanteroposterior-akselivaikuttavatsolujakojenmäärään,minkäseurauksenaeri

alueillaonerimäärätjakautuviajaerilaistuviasoluja.Lisäksisolujakojenajankohtamäärää

kantasolujenerilaistumissuunnan.Ensimmäisenäproliferaatioalueeltamigroituvatneuro-

blastit,myöhemminvaeltavatgliasolujenkantasolut,glioblastit.Esimerkiksiselkäytimessä

ensimmäisenäerilaistuvistasoluistatuleeneuroneitajamyöhemmingliasoluja(Gilbert

2014;Priceetal.2011).

Välikerroksessaerilaistuvatyhtäaikaasekäneuronitettägliat.Neuronienaksonitkulkevat

luumenistapoispäin,muodostaenreuna-alueen.Myöhemminerilaistuvatgliasolutvaelta-

vatreuna-alueellejamuodostavatsielläolevienaksonienympärillemyeliinituppia.Myelii-

nitupellistenaksonienkeskittymätmuodostavataivoissajaselkäytimessävalkoisenai-

neen.Luumeninpuolensolukerrossurkastuujamuodostaamyöhemminaivokammioita

reunustavanependyymisolukerroksen.Tämäkolmikerroksinenrakenne,jokaonsisältä

ulos:ependyymi,harmaaainejavalkoinenaine,säilyykehittyneessäselkäytimessä(Gil-

bert2014).Isoaivokuoressamuodostuukuusikerrostaneuronienmigraationseurauksena

(Soinilaetal.2007).

3.1.3Neuronienerilaistuminenjaaksonienohjautuminenkohdekudoksiin

Hermosolujenmuodostumista,neurogenesistä,säätelevätmekanismitaikaansaavateroja

neuronienrakenteessa,toiminnassajamillaisiavälittäjäainereseptorejanesisältävät.Neu-

ronienerilaistumiseenvaikuttaaneuroblastiensijainninjasyntymisajankohdanlisäksi

monettranskriptiotekijät.ErityisestibHlh-geeniperheentranskriptiotekijätsäätelevätneu-

ronienerilaistumistayhdessämuuanmuassaNotch-signaaliproteiinienkanssa,jotkainhi-

boivatbHlh-tekijöidenerilaistumistaaktivoivaavaikutusta.Transkriptiotekijättoimivat

kombinatorisesti,minkäseurauksenamuodostuuerilaisiahermosolutyyppejä(Purveset

al.2008).

10

Aktiopotentiaalivälittyyneuroneissaaksoneitapitkin.Aksonienkulkeutuminenkohdeku-

doksiinontärkeäosahermostonoikeanlaistatoimintaa.Aksonitkulkeutuvatkohteisiinsa

kasvukartionavulla.Kulkuaohjaavatkontaktiohjausjakemotaksis.Kontaktiohjaustapah-

tuu,kunaksoniaistiiympäristönsolujenpintojenadheesiomolekyylejä.Kasvukartioaistii

näidenadheesiomolekyylienmuodostamiakonsentraatiogradientteja.Ensimmäisenakso-

nin,pioneeriaksonin,saavuttuakohdekudokseen,muutsamallealueellekulkevataksonit

hyödyntävätpioneeriaksoniakontaktiohjauksessa.Kohdesoluttuottavatlisäksiliukoisia

ohjausmolekyylejä,kutenefriinit,semaforiinitjaSlit-perheenproteiinit,jotkatoimivatjoko

aksoniahoukuttelevina(attraktio)taikarkottavina(repulsio)tekijöinä,eliaksoninohjau-

tuminentapahtuukemotaksisesti.Samatsignaalitohjaavatmyöshermostopienansolujen

kulkeutumista(Gilbert2014).Kasvukartiossasolunsytoskeletoninrakenteita,aktiiniaja

tubuliinia,järjestetäänkontrolloidustiuudelleen.Aktiinindynaaminenpolymerisaatioja

depolymerisaatiokasvukartionulokkeessamääritteleekasvunsuunnanjasitäkauttakas-

vukartionliikkeen(Purvesetal.2008).Syntyneidenneuroneidenjaniidenvälistenyhteyk-

sienmääräonkehittymisenaikanahuomattavastisuurempikuinkypsänhermostonlopul-

linenlukumäärätuleeolemaan.Neuronienmäärääsäädelläänohjelmoidunsolukuoleman,

apoptoosin,kautta.Neuronieneloonjäämiseenvaikuttavatympäristönmuutneuronitja

gliasolutsekäekstrasellulaarisentilanmolekyylit.Kohdekudoksettuottavatkasvutekijöitä,

neurotrofejä,jotkaestävätapoptoosia.Koskakohdekudokseterittävätvainrajallisenmää-

ränkasvutekijöitä,joutuvatneuronitkilpailemaanniistä(Sariolaetal.2006).

3.1.4Synapsienmuodostuminen

Synapseissatapahtuuhermosolujenjaniidenkohdekudoksen(esimerkiksilihassolutai

toinenhermosolu)välinenviestintä,jossaaktiopotentiaalinsaapuminenpre-synaptiseen

hermosolunpäähänsaaaikaanvälittäjäaineenvapautumisensynapsirakoonjasitoutumi-

senvastaanottavansolun,post-synaptisen,solukalvonreseptorimolekyyleihin.Välittäjäai-

neensitoutuminenvastaanottavansolunreseptoreihinsaaaikaanjännitemuutoksensen

solukalvolla,minkäseurauksenaaktiopotentiaalivoiedetä.Neuronitmuodostavatjopatu-

hansienmuidensolujenkanssayhteyksiä,jotensynapsienoikeanlainenmuodostuminen

ontärkeää.Ääreis-jakeskushermostossasynapsienmuodostuminentapahtuuhiemaneri

tavoin.Keskushermostossatuovanhermosolunaksoninkasvukartionsaapuminenvas-

taanottavansolunsolukalvonläheisyyteensaaaikaansolukalvojenpaksuuntumisen,kun

11

synapsiproteiinejakerääntyyniihin.Hermosolujenvälinensynapsirakoonpienempikuin

lihas-hermo-liitosten,eikäsisällätyvikalvoa.Synapsinmuodostuskahdenhermosolunvä-

lillekeskushermostossaalkaaadheesiomolekyylienvaikutuksesta,esimerkiksiL1-adhee-

siomolekyylionosallisena.Eronaääreishermostonsynapsinmuodostumiseenonkasvu-

kartionpysähtyminenkohdekudoksenkohdallasynapsinmuodostumisalueelle,kunkes-

kushermostossakasvukartiotjatkavatsynapsinmuodostumiskohdanohi.Synapsienlopul-

linenlukumäärämuokkaantuusekäsikiönkehityksenaikanaettäkokoeliniän.Synapsien

säilyminenriippuuniidenaktiivisuudesta.Aktiivisestitoimivialiitoskohtiavahvistetaan

tuottamallaenemmänvälittäjäainereseptorejapost-synaptisenneuroninsolukalvolle,jol-

loinimpulssinkulkuhelpottuu.Vähänkäytettyjäyhteyksiäpuolestaankarsitaan(Sariolaet

al.2006).

Liikehermosolunjasenhermottamanlihaksenliitosmuodostuu,kunliikehermosolunak-

soninkasvukartionsaapuminenkohdelihakseensaaaikaansynapsinmuodostukseentar-

vittavienproteiinienkasautumisenlihassolussasiihenkohtaanmihinkasvukartiosaapuu,

kontaktikohtaan.Kontaktikohtaankasautuumuunmuassaasetyylikoliinireseptoreja.Ekst-

rasellulaarisenmatriksinmolekyylitohjaavatliikehermosolunjasenkohdelihaksenvälille

muodostuvansynapsinsyntyä.Hermo-lihasliitoksiamuodostuualuksipaljon,muttayli-

määräisetkarsitaanpoissenmukaankuinkapaljonlihakseensaapuuhermoimpulsseja,eli

kuinkapaljonlihassupistelee.Aluksiuseatliikehermothermottavatsamaalihasta,mutta

lopultaliitostenmääräkarsitaansiten,ettävainyksiliikehermohermottaakutakinlihasso-

lua(Sariolaetal.2006).

3.2Keskushermosto

Hermostoputkensulkeutumisenjälkeenalkaaaivojenjaselkäytimenerilaistuminenher-

mostoputkenetuosasta.Tällöintapahtuukolmesamanaikaistatapahtumaa,päänalueen

laajentumatsyntyvät,hermostoputkensolutjärjestäytyväteritoiminnallisillealueillesekä

neuroepiteelinsoluterilaistuvathermokudokseksi.Hermostoputkenetuosakehittyynope-

amminkuintakaosa.Aivorakkuloidenmuodostuminenalkaaennenkuinhermostoputken

takaosaonsulkeutunut(Gilbert2014;Sariolaetal.2006).

12

Hermostoputkenetuosaankehittyykolmelaajentumaa,joitakutsutaanprimäärisiksiaivo-

rakkuloiksi.Primäärisiäaivorakkuloitaovatetuaivot(prosenkefalon),keskiaivot(mesen-

kefalon)jataka-aivot(rhombenkefalon).Hermostoputkentakaosansulkeuduttuamuodos-

tuuprimäärisistäaivorakkuloistaviisisekundääristäaivorakkulaa.Prosenkefalonmuodos-

taaetuaivojenrakenteet,eliisoaivot(telenkefalon)javäliaivot(dienkefalon).Mesenke-

falonpuolestaankeskiaivot.Jarhombenkefalonmuodostaataka-aivot(metenkefalon)ja

ydinjatkeen(myelenkefalon).Sekundäärisistäaivorakkuloistamuodostuuvähitellenaivo-

jeneriosat.(Sariolaetal.2006).

Rhombenkefalonmuodostaaväliaikaisensegmentoituneenrakenteen,8rombomeeriä.

Rombomeeritmuodostavattranskriptiotekijöiltääneriytyneitäalueita,jotkamäärittelevät

hermosolujenerilaistumista.Aivohermotmuodostuvatrombomeerirajojenmukaan.Tule-

vienaivojenjaselkäytimenvälisentilanhermostoputkitukkiutuu,minkäseurauksenatu-

levataivojensoluterittävätaivo-selkäydinnestettä,mikäsaaaivotilanlaajenemaan.Tukittu

alueaukeneemyöhemminuudelleen,kunaivorakkulatovatlaajentuneet.Muunmuassa

Hox-geeniperheenproteiinitohjaavattätäanteroposterior-akselinkaavoitustakeskusher-

mostossa(Sariolaetal.2006;Gilbert2014).

Dorsoventraali-akselinhermosolujenerilaistuminentehtäviinsätapahtuuhermostoputken

sulkeutumisenjälkeenuusiensignaalikeskuksien,katto-japohjalevyn,ohjaamana.Katto-

levynerittämätTGF-β-proteiinit(kutenBMP-4jaBMP-7)ohjaavatsensoristenhermojen

saapumisenselkäytimeen.PohjalevynShhpuolestaanindusoiventraalisellepuolellemo-

toneuroneidenmuodostumisen.Liike-jaaistinhermojenväliinindusoituuvälihermojasig-

naalimolekyylienkonsentraatiogradienttienmukaisesti,joihinsaapuutietoaelimistönais-

tinelimistäsensorisiahermojapitkin.Välineuronitvälittävättiedonsensorisiltahermoilta

liikehermoille(Gilbert2014;Sariolaetal.2006).

3.3Ääreishermosto

Ääreishermostonrakenteetmuodostuvathermostopienansoluista,ektoderminplakodeis-

tajaperifeerisistäaksoneista.Plakoditovatbilateraalisiapaksuuntumiapäänalueenpin-

taektodermissäjaniistäkehittyyaistinelintenrakenteita,kutenhajuepiteeli,silmänmykiö

jasisäkorva(Sariolaetal.2006).Hermostopienamuodostaauseitaerilaisiarakenteita,ku-

13

tenääreishermostonsensorisethermoradat,sympaattisenjaparasympaattisenhermoston

neuroneitajagliasoluja(Schwanninsolut),adrenaliiniatuottavatsolutlisämunuaisenyti-

messä,ihonpigmenttisolutjakallonluut.Soluthermostolevynreuna-alueidendorsaalisella

puolellajaepiderminvälissätaka-aivoistaainaselkäytimenloppuunmuodostavathermos-

topienansolut.Hermostopienansolujenalkuperäinensijaintimäärittääniidenerilaistumi-

senmigraationjälkeen.Hermostopienansolutovataluksineuroepiteelisoluja,muttaniiden

täytyymuuntuamesenkyymisoluiksiliikkuakseenkohdekudokseen.Muuntuminentapah-

tuusolujenvälisiäliitosmolekyylejävähentämällä.Monetei-neuraalisetkudoksetsekä

neurotrooppisetmolekyylitohjaavathermostopienansolujenkulkuakohdekudokseen,ku-

tenaksonienkasvukartioita.Ääreishermostosisältäämyös12pariaaivohermoja,jotkasi-

sältävätsekäaisti-ettäliikehermoja(Gilbert2014).

4.Teratogeenienvaikutus

Ulkopuolisettekijät,kutentietytkemikaalit,säteilytaivirukset,voivataiheuttaahäiriöitä

alkionkehityksenaikanajasitensaadaaikaanepänormaaliaalkionkehitystä.Tekijöitä,

joistakehityshäiriötaiheutuvat,kutsutaanteratogeeneiksi(Gilbert2014).Teratogeenien

vaikutuksetnostettiinesille1960-luvunalussa,kunhavaittiin,ettämuunmuassaraskau-

denaikanaaamupahoinvointiinkäytettylääke,talidomidi,aiheuttivakaviakehityshäiriöitä

lapsille.Jopa10000ihmiselläonhavaittukehityshäiriöitätalidomidinvaikutuksesta,mut-

talääkettäkäyttäneidennaistenmääräontodennäköisestisuurempi,koskalääkkeenkäyt-

töraskaudenalkuvaiheessalisäsikeskenmenojenmääräähuomattavasti(Vargesson,

2015).

Teratogeenitvoivatvaikuttaajokoestämällätaikiihdyttämälläkehitykseenvaikuttavia

signaalireittejä,minkätuloksenasyntyyfenotyypiltäänhaitallisiaominaisuuksia.Yksilön

kehityksenaikanaonherkkyyskausia(kuva1),jolloinalkionaltistuminenteratogeeneille

aiheuttaasuurempiavaikutuksia.Ihmisenkehitysvoidaanjakaakahteenvaiheeseen,alki-

onkehitykseen(viikolle8saakka)jasikiönkehitykseen(viikosta8alkaenraskaudenlop-

puunsaakka).Alkionkehityksenaikanatapahtuualkionkaavoittuminen(blastogeneesi)ja

organogeneesi,jonkaaikanaelimetmuodostuvat.Sikiönkehityksen(fetogeneesi)aikana

tapahtuupääasiassamuodostuneidenelinjärjestelmienkasvuajaerilaistumista.Terato-

14

geeneillealtistuminenonerityisenhaitallistaraskausviikoilla3-8,jolloinelimetmuodostu-

vat,eliorganogeneesinaikana.Kuitenkinhermostokypsyyjaerilaistuukokokehityksen

aikana,jollointeratogeenienhaitallisetvaikutukseteivätjäävainneurulaationaikaisiksi

(Gilbert2014).

Kuva1.Teratogeenienvaikutuskehittyväänyksilöönesitettynäaika-akselilla(viikoissa).Viikkojen1-3aikanaalkiokaa-voittuu(blastogeneesi),viikoilla4-8tapahtuuelintenmuodostuminen(organogeneesi)javiikosta8eteenpäintapahtuulähinnämuodostuneidenelinjärjestelmienkasvua(fetogeneesi).Punainenpalkkiosoittaaajan,jolloinsikiöonherkimmil-läänteratogeenienhaitallisillevaikutuksille(muokattuSariolaetal.2006mukaan).

4.1FASD(fetalalcoholspectrumdisorder)jafetaalialkoholisyndrooma

Alkoholionyleisinkehitykseenraskaudenaikanavaikuttavateratogeenilänsimaissa.Al-

koholinkäyttöonerittäinyleistämaailmanlaajuisestijaFAS(fetalalcoholsyndrome)on

yleisinei-perinnöllistähenkistäjälkeenjääneisyyttäaiheuttavatekijä(Gilbert2014).Fetaa-

lialkoholisyndrooma,FAS,ondiagnosoituperinteisestikasvonpiirteiden,kutenlyhytluo-

miraon,pienipäisyyden(mikrokefalia),huonostikehittyneenfiltrumin(uraylähuulenja

nenänvälissä)sekäohuenylähuulenmukaan.Lisäksidiagnoosisisältäähermostontoimin-

tahäiriöitä,jotkailmenevätalentuneenaälykkyysosamääränä.FASlapsillahavaitaanmyös

pre-japostnataalistakasvuviivästymää.FASD(fetalalcoholspectrumdisorder)onkatto-

termi,jokakäsittääkaikkialkoholistaaiheutuvatkehityshäiriöt,joistaFASondiagnoosil-

15

taanvaikea-asteisin.FASD:nalleluetaaneritasoisiaoireitasisältäviädiagnooseja,kuten

pFAS(partialfetalalcoholsyndrome),ARDB(alcoholrelatedbirthdefects)jaARND(alco-

holrelatedneurodevelopmentaldisorder)(Rileyetal.2011).

Ensimmäisenraskauskolmanneksenlopullatapahtuuproliferaatio,neuroepiteelinsolutja-

kautuvatkiivaastijanämäkantasolutpystyvättuottamaankaikkihermostonsolutyypit.

Yksikerroksinenhermostoputkenneuroepiteelimuuttuumonikerroksiseksi.Tämänseu-

rauksenasikiönkeskushermostokasvaakokoaanhuomattavasti.Teratogeenienvaiku-

tuksiaproliferaationaikaanonkuvattupaljon.Näitäovatmuunmuassaaivojenepänor-

maalikoko(mikro-jamakrokefalia)taiaivokuorenpuutteellinenpoimuttuminen.FAS-

oireyhtymänyksilöilläesiintyytyypillisestimikrokefaliaa.Teratogeenienvaikutukseteivät

välttämättäolenäkyvissähetisyntymänjälkeen,vaanhavaitaanmyöhemminpuutteellise-

nakognitiivisenakehityksenä.Myöhemminneuroneidenmigraationjälkeentapahtuuher-

mostonorganisoituminen,jossapaikalleenvaeltaneetneuronitmuodostavatsynapsi-

yhteyksiäjamuodostuuhermoverkkoja.Hermoverkonpuutteelliseenorganisoitumisen

yhteydessätavattaviamorfologisiamuutoksiatavataanmyösFAS-lapsilla(Soinilaetal.

2007).Huomattavaaon,ettäalkoholiaiheuttaapysyviäkehitysvaurioitasikiöönaikana,

jolloinnaineneivälttämättävielätiedäolevansaraskaana.

Tarkkojamekanismeja,millätavoinalkoholinhaitallisetvaikutuksettapahtuvat,eitiedetä.

MuttamahdollisiaFAS:nsyntymiseenvaikuttaviamekanismejaonesitetty.Tutkimuksissa

onhuomattu,ettäalkoholinvaikutuksestalisääntyyhaitallisetvapaathappiradikaalit(su-

peroxideradicals).Happiradikaalitvaikuttavatsolukalvonominaisuuksiin,minkäseu-

rauksenasolukalvonrakennevoivahingoittua,mistävoiseurataennenaikaistaapoptoosia

(Gilbert2014).Tutkimuksissaonhuomattu,ettäsekäFAS-lapsillaettälapsilla,joillaon

mutaatiosolujentoisiinsakiinnittymiseenvaikuttavassaadheesiomolekyyli-L1:täkoodaa-

vassageenissä,havaitaansamojaoireita.Näitäoireitaovathenkinenjälkeenjääneisyys,

hydrokefaliajaaivokurkiaisenalikehittyminen.Havaittiin,ettäetanoliinhiboiL1-

molekyylintoimintaasolu-solu-liitoksissajohyvinpienilläpitoisuuksilla(Ramanathanet

al.1996).

Onesitettymyös,ettäalkoholivoisivaikuttaahermostonkehityksessätärkeänmorfo-

geenin,Sonichedgehogin(Shh),ekspressioon.Tolosaaetal.(2016)tutkivatmekanismeja

16

kananalkioilla,mitenShhmorfogeenivaikuttaahermostopienansolujenkulkeutumiseen

kohtioptisiavesikkeleitäjakuinkaalkoholihäiritseetätämekanismia.Invitro–analyysi

osoitti,ettäShhohjaahermostopienansolujakemotaksisestikonsentraatiogradienttiakoh-

ti.Tutkimuksessahavaittiin,ettäalkoholihäiritsihermostopienansolujenmigraatiota,se-

käinvitroettäinvivo.Lisäksihavaittiin,ettäalkiot,joitakäsiteltiinetanolilla,osoittivat

myöhemminhäiriöitäkallonluustonrakenteessa.Muutoksetolivatsamansuuntaisia,kuin

mitätavataanFAS-potilailla.Tolosaaetal.(2016)arvelevatetanolinhäiritsevänhermosto-

pienansolujenmigraatiotavaikuttamallaShh:nekspressioonepigeneettisesti.Sulik(2005)

osoittiuseassaerikoejärjestelmässäyhteneväisyydethiirienjaFASihmistenoireissa.Tu-

lostenperusteellaSulik(2005)arveleeennenaikaisenapoptoosinolevanyksiisotekijäal-

koholinhaitallisistavaikutuksissa.Kuvassa2osoitetaansamanlaisetkasvojenpiirteetFAS-

lapsella(kuva2A)sekähiirellä(kuva2B),jokaonaltistettualkoholilleseitsemäntenäpäi-

vänähedelmöityksestä.MolemmillanähdäänFAS:ntyypillisetkasvonpiirteet:pienipäisyys,

sileäfiltrum,kapealuomirakosekäohutylähuuli.

Kuva2.A.Lapsi,jollaondiagnosoitufetaalialkoholisyndrooma(FAS),osoittaasyndroomalletyypillisetkasvonpiirteet(mikrokefalia,kapealuomirako,sileäfiltrumjaohutylähuuli).B.Alkoholillealkionkehityksenseitsemäntenäpäivänäal-tistettuhiiri.,jostanähtävissäsamojapiirteitäkuinihmiselläC.NormaalihiirisamassakehitysvaiheessakuinB.(muokat-tuSulik2005mukaan).

FAS:ndiagnosoiminenonperinteisestiperustunutaikaisemminkuvattuihintyypillisiin

kasvonpiirteisiinsekäneurologisiinvaikeuksiin.Uudenlaisetkuvantamismenetelmätanta-

vattarkempaakuvaamuutoksistaaivojenhienorakenteessa.Diffuusiotensorikuvauksen

(DTI)avullavoidaantodentaaaivojenvalkeanaineenmikrorakenteellisiamuutoksia.DTI-

kuvausperustuuvesimolekyyliendiffuusioonkudoksessa.Sekuvaaherkemminvalkean

aineenmuutoksiaaivoissakuinperinteisetmagneettikuvauksenmenetelmät.DTI-

17

kuvauksenavullasaaduttuloksetviittaavat,ettäFASD-potilaidenaivorakenteidenmuutok-

setovaterityisenhuomattaviaaivokurkiaisessa,jokaonisoaivojenhemisfäärejäyhdistävä

aksonikimppujenmuodostuma.WozniakjaMuell(2011)kuvasivaterojaaivokurkiaisen

hermosyidenjärjestäytymisessä12-vuotiaillapojilla,joistatoisellaontodettuFASjatoinen

onkehittynytnormaaleissaolosuhteissa.Heidänvälilläänhavaittiinhuomattaviaeroja

neuroneissa,jotkanormaalistivälittävätinformaatiotaaivojenposteriorisenosanjaaivo-

kuorenohimo-jaotsalohkojenvälillä.Vaikutuksettälläalueellakohdistuvatmuunmuassa

kognitiivisenprosessoinninnopeuteenjamuihinkorkeammantasontoimintoihin,kuten

suunnitteluun,muistiinjatiedonpalauttamiseen.

4.2Alkoholinepigeneettisetvaikutukset

Tiedetään,ettäalkoholiaiheuttaamuutoksiakehittyvässähermostossa,muttamekanis-

mienmolekulaarisettaustatovatvieläepäselviä.Erääksitavaksionehdotettuepigeneet-

tisiämuutoksiakehittyvänalkiongenomissa.Epigeneettisetmuutoksetvaikuttavatgeeni-

enekspressioonilmanmuutoksiaDNA-sekvenssissä,jasitenvoivataiheuttaasuuria

muutoksiageenientoiminnassa.EpigeneettisiämuutoksiaovatesimerkiksiDNA-

metylaatiot(Reiketal.2001).Kaminen-Aholaetal.(2010)tutkivathiirimallinavullaalko-

holinvaikutuksia.Monissaaiemmintehdyissähiirikokeissa,joissatutkitaanalkoholinvai-

kutuksia,käytetäänhyvinkorkeitaetanolipitoisuuksia,jolloinvaikutuksetkinovatherkästi

havaittavissa.Tässätutkimuksessahaluttiinselvittääkohtuullisenalkoholinmääränvaiku-

tuksiajälkeläisenfenotyyppiin.TutkimuksessaetsittiinmuutoksiaAvy-lokuksenekspressi-

ossa,jokavaikuttaahiirenturkinkeltaisenvärinilmenemiseen.Tätälokustakäytetään

useinepigeneettisissätutkimuksissareportterina,koskasenekspressionmääräntiedetään

olevanvahvastikytköksissäsenDNA-metylaatioasteeseen.Avy-lokuksenekspressionhil-

jentyminensaaaikaankeltaturkkisenfenotyypin,agouti-värin.Kaminen-Aholaetal.

(2010)tutkimuksessahaluttiinselvittääprenataalisenalkoholialtistuksenepigeneettisten

vaikutustenlisäksi,vaikuttaakoennenhedelmöitystätapahtunutalkoholinkäyttöjälkeläis-

tenfenotyyppiin.Hiiretaltistettiinalkoholillekahdeksanaensimmäisenäpäivänähedel-

möityksenjälkeen,jokakäsittääpre-implantaatioajan,implantaationjagastrulaationkaksi

ensimmäistäpäivää.Tämävastaaihmisilläraskaudenensimmäistäkolmannesta,jolloin

hermostonmuotoutuminenpääasiassatapahtuu.Tuloksistanähtiin,ettäalkoholialtistettu-

jenjälkeläistenAvy-lokuksenekspressioolihiljennetty,jolloinagouti-värisiäjälkeläisiäsyn-

18

tyiodotettuaenemmän.Lisäksijälkeläisillähavaittiinrajoittuneisuuttakasvussasekämuu-

toksiakallonluustossa,jotkamuistuttavatsamojapiirteitäkuinFASD-lapsillaon.Toisessa

Kaminen-Aholaetal.(2010)tutkimuksenasetelmassa,hiiretaltistettiinalkoholillekym-

menenviikonajanennenhedelmöitystä.Tässäjärjestelyssähavaittiinmyösmuutoksiajäl-

keläistenAvy-lokuksenekspressiossa,elisyntyiodotettuaenemmänagouti-jälkeläisiä.Aika

ennenhedelmöitystäsisältääuseitasyklejämunansolujenkypsymistäjaovulaatioita.Tämä

osoittaa,ettäjomuutoksetkypsyvissämunasoluissavoivatvaikuttaajälkeläistenfeno-

tyyppiin.

Marjonenetal.2015etsivätmyösraskaudenaikaisenalkoholinkäytönvaikutuksiajäl-

keläistenepigeneettiseenprofiiliinhiirimallinavulla.Kokeessahiirilläolivapaapääsy10%

alkoholilähteeseenkahdeksanensimmäisenpäivänajanhedelmöityksenjälkeen.Tuonaai-

kanatapahtuuneurulaatiojasevastaaihmisenalkionkehityksessäneljättäviikkoa.Lisäksi

ennenalkionimplantaatiotakohdunseinämääntapahtuuvilkastaepigeneettistäuudelleen

ohjelmointiajanämäsolutmuodostavatkaikkialkionkantasolut.Ympäristötekijöidenai-

heuttamatmuutoksetalkionepigeneettisessäprofiilissavoivatvaikuttaasuurestigeenien

toimintaan(Reiketal.2001).Marjosenetal.(2015)kokeenhypoteesinaoli,ettäalkoholi-

altistuskehityksenalkuvaiheessahäiritseeepigeneettistäuudelleenohjelmointia,aiheut-

taamuutoksiasikiöngeenisäätelyssäsekäsaaaikaanelinikäisiärakenteellisiajatoiminnal-

lisiamuutoksiaaivoissa.Genominlaajuinenanalyysialkoholialtistuksenjälkeenpaljasti

muutoksiahippokampuksengeeniekspressiossa28päivänikäiselläpoikasella.Lisäksioli

havaittavissaalkoholinindusoimaahippokampuksenlaajentumistasekähajukääminkoon

pienentymistä.Poikastenaivotkuvattiinlisäksi60päivänikäisinä,tarkoituksenalöytääal-

koholinaiheuttamiarakenteellisiamuutoksia.Poikasillahavaittiinaivojenrakenteen

asymmetriaa.Marjosenetal.(2015)kokeentuloksettukevatkäsitystä,ettäalkoholiinliit-

tyviensairauksienalkuperälläonepigeneettinentaustajamuutoksetkantasolujengee-

niekspressiossailmenevätvastamyöhemmälläiällä.

Alkoholinkäyttöonerittäinyleistälänsimaissajasenvaikutuksetraskaudenaikanaovat

huomattavatjaaiheuttavatyksilöllevakaviakognitiivisiavaikeuksia.Raskaudenaikainen

alkoholialtistussaaaikaanmuunmuassarakenteellisiamuutoksiaaivojenosissa,jotkavä-

littävätinformaatiotahemisfäärienvälillä,mistäseuraavaikeuksiasuunnittelussa,muistis-

sajatiedonpalauttamisessa(Wozniak&Muetzel2011).Alkoholinaiheuttamatneurologi-

19

setmuutoksetFASD-lapsillejasenmyötävaikeudettoimianormaalielämässä,tekevättästä

aiheestamyösyhteiskunnallisestimerkittävän.Huomattavaaon,ettäsuurimmatmuutok-

sethermostonkehityksessätapahtuvataikana,jolloinnaineneivielätiedäolevansaras-

kaana.Vaikutusmekanismitovatepäselviäjatutkimuksillapyritäänvalaisemaantätäpro-

sessia.Viimeaikaisettutkimuksetovatkeskittyneetpääsiassaalkoholingeeniekspressiota

muokkaaviinvaikutuksiin.Vaikeaatutkimuksestatekevätalkoholinvaikutustenlaajatsyy-

seuraus-suhteetsekähermostonkehittymisenmonimutkaisuus.

20

5.Lähteet

Gilbert(2014)Developmentalbiology.10.painos.SinauerAssociates,Sunderland,MassachusettsHillR,WyseG&AndersonM(2008)Animalphysiology.2.painos.SinauerAssociates,Sunderland,MassachusettsKaminen-AholaN,AholaA,MagaM,MallittK-A,FaheyP,CoxTC,WhitelawE&ChongS(2010)Ma-ternalethanolconsumptionalterstheepigenotypeandthephenotypeofoffspringinamousemo-del.PLoSGenetics6:e1000811(doi:10.1371/journal.pgen.1000811)MarjonenH,SierraA,NymanA,RogojinV,GröhnO,LindenA-M,HautaniemiS&Kaminen-AholaN(2015)EarlymaternalalcoholconsumptionaltershippocampalDNAmethylation,geneexpressionandvolumeinamousemodel.PLoSONE10:e0124931(doi:10.1371/journal.pone.0124931)PriceD,JarmanA,MasonJ&KindP(2011)Buildingbrains:anintroductiontoneuraldevelopment.Wiley-Blackwell,Chichester,UK

PurvesD,AugustineGJ,FitzpatrickD,HallWC,La-MantiaAS,McNamaraJO&WhiteLE(2008)Neu-roscience.4.painos.SinauerAssociates,SunderlandMassachusettsRamanathanR,WilkemeyerMF,MittalB,PeridesG&CharnessME(1996)Alcoholinhibitscell-celladhesionmediatedbyhumanL1.TheJournalofCellBiology133:381–390ReikW,DeanW&WalterJ(2001)Epigeneticreprogramminginmammaliandevelopment.Science293:1089–1093

RileyE,InfanteMA&WarrenK(2011)Fetalalcoholspectrumdisorders:anoverview.Neurop-sychologyReview21:73–80SariolaH,FrilanderM,HeinoT,JernvallJ,PartanenJ,SainioK,SalminenM&ThesleffI(2006)So-lustayksilöksi–kehitysbiologia.KustannusOyDuodecim,HelsinkiSoinilaS,KasteM&SomerH(2007)Neurologia.KustannusOyDuodecim,HelsinkiSternC(2005)Neuralinduction:oldproblem,newfindings,yetmorequestions.Development132:2007–2021StreitA,LeeK,WooI,RobertsC,JessellT&SternC(1998)Chordinregulatesprimitivestreakdeve-lopmentandthestabilityofinducedneuralcells,butisnotsufficientforneuralinductioninthechickembryo.Development125:507–519Sulik(2005)Genesisofalcohol-inducedcraniofacialdysmorphism.ExperimentalBiologyandMedi-cine230:366–375TolosaaE,Fernández-ZapicobM,BattiatoaN&RovasioaR(2016)Sonichedgehogisachemotacticneuralcrestcellguidethatisperturbedbyethanolexposure.EuropeanJournalofCellBiology95:136–152Vargesson,N(2015)Thalidomide-inducedteratogenesis:historyandmechanisms.BirthDefectsRe-search105:140–156Wozniak&Muetzel(2011)Whatdoesdiffusiontensorimagingrevealaboutthebrainandcogniti-oninfetalalcoholspectrumdisorders?NeuropsychologyReview21:133–147