Highlights in Ematologia Treviso 17-18 Novembre 2017

Le anemie degli Immigrati Caso Clinico Cristina Danesin

U.O.C.Ematologia Treviso

Pazientedisessofemminile,d.n.1980Principalida8anamnes8ci:OriginariadelCongo,inItaliadamaggio2001.Genitori portatori di trait falcemico, 8 fratelli viven8 ed in salute, tuB contraitfalcemico.Diploma di infermiera in Congo, aDualmente lavora in farmacia nel seDorecosme8co.PazienteaffeDadaanemiafalciformeconriferitecrisidoloroseagliar8e inregionelombarefindall'infanzia,inmedia1-2voltealmese.

Primavisitaematologica28.09.2001AsseDoemoglobinico:HbA3.4%,HbA22.6%,HbS89%,HbF4.8%.Emocromo:GB9.800/mmc,N5580/mmc,GR2.660.000/mmc,Hb7.1g/dl,PLTs410.000/mmc,bilirubinatot3.4,Ind2,LDH810,ferri8na57.E.O.iDerosclerale.EcografiaAddominale:milzanonecograficamentericonoscibile.

Anemia a cellule falciformi è un'anemia emoli8ca cronica a ereditàautosomica recessiva causata da una mutazione pun8forme del geneBeta-globinico,chepresentaunasos8tuzionediunabasediadeninaconuna8minaconformazionediunatrippleDaGTGalpostodiunatrippleDaGAGcodificanteperl'aminoacidovalinaalpostodell'acidoglutammicoinposizione6dellacatenabeta-globinica.Incondizionipar8colari leemazieassumonounaconformazionea falce,dacuiilnome.

La malattia è causata da una mutazione con distribuzione mendeliana, ma il fenotipo è multigenico Per l'intervento di geni pleiotropici O effettori secondari che possono Esacerbare o migliorare la clinica.

Inizia idrossiureaamarzo2002,mantenendovaloridiHb7.6-8.3g/dl,PLTs450-500.000/mmceGB5600/mmc(N2450/mmc).Le crisi dolorose sono inizialmente ben tollerate (assumetramadolo e/o FANS), poi risultano più invalidan8 e si reca piùfrequentementepresso ilnostroDHpersintomatologiadolorosa,taloraassociataacrisiemoli8che.In occasione delle crisi dolorose vaso-occlusive la paziente vienetrasfusaconemazieconcentrate.

Descrizionedellacrisidolorosavaso-occlusiva(LWDiggs,Thecrisis insicklecellanemia:hematologicstudies.AmJClinPathol1956):''Ilpazienteavverteundoloreimprovvisoinregionelombareoinunaopiùar8colazionidiunarto.Ildolorepuòesserelocalizzatoomigranteedècon8nuoepulsante.Il paziente geme,piange, si contorceed assumeunapostura abnormenel tenta8voditrovaresollievo''.

Ildolorenellacrisivaso–occlusivaossea

l  Irritabilità,doloreallapalpazione(bimbopiccolo)

l  Pulsante,pungente,mordente

l  Diffusoemigrante

Unaopiùareedelloscheletroetendeadestendersiinregionicon8gueosimmetriche(coste,ar8):

l  Colonnalombare:49%

l  Femore:30%

l  Ginocchia:21%

l  Tendearipetersinellestessesedi

l Riconosciutocome8picodalpaziente

CRISISEVERE:durata3–14gg

EVENTIACUTI:ospedalizzazione

Powars,2005

1056pazien8HbSS,1959-2003

805(76%)pazien8ospedalizza8

u  CRISIDOLOROSEOSSEE70%

u  SINDROMETORACICAACUTA48%

u  IPERSPLENISMO20%

u  CRISIAPLASTICHE,SETTICEMIA,STROKE12%

Necessitàdiospedalizzazionel  Impossibilitàdiidratazioneadeguata

l  Doloreseverol  Durataprolungatadellacrisianchesecondoloremoderato(assenzadi

miglioramentoentro48h)

l  Febbrel  Priapismo

l  Ematuria

l  Astenia,sonnolenzal  Segnineurologicil  Crisiaplas8cal  Dolorelocalizzatoall'addomeealtorace

Idrossiurea:

u  bloccalasintesidelDNAinibendolaribonucleosidereduDasi,dunquearrestandolecelluleinfaseS.

u EffeDocitoriduBvospostaladifferenziazionedeiprecursorieritroidiversolamacrocitosiconaumentataproporzionediHbF,cheinibiscelapolimerizzazionediHbS.

u  Alterazionideglieritroci8:↑Hb,↑Ht,↑MCVperincrementoHbF;

miglioramentodell'idratazionedeglieritroci8chesitraducein↑dellavitamediadelGRe↓polimerazzazionedell'Hb.

u  Mielosoppressione:↓leucoci8.

u  Produzionediossidonitrico:HUpuòessereossidatadalgruppoEMEperprodurreONinvitro

60-80%deipazien8conanemiafalciformericevealmenounatrasfusionedieritroci8neiprimi20annidivita.Lariduzionedellamorbilitàel'aumentodellasopravvivenza(raddoppiatadal1972al2002)èlegatoingranparteallaterapiatrasfusionale.

La terapia trasfusionale è componente chiave del traDamentocomplessivoinquanto:•  diminuisce la viscosità del sangue ed aumenta la saturazione diossigenodiluendolaHbS;

•  miglioralacapacitàditrasportodiossigenoaumentandoilivellidiHb;•  sopprime la produzione endogena di eritroci8 a falce aumentandol'ossigenazionetessutale.

La trasfusione di eritroci8 concentra8 migliora l'anemia sintoma8ca epreviene e risolve le crisi vaso-occlusive che danno origine a sindromirespiratorieacute,strokesedanniischemiciavariorgani.

TRASFUSIONE SEMPLICE ERITROCITOAFERESI

Facile reperibilità accesso venoso Problemi di accessi venosi

Facile reperibilità unità compatibili Difficoltà a reperire unità compatibili

Tutte le strutture ospedaliere Riduzione frequenza accessi ospedalieri

Costo limitato Costo elevato

Sovraccarico marziale Personale specializzato

Assenza o ritardatra insoregenza di sovraccarico marziale

Nel 2004 viene valutata a Pesaro per allotrapianto, ma i fratellipresen8 in Italia non sono compa8bili ed il padre (medicoanestesista)sidichiaracontrarioallaprocedura.Adaprile2005iniziaterapiaferrochelantecondeferiprone(intotalecirca20sacchetrasfuse)peremosiderosisecondaria(ferri8na1894).RMN epa8ca (aprile 2005): quadro epa8co sospeDo peremocromatosi.

Nel2007lapazienterimaneincinta.EffeDuaconsulenzegene8cheevillocentesiperl'assunzionediidrossiurea,madichiarasuccessivamentediaver sospesodavarimesi la terapiaper ildesideriodimaternità.Sospendelaterapiaferrochelante.Vieneseguitapressol'ambulatoriodellegravidanzearischio.EffeDuaesamiecograficiperiodici.Durante la gravidanza viene traData con un regime trasfusionale cronico.Non si registrano complicanze di natura ostetrica e non si verificano crisidoloroserilevan8.A38seBmanevienesoDopostaapartocesareo.IlfigliorisultaeterozigoteperHbS.

Lagravidanzainpazien8affeBdamalaBaacellulefalciformisiassociaadal8livellidimorbiditàemortalità(mortematerna11.4%efetale20%).Non sonodisponibili lineeguidaprecise inmerito, sopraDuDoperquantoriguardalapoli8catrasfusionale,siaperchèlaclinicaèvariabile,siaperchèlepazien8sonotraDateincentrimoltodiversitraloro.LaleDeraturapiùrecenteparedimostrare chelatrasfusioneinprofilassisiassocia ad una riduzione della mortalità materna, degli episodi vaso-occlusividolorosi,complicanzepolmonari,emboliapolmonare,pielonefri8,mortalità perinatale,morte neonatale e parto pre-termine (Malinowski etal,2015).TuDavia, il rischio di alloimmunizzazione è elevato in gravidanza (fino al16.6% con eritro-exchange in profilassi) (Asma et al, 2014); sono possibiliinfezioniereazionitrasfusionali.

Il periodo più adaDo per il supporto trasfusionale profilaBco pare essere il terzo trimestre; ci sono situazioni chepossono richiedereun traDamentopiùprecoce, quali la disfunzione cronicad'organo, la sindrome toracica acuta efrequen8crisidolorose(GillietAl,2007;ParrishandMorrison,2013,AsmaetAl,2014;SchwartsetAl,2013;OkusanyaandOladapo,2013),pre-eclampsia,abor8preceden8eanemiasevera(<7g/dl).InquestocasosiraccomandanoHb10g/dleHbS<30%.

Dopoilpartoriprendeconregolaritàidrossiurea,deferiprone(poisos8tuitodadeferasirox),condiscretobeneficio(necessitàdiricoverointreoccasionitraagosto2008edaprile2009).Damaggio 2009 si prova ad is8tuire un regime di supporto trasfusionalecronico,circa1saccaogni21giorni;nonsononecessariricoveriospedalieri.Dal2014lecrisidoloroseegliaccessiinDHdiventanopiùfrequen8,ancheognidue seBmane,malgrado la terapia trasfusionale cronicae la terapia,chevenivaassuntaconregolarità.

Infezioni

Disidratazione

Raffreddamentodellacute

Al8tudine

Apneaprolungatainacqua

IpossianoDurna

Farmaci:diure8ci,aneste8ci,Igvenaadaltedosi,faDoredicrescitacellulare

Immobilizzazioneprolungata(viaggilunghi)

Applicazioneprolungatadilacciemosta8ci

Droghe:cocaina

Abusodialcolici

FaDoriprecipitan8crisivaso-occlusive

Adagosto2014propongoeritroexchange.Il problema principale è rappresentato dalla assenza di accessivenosi.A seDembre 2014 viene posizionato PICC a destra che rimane insede fino a dicembre 2014 quando viene posizionato CVCtunnelizzato a due vie per l'eritroexchange. Dopo tre giorni dalposizionamentodelCVC,ilcateterenonfunzionaevienerimosso.

TRASFUSIONE SEMPLICE ERITROCITOAFERESI

Facile reperibilità accesso venoso Problemi di accessi venosi

Facile reperibilità unità compatibili Difficoltà a reperire unità compatibili

Tutte le strutture ospedaliere Riduzione frequenza accessi ospedalieri

Costo limitato Costo elevato

Sovraccarico marziale Personale specializzato

Assenza o ritardatra insorgenza di sovraccarico marziale

La procedura di eritroexchange viene comunque effeDuata a finefebbraio2015previoposizionamentodiCVCinfemorale.Hbprimadellaprocedura8g/dl,HbS57%.Inpostprocedural'HbSè26%,Hb10.3g/dlHt29%.Dopounmesesi assisteadunrapidoincrementodellaHbS(51%),riprendonolecrisidoloroseenonèdisponibileunaccessovenoso.VieneposizionatounnuovoCVCPICCasinistra(aprile2015).Amaggio2015lamentadoloreall'artosuperioresinistro.1°ecografiavenosa(07.05.2015)nega8vaperTVP.IniziacomunqueprofilassiconEnoxaparina4000UIsc.

2° ecografia venosa (11.05.2015): flebotrombosi al compartosucclavio-omeraledestroconestensionealtroncobrachio-cefalico.IniziaterapiaconEnoxaparina6000UI+4000UIsc.Per il peggioramento della sintomatologia si reca in PS e vienericoveratainIImedicina.3°ecografiavenosa (14.05.2015): trombosi a tuDo lumedella venasucclavia, di buona parte del tronco venoso anonimo e del seDoreiuxta-parietale del traDo distale della vena giugulare interna disinistra.

TAC collo e torace (15.05.2015): difeB endoluminali diriempimentoriferibiliaTEPrecenteincorrispondenzadelramolobare inferiore di destra di alcuni rami segmentari esubsegmentari per la piramide basale bilateralmente e per ilLSD.Nelle scansioni in fase venosa apprezzabile estesa trombosidella vena ascellare sinistra, succlavia sinistra e anonimasinistrafino inprossimitàdellavenacavasuperiore,pervia; indirezione craniale la trombosi interessa la giugulare internasinistra solo per breve traDo a livello della confluenza nellavenaanonima,pervioilvasoamonte.

AngioRMNcerebrale(19.05.2015):nonanomalievascolari.

Pun8formialterazionisoDocotricaliinsedefrontalebilaterale,minu8esi8.

Prosegueterapiaconeparinaabassopesomolecolareadosepiena.

Nonèpossibilean8coagulazioneoraleperassenzadiaccessivenosi.

LamalaBadiMoyamoyaèunastenosiprogressivadellaporzionedistaleintracerebraledellecaro8diinternechecausa,comesvilupposecondario,unaretecollateralecheconferisceunaspeDoanubedifumodisigareDa= moyamoya in Giapponese (prevalenza 1/32.000).

La malattiapuòessereidiopa8caosecondaria(anemiadrepanoci8ca,radioterapia,

neurofibromatosi8po1,srddiWilliams).

Esistonoformeereditarieatrasmissioneautosomicarecessivaiden8ficatenel10%.

IldecorsodellamalaBapuòessereinsidioso,concefalea,crisiepileBche

Deterioramentodellinguaggio,piùspessocompaionosegnifocalicomeemiplegia.

Itassidimortalitàsonoaumenta8sopraDuDopereven8emorragici.

AUMENTO RIDUZIONE

Attivazione piastrinica

Fattore V

Aggregazione piastrinica Fattore XII

PLTs e GR ricchi in fosfatidilserina

Fattore IX

Complesso Trombina- AT

Frammenti protrombina F1,2

Proteina C

Complesso plasmina-antiplasmina

Proteina S

Complesso fibrinogeno e fibrina-fibrinogeno

Fibrinopeptide A

D-Dimero PAI-1

AdaLatodaL.DeFranceschi

EsperienzadelNa8onalHospitalDischargeSurvey1.804.000pazospedalizza8conSCD1979-2003(SteinPDetAl,AmJMed2006)

• PrevalenzadiEPetà≤40annirisulta3.5voltemaggiorerispeDoaicontrolli(etàmedia28avs57a);• PrevalenzadiTVPèsimilerispeDoalcontrollo,maglieven8siverificanoinpazien8piùgiovani(31avs54a);• IlrischiodiEPrisulta50-100voltemaggioreneipazSCD≤50a;• Il25%deipazconSCDpresentaTVPprimadi30a;• Circail30%degliadul8SCDsviluppatrombosiCVC-correlata(80%neicasidigeno8popiùaggressivo:HbSSeHbSβ°).

ADenzione a paz con storia di ictus ischemico a rischio per sindrome dimoyamoya;Considerare coagulazione di lunga durata in paz con basso rischio disanguinamentoancheselaTVPèstataprovocatadall’ospedalizzazione;Con8nuare l’an8coagulazione per le TVP CVC-correlate finchè non vienerimossoilCVC;Nonvisonoevidenzechesuppor8nolaprofilassiprimarianeipazconCVCinassenzadiuneventotrombo8coprecedente;Non vi sono chiare raccomandazioni per la profilassi in gravidanza inassenzadiunprecedenteeventotrombo8co;Raccomandazioneaeparinaabpmdurantelagravidanzaeper6seDnelpost-partuminpazconprecedenteeventotrombo8co(setrombosiCVC-correlata,soloseilCVCèinsede).

Sickle cell disease: an inherited thrombophilia Ted Wun and Ann Brunson, Hematology 2016

Oggilanostrapazienteha37anni;Presenta crisi dolorose vaso-occlusive ogni 2-3 seBmane, ma conpersistenzadidoloretraunacrisiel'altraanchedielevataintensità;Gli esami bioumorali risultano nella norma, a parte incremento dellabilirubina indireDa e LDH; l'esame urine e lamicroalbuminuria risultanonellanorma;laferri8naoscillatra1600e2800ng/ml;Esegue ecocardiogramma di controllo annuale e non vi è evidenza almomentodiipertensionepolmonare;Allavisitaoculis8canonvisonoalterazionire8niche;Sonoincorsoesamiradiologiciagliar8inferioripervalutaresevisiaunacausadidolorecronico;Laterapiadomiciliareèlaseguente:Hu500mg,3caldì;Deferasiroxcirca15 mg/Kg, ossicodone/naloxone 20/10 mg, 1 c x 2; Ketorolac gD albisogno,Lorazepam1mg,½calmaBno,1callasera,omega3,1000mgeacidofolicoacicli.Nonsonoreperibiliconfacilitàvalidiaccessivenosi.