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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 7 : Hipertrofia ventricular, Remodelación, Apoptosis. Actualización 2009

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CAPÍTULO 7

HIPERTROFIA VENTRICULAR . REMODELACIÓN. APOPTOSIS

Introducción.

Katz[1]

, historiando sobre conceptos que se fueron elaborando y aportando a través del tiempo

acerca de la hipertrofia del miocardio, nos informa que en el año 1870 Austin Flint decía que,

como consecuencia de la presencia de sobrecarga hemodinámica - y ante la necesidad de

incrementar la fuerza de la contracción ventricular - debe recurrirse a hipertrofia miocárdica

reactiva, que es una forma de evitar la aparición de la perjudicial dilatación, y que al mismo tiempo

evita la rémora de sangre. Otra opinión histórica fue la de William Osler quien señaló - en el año

1892 - que la insuficiencia progresiva del corazón crónicamente sobrecargado es debida a

debilitamiento y degeneración del músculo cardíaco hipertrofiado[1]. Osler consideraba que la

evolución de la hipertrofia tenía tres períodos: a) de desarrollo; b) de compensación (o estado

latente) en el cual, en el caso de lesiones valvulares, el paciente podía permanecer asintomático y

c) de descompensación, algunas veces vinculado a dilatación aguda, pero más habitualmente a

una lenta degeneración y debilitamiento del músculo cardiaco. Una contribución muy importante

fue la de Meerson, en el año 1961, al describir la secuencia evolutiva de dilatación e IC aguda

causada por clampeo aórtico experimental, seguida luego de hipertrofia adaptativa, y más tarde

subsecuente deterioro del corazón del corazón sobrecargado hipertrofiado, que lleva

progresivamente a la muerte.

En 1975 Grossman señaló que la hipertrofia ventricular (HV) en respuesta a la sobrecarga de

presión o de volumen inicialmente normaliza el estrés de pared, indicando que la progresión de HV

adaptativa a desadaptativa no es debida simplemente a un aumento de tensión (estrés)

miocárdico[1]. Hay más bien una cierta tendencia del corazón crónicamente sobrecargado de

generar muerte celular y fibrosis reflejando una anormalidad progresiva y eventualmente letal del

crecimiento miocárdico en la HV que Katz denominó, en 1990, miocardiopatía de la sobrecarga.

Definición La reacción hipertrófica puede ser definida como el crecimiento exagerado del miocito en

respuesta a un estímulo. En el corazón las sobrecargas de presiona y de volumen ponen en

marcha mecanismos de adaptación dentro de los cuales es fundamental la hipertrofia, Puede

decirse entonces que ante una sobrecarga se produce hipertrofia cuya finalidad es ser adaptativa.


144

La carga es la principal variable responsable de la regulación de las propiedades del miocardio.

El miocito responde estructural y funcionalmente a todo el espectro de cargas impuestas con

cantidades diferentes de síntesis proteica, y las variaciones en más o en menos del nivel normal

de cargas causan cambios rápidos aunque reversibles de esas respuestas. La alteración de la

contractilidad es más evidente cuando la sobrecarga es de presión, aparentemente por la

influencia de determinadas estructuras extracelulares que aparecen o aumentan en función de la

carga, y de acuerdo si es de presión o de

estiramiento. Para Cooper[2] es el componente tubular del citoesqueleto el que responde con

hipertrofia a la sobrecarga de presión. La HV no debe ser meramente vista como un proceso de

adaptación a la carga, sino como una importante causa de aumento de la morbilidad y de la

mortalidad. La pared ventricular soporta soporta un cierto estrés que implica un costo energético.

Puede relacionarse directamente la cuantía de ese estrés (s [stress]) con la presión intraventricular

multiplicada por el radio de la cámara e inversamente con el espesor de la pared. Es la llamada

Ley de Laplace.

s = P.r / 2 h

O sea que la variable espesor de pared interviene como fundamental para mantener el estrés

en nivel adecuado cuando surjan incrementos de la presión intraventricular, o del radio de la

cavidad

Cuando la sobrecarga cardíaca es de volumen se produce dilatación (mayor radio) con mayor

estiramiento del miocito y reclutamiento de otros en reserva. En la dilatación el aumento del radio

de la cavidad se equilibra con respecto a tensión de pared si se incrementa proporcionalmente el

espesor de la misma; de la magnitud de la hipertrofia miocítica va a depender que exista “HV

adecuada” o “HV inadecuada”. Pero si el espesor no aumenta, el estrés de pared si lo hace,

facilitándose mayor dilatación agregada. O sea se llega a la circunstancia de “dilatación que

genera más dilatación”. La forma excéntrica puede acompañarse de aumento del espesor de

pared, cuando hay sobrecarga de volumen y de presión, como puede pasar en la insuficiencia

cardiaca (IC) de la cardiopatía hipertensiva[3]

.

La sobrecarga de presión provoca habitualmente (aunque no en todos los casos) una HV

concéntrica y en este caso la adaptación al incremento de la presión intraventricular se logra por

medio del aumento del espesor de pared, siendo en este caso “adecuada” la HV. Si la hipertrofia

adaptativa existe pero en falta o en exceso, se la considera “inadecuada”.

Ganau, Devereux, Roman y col.[4] investigaron por ecocardiograma las modificaciones

geométricas ventriculares adaptativas en 165 hipertensos esenciales comparados con adultos

normales de la misma edad y sexo. En el 52% de los hipertensos el índice de masa ventricular y el

espesor relativo fueron normales, mientras que el 13% mostró aumento del espesor relativo de la

pared acompañado de masa ventricular normal (remodelamiento concéntrico), 27% tuvo masa

ventricular aumentada con espesor relativo de pared normal (hipertrofia excéntrica), y sólo el 8%

tuvo la “típica” (sic) hipertrofia concéntrica. Es decir que de acuerdo a la relación entre espesor de

pared y masa miocárdica se distinguen cuatro formas de morfología ventricular: 1) normal; 2)


145

remodelamiento concéntrico (masa ventricular normal con aumento de la relación espesor de

pared/ diámetro de la cavidad); 3) hipertrofia excéntrica (aumento de masa ventricular con relación

normal entre espesor de pared y diámetro ventricular [disminuida en la forma “inadecuada”]); y 4)

concéntrica (aumento de masa ventricular y aumento de la relación espesor/diámetro). Figura 7-1

Según Fox[5] la hipertrofia concéntrica se asocia con disfunción diastólica pero no sistólica, y el

remodelamiento concéntrico no se relaciona con disfunción sistólica o diastólica. También creen

esos investigadores que la evaluación de la masa ventricular tiene mucho más valor pronóstico

que el espesor relativo de la pared ventricular. Sin embargo en el estudio HyperGEN[6] se ha

encontrado en Doppler transmitral en hipertensos que el patrón de remodelamiento concéntrico se

asocia independientemente con relajación retardada.

En el estudio MESA (Multi-Ethnic Study of

Aterosclerosis)[7] se ha detectado disfunción

sistólica (por medio de RMN) en pacientes

con remodelamiento concéntrico. Debe

recordarse que un factor confundidor es el

hecho de que la Fr.Ey. sobreestima la

función sistólica cuando hay hipertrofia

concéntrica[8].

Otra divergencia se encuentra en el

estudio CHS (Cardiovascular Health Study)[9]

donde se vió, siguiendo pacientes durante 5

años con masa ventricular aumentada, que la misma es un factor de riesgo independiente del

desarrollo de Fr.Ey reducida, cuando hay hipertrofia excéntrica y no cuando es concéntrica.

HV implica aumento de volumen de los miocitos, desde el punto de vista histológico. Desde el

punto de vista anátomo-patológico se define como aumento absoluto de la masa ventricular (MV)

cuando esta supera 200 g[10,11]

. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) es la relación entre

la masa ventricular y la superficie corporal, siendo el máximo normal 125 gm/m².

ACTUALIZACIÓN 2009 El concepto de hipertrofia cardiaca se basó tradicionalmente en el aumento de peso del corazón determinado principalmente por el mayor tamaño de los miocitos. Las células musculares cardíacas si bien representan sólo ~ 30% del número total de las células del miocardio, dado su gran tamaño constituyen ~76% del volumen del órgano y por ello su crecimiento impacta significativamente sobre el peso final del corazón. Ennis y Escudero citan a Merkle y col. (Merkle S, Circ Res, 2007) quien encontró, trabajando con ratones con sobre-expresión de caspasa I (cisteina-proteasa involucrada en los mecanismos de apoptosis), presencia de hipertrofia miocítica y fibrosis de la matriz extracelular sin aumento del peso del corazón. O sea que para la definición de hipertrofia tomaría relevancia el tamaño del miocito, dado que la mayor expresión de caspasa provoca aumento del tamaño de la célula, pero a su vez genera mayor nivel de apoptosis, con lo cual el peso del órgano disminuye. Complicando la definición anátomo-patológica de hipertrofia no se ha determinado aún un parámetro limitante inferior, que cuando fuere superado implicaría hipertrofia. Ennis I, Escudero E.: Hipertrofia cardiaca.Tratado de Cardiología de la Federación Argentina de Cardiología. Sección Hipertensión arterial. 2008. Ed. Electrónica: www.fac.org.ar/publicaciones/libros

HIPERTROFIA CONCÉNTRICA

REMODELACIÓN EXCÉNTRICA

REMODELACIÓNCONCÉNTRICA

NORMAL

MASA

NORMAL

AUMENTADA

NORMAL AUMENTADA

ESPESOR RELATIVO DE LA PARED

Figura 7-1


146

En la HV por sobrecarga de presión puede existir disfunción diastólica, caracterizada por relajación

ventricular incompleta y aumento de la rigidez diastólica, frecuentemente sin que exista disfunción

sistólica. Estos trastornos producen aumento de la presión de llenado, congestión pulmonar y

disnea. La disfunción diastólica en la HV izquierda (HVI) se debe a fibrosis intersticial, aumento de

la rigidez de cámara, y a anormalidades estructurales de los miocitos[12].

Razón de ser de la hipertrofia No se sabe a ciencia cierta si la HVI se debe a la presencia de determinadas sistemas

enzimáticos o proteicos activados o es consecuencia directa de la mayor carga que enfrenta el

corazón. La transición de HV - en respuesta a sobrecarga de presión - a disfunción contráctil e IC ha

sido explicada por reducción de flujo coronario con isquemia subendocárdica, por alteración del

metabolismo del calcio y por la presencia de fibrosis miocárdica reparativa. Koide y col.[13],

coincidiendo con Cooper[2] , piensan que el aumento de la densidad de la red microtubular del

miocito es la causa de la alteración contráctil, al actuar como un elemento viscoso que interfiere

con el acortamiento del sarcómero. La disfunción ventricular que puede generar la sobrecarga de

presión es precedida por una disminución de las funciones sistólica y diastólica, a causa de

remodelación no compensadora o de disminución de la contractilidad, o por la suma de ambas[14-

17].

Según el estudio de Norton y col.[18] la IC en el caso de sobrecarga de presión se relaciona más

cercanamente con remodelación inadecuada que con función contráctil disminuida. En las ratas

con sobrecarga de presión pero con IC - comparadas con aquellas con sobrecarga pero sin IC - el

agrandamiento de cámara fue mayor, hubo menor grosor relativo de pared, aumento de estrés de

pared y reducción del acortamiento sistólico. Pero observando los dos grupos no se vieron

diferencias estadísticamente significativas en masa miocárdica o función contráctil miocárdica.

Esto indicaría que la distinta evolución hacia IC o hacia estado compensado se vincula con las

características de la remodelación. Los animales con IC tuvieron una significativa mayor (exceso)

cantidad de colágeno, o sea que mostraron evidencias de restructuración más inadecuada que los

que no presentaron IC. La conclusión es que la remodelación con subsiguiente deformación es la

mayor causante de IC en caso de sobrecarga de presión.

Para Perrino y col.[19] la duración del estrés al que está sometido el corazón determina la

cuantía de la hipertrofia cardiaca y la expresión de genes fetales, mientras que la naturaleza de la

sobrecarga es responsable del fenotipo, el cual puede ser fisiológico o patológico. La sobrecarga

de presión intermitente produce la activación crónica de vías de señalamiento asociadas a

profundos cambios histológicos y anormalidades celulares. Intervenciones que logren impedir la

generación local de fosfatidilsinositol pueden evitar o atenuar muchas de las anormalidades

estructurales y funcionales inducidas por la sobrecarga de presión, sin influir en el crecimiento

hipertrófico del corazón. La hipertrofia concéntrica cumple un papel protector y reparador aunque

es potencialmente dañosa [20,21]. En ese caso se estimula la producción de fibrosis reparativa y


147

reactiva, afectándose la reserva vasodilatadora, con lo cual puede disminuir la contractilidad y

aumentar la rigidez de cámara ventricular[21].

El pobre pronóstico en la IC puede reflejar anormalidades moleculares asociadas a la HV. Dado

que los miocitos son células diferenciadas con disminuida capacidad de dividirse, la hipertrofia

inducida por sobrecarga representa una no natural respuesta de crecimiento. La capacidad de los

Inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA) y del óxido nítrico (NO) (que tienen efectos tanto

inhibidores del crecimiento como vasodilatadores), para mejorar el pronóstico en IC, puede reflejar

el potencial de las mismas para modificar la respuesta no natural de crecimiento.

Mecanismos Receptores beta-adrenérgicos

La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) parecería deberse a una interacción del miocardio con

determinado receptor específico que interviene generando las señales intracelulares necesarias

como para transformar aumento de trabajo en crecimiento celular. Por ejemplo la densidad de los

receptores β-adrenérgicos está disminuida en la HVI primaria o secundaria, en presencia de

función VI normal[22]

. Además se produce una alteración en el señalamiento a través de disfunción

de los receptores beta adrenérgicos (βAR). La disfunción del βAR asociada con hipertrofia por sobrecarga de presión, es causada por aumento de la expresión y actividad de la βAR-kinasa (βARK1), quien fosforila el βAR ocupado por un agonista llevándolo a desensibilización[23]. El βARK1 es un modulador crítico de la función cardíaca in vivo. A esto se agrega que se ha comprobado que la sobrecarga de presión ventricular provoca aumento de la densidad de los microtúbulos y regulación hacia arriba de α−tubulín y β-tubulín[24]. La depolimerización microtubular corregiría la disfunción contráctil (experimentalmente esto se logra con colquicina).

Respuesta hipertrófica

Intervienen estímulos y reacciones intermedias con participación de proto-oncogenes y factores

de crecimiento, de segundos mensajeros y efectores, que van a provocar modificaciones en el

miocardio y en las proteínas contráctiles,

llegando a cambios estructurales expresivos

de adaptación o que son punto de partida de

desadaptación[25]. Figura 7-2 La respuesta hipertrófica se debe a la

presencia de factores de crecimiento y de

citoquinas actuando a través de distintos

caminos de señalamiento. Por la acción de

Ang II, ET-1, catecolaminas y otras

neurohormonas se estimulan los receptores

acoplados a la proteína G (GPCR) y a través

de ellos a fosfolipasas (A,C y D) que actuando

sobre los fosfolípidos de membrana generan inositol-3-fostato (IP3), diacilglicerol (DAG), ácido

araquidónico y ácido fosfatídico; estos llevan a la activación de la PKC (Protein-Kinasa C) que

conjuntamente con IP3 produce liberación de Ca2+ desde los depósitos intracelulares, con lo cual

CARGA VASCULARANGIOTENSINA IIHORMONA TIROIDEAESTIM. ADRENÉRGICO

CARGA VASCULARANGIOTENSINA IIHORMONA TIROIDEAESTIM. ADRENÉRGICO

ONCOGENESFACT. CRECIMIENTOAMPc, PKC, Ca++

INOSITOL-3-FOSFATO

ONCOGENESFACT. CRECIMIENTOAMPc, PKC, Ca++

INOSITOL-3-FOSFATO

Actomiosina patrón fetalPNA Y PNMC (BNP) TROPONINA Y Ca++

PRODUCC.COLÁGENO

Actomiosina patrón fetalPNA Y PNMC (BNP) TROPONINA Y Ca++

PRODUCC.COLÁGENO

ADAPTACIÓNDESADAPTACIÓNCAMBIOS FIJOS

ADAPTACIÓNDESADAPTACIÓNCAMBIOS FIJOS

Figura 7-2. Estrés mecánico.La carga vascular de la HTA actúa como estímulo de HV. Los procesos siguen la dirección de las flechas. Hay cambios reversibles (flecha doble).


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se activa la fosfatasa calcineurina y el Factor Nuclear de células T activadas (NFAT), con

desfoforilación y traslocación de éste último, siendo este proceso esencial para la respuesta

hipertrófica a los Factores de Crecimiento[26,27]. En la respuesta de las fosfolipasas al estímulo

mecánico intervendría la proteína tirosino-kinasa c-Src, la Ang II y el aumento de Ca2+ intracelular.

El NFAT-3 es un miembro de la familia de factores de transcripción inicialmente descubiertos en la

células T inmunes.

El estrés mecánico inducido por el

estiramiento de los miocitos es suficiente para

inducir una respuesta genotípica y fenotípíca

hipertrófica. Han sido propuestos diversos

sensores de estiramiento: canales iónicos,

integrinas, tirosinokinasas y como mecano-

transductor el disco Z del sarcómero[28]. Los

ratones que carecen de la proteina MLP

(Muscle Lim Protein) no responden al

estiramiento mecánico aunque si a agonistas

de receptores unidos a proteína G. Las

calsarcinas interactuan con teletonina-T-cap y

con calcineurina, indicando una cierta

vinculación entre el estímulo

mecánico y la señalización

hipertrófica[16]. Figura 7-3. Nota1

El NO es un regulador

negativo de la respuesta

hipertrófica, por intermedio del

GMPc, quien activa a la proteín-

kinasa tipo I (PKG I). Fiedler y

col.[27] han demostrado que el

NO y el GMPc inhiben la vía

calcineurina-NFAT y de esta

forma la hipertrofia

cardiomiocítica.

La vía calcineurina/NFAT

juega un papel clave en la cascada que promueve hipertrofia cardiaca (Figura 7-4). Calcineurina

es blanco de la proteolisis mediada por ubiquitina a través de atrogina-1, a su vez controlada por

1 . La calcineurina A es una fosfatasa serina/treonina que desfosforila y activa a los integrantes de la familia NFAT (Nuclear Factor Activated T cells). Es consecuencia de la activación de los GPCR (G Protein Coupled Receptors) y participa en una vía de señalamiento que lleva a hipertrofia cardiaca. Esta atada a la alfa-actinina del disco Z. En ratones transgénicos la sobreexpresión de calcineurina lleva a hipertrofia cardiaca. El complejo SCF-atrogina-1 ubiquitina interactúa y reprime a la calcineurina, e inhibe la hipertrofia cardiaca ante estímulos patológicos. Li H-H, Kedar W, Zhang C, McDonough H, Arya R, Wang O-Z, Patterson C. J Clin Invest 2004;114:1058-1071

Figura 7-3 El estrés mecánico actúa sobre el mecanorreceptor de la CML y activa la fosfolipasa C (PLC) y por medio de ella a la PKC, que por medio de kinasas de serina/treonina actúa sobre la Raf-1 kinasa, la MAPK kinasa-, la MAPK y la S6 kinasa. En el núcleo se forman c-fos y c-jun de la PA-1 (Protein Activator), que por medio del ribosoma 40S van a activar a la kinasa S-6 y de allí la síntesis proteica.

FGF, TGFβ, IGF,etc

tirosinokinasas

Ras

NÚCLEO

RAF (MAPKKK)

MEF (MAP-ERK)

MAPK

Grb2

PI3K

Akt

DNAHIPERTROFIAADAPTATIVA

GEFGq PLC

Fosfatidil-inositol

RSIP3 DAG

Ca2+

calcineurina NFAT

PKC

GSK3

HIPERTROFIANO ADAPTATIVA

Receptor GPCR

ANG II, ET-1

sarcolema

mTOR

Figura 7-4. Vías de las dos formas de Hipertrofia. adaptativa y no adaptativa. Papel de las vías tirosinokinasas y del receptor de Ang II Y ET-1. Calcineurina y NFAT. RS=retículo sarcoplásmico. GPCR = (G-Protein-coupled-Receptor)


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los factores de transcripción Foxo[29] . Los factores de trascripción Foxo regulan las respuestas a

estrés, degradación proteica y apoptosis. Hay cuatro genes Foxo: Foxo1 (FKHR), Foxo3

(FKHRL1), Foxo4 (AFX), y Foxo6. Las proteínas Foxo inducen ligaduras con ubiquitina y

promueven proteolisis en el múculo esquelético. La expresión de atrogina-1 suprime la hipertrofia

cardiaca. La sobreexpresión de Foxo disminuye la actividad de la calcineurina. O sea que Foxo

induce un programa de anticrecimiento miocítico. Un mecanismo que requiere la vía PI3/Akt

inactiva a las proteínas Foxo. Quiere decir que la inhibición de calcineurina/NFAT por Foxo y la

liberación de tal inhibición por PI3/Akt son mecanismos mayores que gobiernan el crecimiento

miocítico.

Hay señales vinculadas con el estrés, como la sobrecarga de presión y la isquemia, que activan

la calcineurina[30]. El lipopolisacárido, que es una de las causas más frecuentes de inflamación,

activa la calcineurina asociada a apoptosis por Ang II y mecanismos dependientes del calcio del

retículo sarcoplásmico.

La HV se acompaña de disminución de la reserva coronaria y se asocia con mayor incidencia

de infarto agudo de miocardio (IAM) y de Muerte Súbita (MS). En hipertensos[31] presagia la

presencia de arritmias ventriculares. Figura 7-5

En la HV se observa una disminución de la

velocidad de acortamiento de la fibra

miocárdica que es en parte secundaria al

cambio de la isoforma de la miosina (fenotipo

de la cadena pesada de miosina), que ha

pasado a ser del tipo beta o lenta[37]

. Se

produce aumento de la síntesis proteica con

re-expresión de isoformas fetales de

proteínas contráctiles como la cadena pesada

de la miosina y de ciertos péptidos como el

ANP. Cuando se reemplaza la forma rápida alfa V1 por la forma lenta beta V3 se enlentece la

formación de puentes de actina-miosina, se prolonga la eyección y disminuye el costo energético

de la contracción, mejorándose el rendimiento. Figura 7-3 El estiramiento y otras formas de deformación miocárdica generan señales intracelulares tales como aumentos del sodio, del calcio citosólico libre, del AMPc, del inositol-trifosfato (IP

3)

y del diacilglicerol (DAG) y

modificaciones del pH[32]

. El estiramiento mecánico induce HV a través de la angiotensina (Ang II) y la endotelína-1, y además por activación del intercambio Na+/H+. Se activa además el ERK (Extracellular signal-regulated protein kinase)[33,34]. Un ejemplo de HVI por sobrecarga de presión es la de la hipertensión arterial (HTA). La

estructura miocárdica ventricular en la HTA se caracteriza por hipertrofia miocítica y activación de

células intersticiales y otras no miocíticas como las células musculares lisas vasculares (CMLV),

fibroblastos y células endoteliales (CE), que llevan a la alteración de las propiedades del tejido

miocárdico asi como del lecho vascular. En las fases iniciales de la HVI hay hipertrofia de miocitos

por alineamiento paralelo de los sarcómeros, aumentándose la relación entre espesor ventricular y

radio cavitario, dado que el diámetro de fin de diástole (DFDVI) permanece sin cambios.

HIPERTROFIA VENTRICULAR

DISFUNCIÓN DIASTÓLICA

RESERVA CORONARIA

ARRITMIAS

DISFUNCIÓN SISTÓLICA

FALLA CARDIACA

INFARTOMIOCARDIO

MUERTESÚBITA

Figura 7-5. Efectos de la HVI


150

A consecuencia de la HVI por sobrecarga de presión hay un aumento progresivo de la

elastancia ventricular, definida como la relación entre los cambios de presión de fin de diástole con

los cambios de volumen de fin de diástole (E= ∆P/∆V). La progresión de la fibrosis intersticial

aumenta la rigidez (elastancia) miocárdica, y por ello la curva presión-volumen se desplaza hacia

arriba y a la izquierda. Por estas razones - que implican relajación alterada, y perturbaciones de la

geometría y de las propiedades del material constitutivo ventricular - se producen aumentos de la

presión de fin de diástole (PFD) y de la presión arterial pulmonar (PAP), que explican porqué estos

pacientes pueden tener disnea de esfuerzo y PAP anormal pese a una función de bomba

sistólica normal.

Los cambios moleculares en las proteínas sintetizadas por el miocardio pueden ser una razón

importante por la cual la HVI progresa a IC. No se sabe cual es el mecanismo que lleva al

deslizamiento de las fibras, reorganización de los miocitos y finalmente dilatación ventricular. Lo

mas probable es que exista un trastorno de la estructura colágena. La capacidad del miocito de mantener su forma y estructura altamente organizada pese a la deformación de la célula durante ciclos repetitivos de contracción depende del citoesqueleto, que consiste en una intricada red de múltiples proteínas incluyendo a los filamentos intermediarios de desmina, microtúbulos y filamentos no sarcoméricos de actina, mas proteínas accesorias como alfa-actinina y talina[35]. El sistema interno se une de una célula a otra a través de uniones celulares y a la matriz extracelular a través de un sistema citoesquelético de membrana. Las bandas Z se conectan a la membrana plasmática lateral, que forman sitios de anclaje tipo costillas llamados costámeros, en los cuales está presente la vinculina. Actualmente se sabe que aparte de ésta última están presentes alfa-actina, talina, paxillina y meta-vinculina. Tienen receptores del tipo beta1-integrina con afinidad a la fibronectina. Los costámeros trasmiten lateralmente la fuerza de contracción a la matriz extracelular. La relación del citoesqueleto interno con la matriz extracelular consiste en las proteínas costaméricas juntamente con un trabeculado proteico en el aspecto citoplásmico de la membrana celular. El mayor componente de ese trabeculado es una red compuesta de distrofina[35], aparte de espectrina.. La distrofina es una proteína del citoesqueleto cardiaco que provee soporte estructural al miocito al crear una red tipo encofrado en el sarcolema. Además liga al aparato contráctil sarcomérico al sarcolema y a la matriz extracelular. Por su terminal amino se liga a la actina, y por su terminal carboxilo interactúa con la proteína beta-distroglicano. La mutación del gen que codifica a la distrofina es el responsable de las anormalidades clínicas presentes en la miocardiopatía dilatada ligada al sexo, que se presenta en adolescentes varones y es de rápida progresión hacia IC o muerte. Esta forma de miocardiopatía se caracteriza por la elevada presencia sérica de isoformas de la creatín-kinasa muscular. Las anormalidades de la integridad de la distrofina pueden proveer un camino común final para la progresión observada en la IC. Se han observado anormalidades de la distrofina en su terminal amino, sin importar la etiología, probablemente por degradación enzimática, a lo mejor por proteasas. También el estrés mecánico impuesto por la hipertrofia miocítica puede llevar a la disrupción de la distrofina[36]. Varios de los factores mencionados activan a su vez receptores celulares que van a estimular

caminos de kinasas en miocitos tales como Jak-STAT, MAPK p42/p44, PI3-kinasa

(fosfatildiinositol-3 proteina kinasa) y proteina kinasa B (Akt), que llevan a la destrucción o

sobrevida del miocito . Interviene además el gp130/gp190 o LIF (Leukemia Inhibitor Factor), el cual

recibe el estímulo de la IL-6. (integrante de una familia que incluye a la IL-11, Factor Neurotrófico

Ciliar, oncostatina M y cardiotrofina-1). La cardiotrofina-1 sería la ligadura que relaciona

hipertensión, HVI e IC. La expresión ventricular de la cardiotrofina-1 en SHR está elevada

inmediatamente antes del desarrollo de HV, siendo la misma el ligando natural del receptor

gp130/LIF. La cardiotrofina está elevada en la IC experimental. La gp130 aparenta ser un

componente crítico para la protección del miocardio y para modular la transición de HV

compensadora a IC[37].

En la IC la cardiotrofina es responsable del aumento de la IL-6 de acción inotrópica negativa y

que tiene efecto perjudicial sobre la función endotelial[38]. La misma cardiotrofina aumentada

crónicamente puede deprimir la contractilidad miocárdica. acelerando la progresión de la IC.


151

ACTUALIZACIÓN 2009 No se conoce bien como se realiza la sucesión de señales que llevan finalmente hipertrofia cardiaca y luego disfunción. Se ha visto que la miotrofina estimula la síntesis proteica e induce crecimiento miocítico, pero que requiere activación de la NFKB (Nuclear Factor kappa B- Kinase). En ratones la expresión en exceso de miotrofina inicia hipertrofia que es progresiva hasta la aparición de IC, teniendo el cuadro características anatomo-patológicas similares a las observables en el ser humano. De allí la hipótesis de que el bloqueo de NFKB puede ser altamente beneficioso en prevención de hipertrofia cardiaca e IC. Gupta S, Young D, Maitra RK et al.: Prevention of Cardiac Hypertrophy and Heart Failure by Silencing of NF-κB. J Mol Biol 2008;375:637-649 Alteraciones en los miocitos. Volumen cardiaco En muchos casos hay una estrecha relación entre pérdida de miocitos y el trastorno funcional,

o sea que hay un número insuficiente de miocitos como para llevar a cabo su función, aunque en

el caso de la miocardiopatía dilatada la correlación entre anormalidades histológicas y la gravedad

de la IC es pobre, predominando otros factores fisiopatológicos.

Aparte existe hipertrofia de los miocitos, hallazgo casi universal en IC crónica, con aumento de

su grosor y longitud; predominando el crecimiento del área de sección del miocito sobre el de su

largo, creciendo mas los epicárdicos que los endocárdicos, y también (en proporción) más los

pequeños que los grandes.

El volumen del corazón es el factor mas importante para el pronóstico de pacientes con IC[39]

: si

bien el agrandamiento cardíaco (incluyendo hipertrofia y dilatación) es un proceso adaptativo

precoz debe entenderse que el corazón ha incurrido en ajuste excesivo para reducir su

desempeño. En el estudio de Sullivan[40]

, en 18.969 pacientes estudiados por cinecoronariografía,

se encontró una sobrevida a 5 años del 90,2% en aquellos sin HV mientras que fue

significativamente menor (81,9 %; p < 0,001) en el grupo con HV. La conclusión de ese trabajo fue

que la HVI tiene un efecto adverso sobre sobrevida, aún en pacientes libres de enfermedad

coronaria.

Factores que intervienen en la producción de hipertrofia miocítica

En estudios experimentales en ratas se observó que la N-A aumenta el tamaño del miocito al

incrementar la síntesis proteica (sin división celular)[41]

.

En la HTA la hipertrofia ventricular se asocia con aumento de la actividad simpática cardiaca,

relacionándose asi el nivel de N-A con el desarrollo de HVI[42].

Se han encontrado otros factores que producen hipertrofia miocítica, como la Ang II[43]

, endotelína[44,45]

, IL-6[46]

y el estiramiento celular

[17,47]. Se observa en ratas la rápida expresión de factores de trascripción (como c-fos y Egr-

1) en respuesta a estímulos hipertróficos. La estimulación alfa y beta adrenérgica de las células miocárdicas de la rata neonata produce un aumento del ensamble de la cadena de miosina liviana dentro de unidades sarcoméricas organizadas e induce rápidamente RNAm (Acido RiboNucleico mensajero) para los genes precoces c-fos y c-jun quienes intervienen en la génesis de sarcómeros. La estimulación alfa-adrenérgica produce el gen Egr-1. Entonces los agonistas alfa- y beta- tienen efectos diferentes en la expresión de genes y la adquisición de varias características de hipertrofia miocítica. A través de Egr-1 se induciría hipertrofia por estimulación exclusivamente alfa-adrenérgica. En el caso de sobrecarga de presión se activa la producción de Ang II miocárdica, la cual

estimulará caminos de señalamiento intracelular que activan la respuesta hipertrófica, tal como la


152

oxidasa de la NADPH, fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS) que tiene diversos

constituyentes, a saber gp91phox , p22phox, p47phox y p67phox y además una proteína pequeña Rac,

que es fundamental para el ensamble y función del complejo[48]. Rac tiene 3 isoformas: Rac1,

hematopoyética; Rac2 y Rac3, esta última expresada en cerebro, pulmón, hígado y páncreas.

Esposito y col.[49] han experimentado en ratones a los cuales se les había “borrado” Rac1 con la

hipótesis de que la ausencia de la enzima inhibiría la producción de hipertrofia y llegaron a la

conclusión de que la ausencia de Rac1 previene la hipertrofia inducida por Ang II. A consecuencia de la disminución del volumen minuto y/o por estimulación simpática se activa

el Sistema Renina Angiotensina (SRA) renal. Pero puede suceder que el sistema local autacoide

miocítico de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Angiotensina

II (Ang II) circulante permanezca en niveles normales. La activación a largo plazo del SRA

cardíaco lleva a hipertrofia cardíaca, que es independiente de los niveles sistémicos de la

hormona. El aumento del estrés de la pared ventricular activa al SRA, con consiguiente

incremento de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca. Se observa

además, en la IC, activación del gen de la ECA. Ciertos factores no vinculados con la hemodinamia contribuyen a la HV, como el SNS, el SRA y

factores genéticos. Las catecolaminas no parecen poder producir experimentalmente HV (células

miocárdicas cultivadas), pero si la Ang II. Las concentraciones elevadas de esta hormona (en

relación a tasas correspondientes de excreción de Na+) se relacionan con una HV exagerada en la

HTA esencial. Se deduce que cuando la supresión de Ang II es inadecuada se producen cambios

estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En ese caso también se encuentran una

alta e inapropiada concentracion de aldosterona (quien aumenta el contenido miocárdico de

colágeno)[50]. La oxidasa NADPH y su gp91phox juegan un importante papel en el desarrollo de HV inducida por Ang II, en forma independiente de los cambios de la presión arterial (además la Ang II promueve estrés oxidativo). También la Ang II produce hipertrofia del músculo liso vascular (MLV), mediada por radicales libres quienes activan cascadas de señales y tienen efectos mitogénicos[51]. Las vías – usando las proteínas G - son: la Gs (stimulating), la Gi (inhibitory) y a Gq. Esta última estimula a la fosfolipasa C, y por ese intermedio al difosfatidilinositol, a partir del cual se forma inositol trifosfato (IP

3) y diacilglicerol(DAG). El IP

3 interviene en el movimiento y liberación del

Ca++

intracelular, mientras que el DAG activa la proteín-kinasa C (PkC). La PkC actúa a través de una kinasa de la proteína Serina/Treonina, desembocando en la llamada cascada de la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK). El estiramiento también lleva a la hidrolisis del difosfatidilinositol, y a la formación por DAG de PkC, activándose luego la fosfolipasa A y kinasas de tirosina. El mediador en el estiramiento sería la Ang II, quien luego se acopla a la proteína Gq

[52]. (Ver Figura 7-3). Akt es una serina-treonina kinasa que participa importantemente en la fisiopatología de la HV y en la contractilidad; en ratones se ha visto que la sobreexpresión de Akt induce hipertrofia cardiaca, con significativo aumento en el tamaño de los miocitos y formación de HV concéntrica. Los ratones transgénicos con sobreexpresión de Akt también mostraron marcado aumento de la contractilidad. Las proteínas G acopladas al receptor juegan un papel muy importante en el señalamiento que induce HV. La misma sobreexpresión de receptores acoplados a la Gq inhibidora en ratones transgénicos llevan a HV, apoptosis e IC. Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) son capaces de activar la MAPK y en ciertas condiciones llevan a una respuesta mitogénica. La superfamilia MAPK incluye tres vias mayores: la kinasa extracelular regulada por señal (ERK)1/2 y 2 vias de PKs activadas por estrés: c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) y p38 MAPK. La activación de las MAPK por factores de crecimiento, citoquinas y estrés celular media selectivamente una variedad de respuestas celulares que van desde el crecimiento y diferenciación celular hasta la apoptosis. La inhibición del señalamiento del GPCR en el ratón transgénico reduce la respuesta hipertrófica a la sobrecarga de presión in vivo[49]. Otros factores como el TGF y el IGF-1, y a través de la Gq, confluyen hacia la MAPK. El IGF-1 (insulin-like growth factor) es un péptido de 70 aminoácidos, con esenciales propiedades de factor de crecimiento para la proliferación celular y la diferenciación durante el desarrollo

[53].

La activación de las Protein-kinasas (PK) precede al aumento de la expresión del gen específico

y a la síntesis proteica. Cuando son activadas las MAPK se traslocan al núcleo donde hay


153

numerosos factores de transcripción, quienes regulan la inducción de genes que determinan la

respuesta biológica celular, incluyendo la hipertrofia. La mecano-transducción estaría regulada por

el ciclo cardiaco[54].

Un estudio de Ruan y col.[55] nos da aparentemente la primera evidencia de dos efectos

corriente debajo de la activación de Ras (en el corazón- hipertrofia-dependiente) de la MAPK y una

remodelación electrofisiológica mediada por Giα1 y arritmias. Las proteínas Giα1 se acoplan a los

receptores muscarínicos y a los β2 para inhibir la actividad de la adenilciclasa, y son encontradas

en el corazón enfermo y en numerosos modelos animales de IC. O sea que el señalamiento Giα y

la regulación negativa de la PKA en el corazón es una característica común que se asocia a la

iniciación de la IC. El factor de transcripción NF-kB ha sido involucrado como participante causal en las respuestas de hipertrofia miocítica[56], siendo que el mismo es regulado por el TNF-α. Los pacientes con IC muestran niveles sanguíneos de TNF-α elevados y activación del NF-κB. Este factor se traspasa al núcleo y liga DNA a través de un dominio Rel. El NF-κB está retenido en el citoplasma ligado a la IKBs, siendo esta última un inhibidor citoplasmático del factor. Cuando hay estimulación se fosforila el IKBs por acción del complejo IKK. El NF-κB traspasado al núcleo activa genes de respuesta inflamatoria e inmunológica, como el TNF-α , IKBα, angiotensinógeno, IL-2 e IL-8. El señalamiento NF-κB interviene en la apoptosis. El factor tiene acciones proapoptóticas y antiapoptóticas. El A20 es un gen que juega un importante papel en la retroalimentación inhibitoria del señalamiento NF-κB[57]. Es inducido por la presencia de sobrecarga aguda de presión. La expresión in vitro en los miocitos cardiacos inhibe la activación del NF-κB en respuesta al TNF-alfa. Además inhibe la respuesta hipertrófica a la ET-1 y no es proapoptótico, como lo es el otro inhibidor del NF-κB, el IKK-β. Son fundamentales en estos procesos la fosforilación de factores de transcripción (como el c-fos por la MAP kinasa), y la inducción de genes de respuesta inmediata temprana (GRIT) como c-myc, c-jun y c-fos . La endotelína-1 actúa a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), principalmente de la subfamilia Gq/11 quien va a activar a la PLC, formando I3.P y DAG; el DAG activa las formas delta y epsilon de PKC. De alli se explica la estimulacion de la MAP kinasa y la precipitación de la cascada ERK por la GPCRs[58]. El grado de dilatación frecuentemente excede la capacidad de hipertrofia con consiguiente

adelgazamiento de la pared ventricular. Davies ha demostrado una correlación significativa entre

hipertrofia y anormalidades de relajación[59]

.

Los genes del receptor beta adrenérgico y de la bomba de Ca++ del Retículo Sarcoplásmico

(SERCA2a) están regulados hacia abajo en el corazón hipertrofiado e insuficiente[60,61]. La

disminución de actividad de SERCA2 interviene en la disfunción diastólica (disminución de

recaptación del Ca++)[63].

Está actualmente comprobada la existencia de hiperplasia[63-65]

. Ocurriría no sólo durante las

etapas precoces de adaptación al aumento de cargas, sino también en asociación con los estadios

terminales de dilatación e IC. Habría un probable rol de la hiperplasia en representar la transición

entre estado adaptativo beneficioso a otro que causa mortalidad. En la HV participan los tres compartimientos tisulares: miocítico, vascular y de la matriz

extracelular. La función fisiológica del miocardio está modulada a través de complejas

interacciones entre ellos. De esta forma los mediadores producidos localmente pueden actuar en

forma autocrina o paracrina para informar a las células vecinas acerca de las condiciones locales y

modificar eventos bioquímicos que influencian la estructura y la función.

Los sistemas neuroendocrinos han sido considerados como el eje de la fisiopatología de la IC,

pero no siempre están activados, como por ejemplo en la disfunción ventricular asintomática[66]

.


154

Remodelación y Deformación ventricular

Se ha dicho como definición[67]: "La remodelación ventricular es una alteración en el contorno o

volumen de la cavidad ventricular no atribuible a cambios agudos de la presión de distensión".

Remodelación en el Infarto de miocardio

En el Forum Internacional

sobre Remodelación Cardiaca,

se llegó a la elaboración de un

consenso escrito sobre el

tema[68]. En el párrafo inicial del

mismo se establece: “ La IC ya

no puede ser considerada un

simple trastorno contráctil o una

enfermedad aislada del corazón.

Las manifestaciones clínicas

son, de hecho, el resultado de

cambios de los componentes

cardiacos celulares y

moleculares y de mediadores

que manejan el control

homeostático. Hay aceptación

general de que a medida que el

corazón progresa en su

insuficiencia, el tamaño cardiaco

aumenta, la función cardiaca se

deteriora y los síntomas se

hacen evidentes. Aunque

muchos términos se han usado

para describirlo, la remodelación

engloba a muchos de los cambios que se asocian con la progresión de la IC”… “La remodelación

cardiaca puede ser definida como la expresión genómica, y por las modificaciones moleculares,

celulares e intersticiales que se manifiestan clínicamente por cambios en el tamaño, forma y

función del órgano después de haber sufrido una injuria. El proceso de remodelación cardiaca está

influenciado por cargas hemodinámicas, activación neurohormonal y por otros factores aún en

investigación. El miocito es la principal célula involucrada el el proceso de remodelación. Otros

componentes participantes son el intersticio, los fibroblastos, el colágeno y la vasculatura

ESTIMULO DE REMODELACIONESTIMULO DE REMODELACION

HIPERTROFIAHIPERTROFIA MATRIZMATRIZ FENOTIPO FETALFENOTIPO FETAL APOPTOSISAPOPTOSIS

DILATACIONDILATACION DISFUNCION CONTRACTILDISFUNCION CONTRACTIL

FALLA MIOCARDICAFALLA MIOCARDICA

Figura 7-6- Distintos estímulos que promueven remodelación

IM

HVIDisfuncióndiastólica

Disfunciónsistólica

IC progresivaMuerte Súbita

Remodelado

Insuficiencia cardiacaclínica

Años-Meses

Enfermedadcoronaria

Hipertensión

Miocardiopatías

Valvulopatías

Estadio C

Estructura y funciónnormales

Disfunciónsubclínica

Estadio A Estadio B

Figura 7-7. Evolución de IC en los 4 estadios (falta D)


155

coronaria; intervienen importantes procesos que incluyen a la isquemia, la necrosis celular y la

apoptosis.”

La progresiva deformación implica un aumento a través del tiempo del volumen ventricular. Al

aumentar la cavidad se incrementa el volumen diastólico permitiendo mantener el volumen

sistólico, pero a expensas de mayor estrés de pared. Este último es un factor estimulante de la

presencia de hipertrofia miocárdica como mecanismo de adaptación. Figuras 7-6 y 7-7 En el IAM la pérdida aguda de tejido miocárdico, de otras células y de la matriz extracelular

ocasiona un abrupto incremento en las condiciones de carga que induce una forma particular de

remodelación que se produce en el borde de la zona infartada y en el miocardio distante no

infartado[69], y además aporta las condiciones para que se establezca disfunción ventricular y

dilatación de cámara ventricular progresiva. Los cambios que se producen comprenden dilatación,

hipertrofia y formación de una discreta cicatriz colágena. La remodelación puede durar semanas o

meses. El proceso consta de 2 fases de desarrollo: 1) fase temprana (dentro de las 72 hs) que

comprende la expansión, que resulta de la degradación de los sostenes colágenos por proteasas y

por métalo-proteinasas liberadas por los neutrófilos y 2) fase tardía (más allá de 72 hs) que se

desarrolla en todo el ventrículo y se asocia con dilatación, distorsión de la forma ventricular e

hipertrofia mural.

En la zona no infartada aparece hipertrofia reactiva con fibrosis intersticial, mientras que en la

del infarto hay fibrosis reparativa. Además se observa remodelación vascular en ambas zonas. La

remodelación tiene varias características importantes[70]: a) Es un proceso complejo, dinámico,

progresivo, que evoluciona juntamente con la cicatrización; b) El corazón se adapta a través de

procesos en las zonas infartada y no infartada; c) La síntesis de colágeno en la matriz extracelular

está incrementada, y de haber exceso o falta alterará finalmente la función; d) Cobra entonces

importancia el balance entre las métalo-proteinasas (MMPs) y el inhibidor tisular de las mismas

(TIMP); e) Si hay exceso de colágeno hay disminución de la complianza ventricular y disfunción

diastólica; pero si hay disminución de colágeno por debajo de lo normal aparecerá dilatación

ventricular que puede llegarse a la ruptura.

La remodelación luego del IAM involucra a hipertrofia ventricular patológica y alteraciones del

aparato contráctil. Los miocitos pasan a un fenotipo fetal , como consecuencia de síntesis proteica

asi como degradación. En caso de IC, hay importante regulación hacia arriba – por medio del TNF-

α - de Murf-1 (Muscle Ring Finger 1) y MAFbx (Muscular Atrophy F-box) en el miocardio,

siguiendo la vía p38MAPK para el MAFbx, o de p42/44 MAPK para el Murf-1[71]. La activación de

este último provoca la acción de la ubiquitina sobre la troponina asi como degradación de esta

última; de esta forma el proceso lleva a disminución de la contractilidad y podría representar un

mecanismo de la remodelación adversa en la IC.

En el estudio PREMIER[72] (Prevention of myocardial infarction early remodeling trial), con

asignación de droga aleatoria, a doble ciego, en 253 pacientes con IM con ST supradesnivelado y

Fr.Ey entre 15 y 40%, se constató que la inhibición de MMP (con PG-116800) no reduce

remodelación o mejora la evolución clinica en pacientes que han sufrido IM.


156

Los miocitos cardíacos se ubican en el estroma conjuntivo. Los miocitos representan solamente

un tercio de las células cardíacas, mientras que células no miocíticas, como los fibroblastos, CMLV

y CE constituyen casi los dos tercios restantes. Los fibroblastos intersticiales se ocupan de la

síntesis y degradación de la matriz extracelular; son células no diferenciadas y pluripotentes con

capacidad de distintas funciones y expresiones fenotípicas. Los miofibroblastos son células

similares a los fibroblastos que aparecen en sitios de reparación tisular y se ocupan de

fibrogénesis y otras funciones[73,74].

Hay alteraciones de la matriz extracelular consistentes en cambios de su volumen, composición

y organización. Existen dos patrones morfológicos distintos de fibrosis basados en el alineamiento

entre si de fibras de colágeno finas y gruesas con el músculo cardíaco. La alteración más

conocida es la fibrosis perivascular alrededor de los vasos intramiocárdicos. Una segunda forma

es la fibrosis de reemplazo, consistente en el depósito excesivo de colágeno fibrilar entre los

haces musculares. Hay un aumento cuantitativo de los colágenos I, III, VI, y IV, de fibronectina,

laminina y vimentín, estando la relación colágeno I/colágeno III disminuida en pacientes con

miocardiopatía isquémica[70].

También hay en el intersticio glucosa- y proteoglicanos y moléculas autoagregantes que

intervienen cuando hay injuria tisular; incluyen una familia de polipéptidos de TGF-beta

(Transforming Growth Factor beta) y métalo-proteinasas de la matriz (MMP). El estroma no es

meramente un tejido de sostén, sino una entidad dinámica que interviene activamente en la

remodelación y repercute fuertemente sobre las funciones sistólica y diastólica. La aparición de

fibrosis no significa necesariamente que es reparativa siguiendo a la necrosis miocítica, y más

aún, puede ser reactiva y productiva en ausencia de pérdidas de miocitos[75]. Sato y col.[76] han encontrado en casos de remodelación expresión de tenascín-C quien tendría importante participación en la fisiopatología del proceso, y plantean la hipótesis de que la expresión de esa proteína puede ser útil para el diagnóstico y determinación de la existencia de remodelación pos-IM. Tenascín-C es una proteína de la matriz extracelular que está involucrada en la remodelación de distintos tejidos embrionarios, que no se detecta normalmente en adultos, pero se expresa nuevamente en condiciones patológicas tales como IM, hibernación y miocarditis. Puede ser útil para predecir remodelación y pronóstico. Cuando se produce un IAM la zona no lesionada trata de compensar el trastorno de la función

de bomba, iniciándose un proceso reparativo. Así, se hipertrofia incrementando su contractilidad y

en el intersticio aparece hiperplasia de fibroblastos y de células endoteliales; esto no impide que

con el tiempo se desarrolle un cierto grado de disfunción ventricular[77]

. El aumento de cargas

(sistólica y/o diastólica) genera cambios hemodinámicos y geométricos destinados en un principio

a compensar el desajuste funcional, pero que a la corta o a la larga contribuirán al mismo.

Como señala Katz[78], se maneja actualmente el concepto de que el crecimiento miocítico - más

que la disminución de la contractilidad - es el que lleva a la desadaptación, siendo la causa del

mal pronóstico de los pacientes con IC, y explicándo que los efectos beneficiosos de los IECA se

deben más a la acción antiproliferativa que a la vasodilatadora.

En la remodelación con deformación se produce agrandamiento ventricular, con cavidad

dilatada y pared adelgazada, a consecuencia de diversos mecanismos tales como pérdida de

miocitos, crecimiento de miocitos no injuriados y fibrosis reactiva. Es entonces un proceso que


157

incluye cambios en la forma, volumen y masa ventriculares, que a la larga repercutirán

negativamente sobre la función ventricular.

En el momento agudo de un IAM (aún dentro de las primeras 24 horas) la zona injuriada puede

presentar elongación y adelgazamiento (expansión), dependiendo de la localización y extensión

de la lesión. Probablemente se deba a deslizamiento lateral de los miocitos con disminución del

espacio extracelular (ver mas adelante) y se presenta fundamentalmente en los infartos que

afectan la cara anterior y ápex del corazón[79]

. Ecocardiográficamente se observa la alteración

acompañada de una clara perturbación de la motilidad de la zona (acinesia y discinesia). Se ha

visto que esta alteración puede en ocasiones ser reversible, sin poder predecirse cuales son los

casos que van a continuar con remodelación patológica. De allí la necesidad de intentar la

limitación del proceso de cambio geométrico cuanto antes en el IAM, aún en la fase inicial[80]

.

Pfeffer y col.[81]

han estudiado experimentalmente en ratas las relaciones presión/volumen pasivas, las constantes de rigidez y la masa ventricular en las fases precoces y tardías del IAM. En IAM moderados y grandes el peso ventricular primero se incrementa y luego disminuye a medida que se forma una cicatriz delgada, y vuelve a lo normal a través de una hipertrofia compensadora del miocardio no infartado. En sus experimentos la dilatación se produjo en todas las ratas, pero en magnitud diferente dependiente del tamaño del IAM y el tiempo de evolución del mismo; en la fase precoz la relación presión/volumen no mostró cambios en alguno de los grupos de IAM, salvo una significativa desviación a la derecha en el rango de bajas presiones para ratas con infartos de moderados a grandes y significativa desviación a la izquierda en el rango de altas presiones para ratas con pequeños infartos. Mientras persistió la respuesta inflamatoria hubo dilatación ventricular en todos los grupos (en relación con el tamaño) pero, cuando la cicatriz se completó, el agrandamiento de VI se detuvo en ratas con pequeños IAM pero progresó en los moderados y grandes; la rigidez de cámara no mostró cambios en la fase precoz pero disminuyó significativamente en la fase tardía en asociación con el grado de agrandamiento: En la fase tardía volumen y masa ventriculares mostraron cambios significativos y la relación volumen/masa fue aumentando progresivamente en infartos grandes. La remodelación ventricular lleva a un grado menor o mayor de deformación. La extensión del

proceso depende del tamaño del IAM asi como de su localización. Los cambios vinculados a la

deformación ocurren durante el IAM, en la cicatrización del mismo y en la evolución posterior, y se

producen especialmente en los infartos transmurales anteriores y apicales. El aumento del tamaño

del corazón puede explicarse como una respuesta homeostática dirigida a conservar el volumen

sistólico[82]

. Experimentalmente se ve en ratas que los IAM que afectan el 50% del ventrículo izquierdo(VI) provocan una inmediata reacción en el miocardio no dañado que resulta en HV que se materializa en aproximadamente tres días, pese a la presencia de IC

[83]. Aunque la disfunción ventricular sea severa (aumento del VFD y disminución de la

Fr.Ey.) el proceso reconstructivo se manifiesta, y el gran estrés no parece influir o inhibir la capacidad de crecimiento del tejido no lesionado. La HVI aumenta progresivamente durante la fase evolutiva del proceso cicatrizal, y en los IAM que afectan el 25% del ventrículo, el aumento de masa del tejido normal sobrepasa porcentualmente la pérdida de masa de la zona necrótica. Cuando el IAM es del 50% el crecimiento del miocardio no dañado es inadecuado para la restauración completa de la cantidad de tejido perdido, significando una pérdida de masa en el balance final (que sin embargo no supera el 10%) y que las alteraciones funcionales persisten. Los animales afectados exhiben IC con presiones de llenado y volúmenes ventriculares aumentados y una capacidad mínima para un aumento de pre o postcarga. Hay un déficit en masa y dilatación que explica las persistentes alteraciones en el desempeño, y se ve luego un progresivo aumento en la carga en el miocardio viable remanente que mas tarde es amplificado por la reestructuración de la pared y de la cámara. En el hombre una pérdida de masa del 40% o más implica evolución fatal. Puede decirse entonces que la HVI en la remodelación post-infarto es un mecanismo

adaptativo de reserva que ejerce una influencia “beneficiosa” hasta los 9 meses después del IM.

Debe tenerse en cuenta que la mejoría de la Fr.Ey. y del VM ocurren a expensas de un aumento

marcado del volumen ventricular, de mal pronóstico[82-84]

. Los infartos que son extensos, transmurales y abarcan la cara anterior y/o punta del corazón, o

la presencia de un arteria responsable ocluída son factores predisponentes de agrandamiento


158

ventricular[84,85]

. Es decir que la persistencia de la oclusión es nociva. La teoría de la arteria

responsable abierta[86]

señala: 1) en el caso de IAM cuanto antes es abierta la arteria responsable

mejor la evolución y 2) si se logra restablecer el flujo por la arteria responsable después de injuria

isquémica miocárdica irreversible hay también marcadas mejorías en la evolución.

Cohn[87]

considera la posibilidad de que la disfunción sistólica en el IAM - aparentemente

relacionada con la falla contráctil - sea en realidad consecuencia de un aumento estructural del

volumen de la cámara. La dilatación de cámara sería una respuesta precoz a la reducida

motilidad de pared, y se produce para que el volumen sistólico tenga valores normales por poder

usar un mayor volumen de fin de diástole. Así, la alteración estructural no se relaciona con la

causa etiológica sino que representa un cambio geométrico que va a ir acentuándose con el

tiempo. La baja Fr.Ey. reflejaría en parte un aumento del volumen de la cámara en ausencia de

mayores demandas periféricas de un mayor volumen sistólico. Se apoya en la observación de que

la deformación es consecuencia de un proceso progresivo aún en presencia de una IC

aparentemente estable, y no es necesariamente el resultado de un nuevo insulto isquémico o de

otra índole. En el modelo canino usado por Cohn puede demostrarse un patrón de deformación

progresiva en el curso de por lo menos un año. De esta forma aunque el proceso puede iniciarse

con el IAM y las intervenciones tempranas puede afectarlo favorablemente[88]

puede continuar en

forma mas lenta pero progresiva a través de un largo período de tiempo.

Hay aspectos importantes de la remodelación en el IAM[89]

: 1) Es un proceso progresivo ligado

al tiempo que comprende las fases del infarto en su fase aguda y la de su cicatrización y se

extiende mas allá; 2) Comienza con la expansión, siendo la dilatación el punto de partida de la

deformación de la zona no infartada; 3) La alteración estructural involucra cambios del colágeno,

en su contenido y su disposición en la matriz: la pérdida de soporte colágeno facilita el

desplazamiento lado a lado de los miocitos y 4) Es posible limitar la deformación cardíaca

postinfarto y asi mejorar la evolución.

El cambio geométrico ventricular implica una mayor esfericidad. Los pacientes con ventrículos

más esféricos tienen menor Fr.Ey., más altas presiones de llenado, más IC y más pobre capacidad

para ejercicio[90-93]

. El cambio geométrico favorece además la presencia de insuficiencia mitral.

En el cambio geométrico de la remodelación o sea la deformación intervienen, según

Jugdutt[89]

: 1) Necrosis celular, cicatrización, y depósito de colágeno; 2) Disrupción de la matriz

colágena, activación de colagenasas y deslizamiento de miocitos[91]

; 3) Hipertrofia miocítica y

elongación celular (siendo éste mecanismo para algunos más probable que el deslizamiento

[94,95]);

y 4) Apoptosis.

Participación de la matriz extracelular y el colágeno, Ang II y aldosterona. Métalo-proteinasas

Debe tenerse muy en cuenta la participación del colágeno en el proceso[96-104]

. El crecimiento

hipertrófico incluye al agrandamiento miocítico, pero también al crecimiento del sector no miocítico

aunque éste no está vinculado a las cargas ventriculares. Los fibroblastos son responsables de la


159

acumulación de colágeno. Este tipo de hipertrofia contribuye a una rigidez anormal del miocardio

que interviene en la disfunción sistólica y diastólica existentes.

La angiotensina II y la aldosterona intervienen en la regulación de la remodelación del colágeno

de la matriz, estimulando su síntesis.(Ver Capítulo 4). Jugdutt[70] señala los siguientes aspectos clave de la biopatología de la matriz extracelular(MeC): 1) El 75% de las células no son miocitos, y el 90-95% de ellas son fibroblastos; 2) los fibroblastos producen la mayoría de las moléculas de la MeC, incluyendo colágeno; 3) Los tipos de colágenos son el I (fuerza tensional y resistencia) y el III (elasticidad); 4) La biosíntesis del colágeno se realiza merced a la presencia de prolil-4-hidrolasa, la cual requiere de cofactores (uno de ellos la vitamina C). Hay otros factores que interviene en la síntesis de colágeno, tales como el TGF-β, IGF-1 y CTGF (conective tissue growth factor), citoquinas (TNF-α, IL-1) y varias hormonas y enzimas; 5) La ordenada degradación del MeC, necesaria para la remodelación y reparación, está mediada por las métalo-proteinasas (MMPs); 6) La transcripción de las MMPs es estimulada por factores como IL-1, PDGF y TNF-alfa, e inhibida por TGF-β, retinoides, heparina y corticoesteroides. Tabla 7-I

El osteopontin (OPN) es una molécula de adhesión que fue primero identificada en el tejido óseo, y luego implicada como mediador mayor de los cambios profibróticos inducidos por la Ang II durante la IC[104]. El OPN se liga a las integrinas a través de su motivo RGD. La inducción de OPN coincide con la de PNA. Se ha demostrado que los miocitos cardíacos son una importante fuente de OPN en la HVI. Es muy probable que la Ang II sea la que regule indirectamente la función de los fibroblastos cardiacos a través de factores de crecimiento específicos, tales como el TGF-β, el osteopontín (OPN) y la ET-1[105-110]. El TGF-β requeriría para la acción citada de factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras. El OPN parece ser un importante mediador de la remodelación por Ang II, y procede principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1, sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula la producción de colágeno I y III en las CMLV coronarias. Además la Ang II regula la degradación de colágeno atenuando la producción de MMP en los fibroblastos cardiacos y aumentando la producción de TIMP-1 (Tissular Inhibitor Metalloproteinase-1) por las CE; se ha sugerido que la Ang II facilita la fibrosis miocárdica regulando hacia arriba al TIMP-1 y disminuyendo la actividad colágeno-lítica. (Figura 7-8). Además de lo señalado, la Ang II regula el sistema funcional local miocítico de aldosterona que participa en forma muy importante en la fibrosis cardiaca[106-108]. Además la Ang II mantiene interacciones con el TNF en el corazón, que juegan un papel importante en el desarrollo y progresión de la remodelación ventricular izquierda[108]. En la matriz colágena cardíaca se encuentra predominantemente colágeno fibrilar de tipo I y III. El Tipo I se presenta en forma de fibras gruesas que tienen una fuerza de tensión comparada a la del acero, y que determinan la rigidez tisular del miocardio. El tipo III forma conexiones reticulares y es mas distensible que el tipo I. Se encuentran pequeñas cantidades de colágenos tipo IV, V y VI. Los fibroblastos contienen el RNAm (mensajero del ácido ribonucleico) para los tipos I y III. Los fibroblastos poseen receptores AT1 y AT2, estando los primeros involucrados en el control de la síntesis del colágeno

[109]. Las MMP más importantes son la colagenasa intersticial

(MMP-1) y las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y proteasas provenientes de los neutrófilos, participantes del proceso inflamatorio]. La reducción de la actividad de la MMP-1 inducida por la Ang II es completamente abolida en la rata

Tabla 7-I. Métalo-proteinasas. Papel en la remodelación cardiaca, según Jugdutt[70].

Enzima MMP Enzima Particular Actua sobre Colagenasas MMP-1

MMP-8 MMP-13

Colagenasa intersticial Colagenasa neutrófila Colagenasa-3

Col. I,II,III,VII,X Gelatinas, Proteoglican, entactina

Col. I, II y III Col. I, II y III

Gelatinasas MMP-2 MMP-9

Gelatinasa A, Colagenasa tipo IV Gelatinasa B, Colagenasa tipo V

Gelatinas (I), colag.: I,II,III,IV,V,VII y X, Fibronectín, laminina,elastina,

proteoglican. Gelatina I y IV. Colag I,II,III,IV, V, VII Elastina, entactina, nidogen-1,

proteoglicanos Estromalisinas MMP-3

MMP-10 MMP-11

Estromalisina-1 Estromalisina-2 Estromalisina-3

Gelatinas (I,III,IV y V), colag. III, IV, IX y X. Telopéptidos colágenos, proteoglicanos, laminita, fibronectina

Colag IV, proteoglicanos; laminina, fibronectina

Clivaje de furina De Membrana MMP-14 MT1-MMP

(MT2-MT3-MT4-MMPs) Colag I, II, III. Gelatina, laminita, activación

de proMMP-2 y proMMP-13 Desconocido

Otras MMP-7 MMP-12

Matrilisina, PUMP-1 Metaloelastasa

Proteoglicanos, fibronectina, gelatinas, colag IV, elastina, enactina

Elastina


160

por el bloqueo del AT2 aunque no por el bloqueo de AT1 (p.ej con losartán). (Tabla 7-I). La concentración de gelatinasa (MMP-2) está aumentada en la IC[110], relacionándose sus niveles plasmáticos con los de BNP o sea que ambos se vinculan con la IC en desarrollo. La PGE2 disminuye la síntesis de colágeno del fibroblasto[102]. El colágeno fibrilar tipo I y tipo III dan cuenta de la cicatrización en el sitio de pérdida de miocitos, preservando la integridad de la estructura tisular

].

La necrosis miocítica con inflamación y edema celular agregados, en el caso de IAM, se acompañan de rupturas de fibras de colágeno consecutivas a mayor acción de la MMP, alterándose el sostén miocítico y llevando a un deslizamiento entre sí de las fibras musculares y un adelgazamiento de la pared, con expansión del área afectada. Finalmente hay nueva síntesis de colágeno, los fibroblastos expresan receptores de membrana para Ang II, y esta última apresura y facilita la neosíntesis de colágeno después de una injuria isquémica. La aldosterona provoca el incremento de colágeno, llevando a un mayor tamaño del intersticio miocárdico total.

En el IAM la fuente principal

de MMP-9 son los neutrófilos.

Pareciera ser que la

sobreexpresión de BNP (en el

ratón) lleva a infiltración

neutrofílica y expresión de MMP-

9 en el área infartada, la cual

puede llevar a degradación

colágena[110].

La MMP-7 se expresa en los

macrófagos y miocitos, luego de

infarto de miocardio. Produce el

clivaje de diversos sustratos de la matriz, incluyendo colágeno IV, laminina y fibronectina, y

moléculas tales como TNF-alfa y otras MMPs, inluyendo MMP-1, MMP-2 y MMP-9. La ausencia de

MMP-7 resulta en mejoramiento de la sobrevida después de infarto de miocardio, involucrando el

procesamiento de conexin 43, quien influye sobre el remodelamiento eléctrico[111].

Brilla y Maisch[99]

han establecido que en la HV se produce engrosamiento de las capas íntima

y media de los vasos coronarios (microvasculatura) con subsecuente alteración de la

vasorregulación y acumulación de colágeno secundaria a crecimiento de fibroblastos (aumento de

síntesis o disminución de degradación de colágeno). La activación de la prolil 4-hidoxilasa

disminuye la degradación intracelular del colágeno, y extracelularmente los TIMPs regulan la

degradación del colágeno que producen las MMPs. Del balance de estos factores surgirá la

presencia o ausencia de fibrosis reactiva. Figura 7-8.

Se han evaluado los cambios en el metabolismo del colágeno en pacientes con IAM[105,106]

. Para ello se han medido las concentraciones del propéptido aminoterminal de procolágeno tipo III (PIIINP), de tipo I (PINP) y el carboxiterminal procolágeno tipo I(PICP), y se ha visto que se puede cuantificar la formación de cicatriz. Hay mayor formación de cicatriz en grandes infartos que causan IC y cuando la arteria responsable permanece ocluida

[106].

Un importante mecanismo que interviene en la fisiopatología de la remodelación es el estrés

oxidativo[112]. Las oxidasas NADPH son especialmente importantes en la modulación de los

caminos de señalamiento sensibles a los potenciales redox, sobre todo aquellos vinculados con el

desarrrollo de hipertrofia miocítica y fibrosis intersticial. La fibrosis inducida por Ang II se asocia

con aumento de expresión de Nox2 (que forma parte, juntamente con otras 6 isoformas, del núcleo

de la NADPH), mientras que no se produce en ratones carentes de Nox2.

MMP TIMP

MMP/TIMP MMP/TIMP

AUMENTO Degradación

Colágeno

DISMINUCIÓNDegradación

Colágeno

Deslizamiento miocíticoDesacoplamiento celular

DILATACIÓN

FIBROSISRigidez

Distancia capilar-miocitoGrosor miocárdico

Figura 7-8. Métalo-proteinasas (MMPs) e inhibidor tisular de las MMP (TIMP), y su rol en remodelación. TIMP es activado por la Ang II


161

Las ROS están aumentadas en el infarto de miocardio, y parecen jugar un rol de importancia en

el remodelamiento[113]. Las ROS modulan varios de los procesos involucrados en el

remodelamiento, tales como activación de las MMPs, fibrosis intersticial e hipertrofia miocítica. Se

ha visto que cuando se reducen los niveles de ROS disminuye el remodelamiento. La fuente

principal de ROS es la oxidasa NADPH, constituida por 5 isoformas Nox (Nox1 a Nox5). La Nox2

es fundamental para el proceso de hipertrofia y la fibrosis intersticial inducidos por la Ang II.

Crecimiento miocítico y de la matriz extracelular. Alteración geométrica de la cámara

El proceso de remodelación cardíaca consta de cuatro fases: 1) hipertrofia de miocitos y de

fibroblastos (también hiperplasia); 2) Aumento del depósito de proteínas de la matriz extracelular;

3) Dilatación del VI y 4) Crecimiento alterado de las CE y de los vasos sanguíneos.

En la IC crónica la relación del SRA con el crecimiento cardíaco es de gran importancia. En el

miocardio pueden distinguirse dos sectores[105]

: el que forman los miocitos (el 75% del espacio

estructural, pero sólo 1/3 de la población celular total) y el que forman otras células o elementos

estructurales : vasos sanguíneos y linfáticos, células endoteliales, CMLV, sustancia amorfa

intercelular, fibroblastos (producen y degradan colágeno y elastina), macrófagos y células

cebadas, leucocitos, colágeno fibrilar y otras proteínas de la matriz extracelular.

La idea es que la deficiencia primaria en la IC está en los miocitos. Esto es verdad, sobre todo

en la etiología isquémica. Pero en ciertas circunstancias hay anormalidades estructurales que son

responsables de la IC. El colágeno sirve para mantener alineadas a las fibras cardíacas y facilitar

la transmisión de la fuerza muscular a las cámaras, y participa activamente en la relajación con el

aporte de energía almacenada en sus fibras espiraladas en la contracción.

Está demostrado que después de IAM los miocitos presentan un incremento en su longitud,

a consecuencia de un aumento del número de los sarcómeros en serie. Probablemente el miocito

elongado sea estructuralmente inadecuado para cumplir su función contráctil contribuyendo así a

la disfunción cardíaca. También se explica a la expansión como el resultado del deslizamiento lado

a lado de los miocitos en la pared ventricular, aunque su magnitud no se correlaciona con la

cuantía del agrandamiento de cámara y del adelgazamiento de la pared[94]

. Una explicación

alternativa del cambio estructural perjudicial que se produce en las formas dilatadas de IC puede

ser la existencia de una mala remodelación morfológica del miocito cardíaco, como lo señala

Gerdes[95]

. En el modelo investigado por Weber[96] los miocitos aumentan de longitud por aumento

del número de sarcómeros en serie, incrementando el diámetro cardíaco en un intento de

mantener la expulsión cardíaca adecuada. Pero esas células no tienen agrandamiento en su eje

transverso por lo cual no pueden desarrollar la fuerza necesaria. Además hay una pérdida

desperdigada de miocitos a través de la pared ventricular.

La composición bioquímica de la pared ventricular, la disposición de las fibras musculares y la

geometría de las cámaras cardíacas están todas modificadas en estadíos finales de IC crónica.

Algunos de esos aspectos de la remodelación pueden ser beneficiosos para la función cardíaca

pero otros son defectos de adaptación a largo plazo. Como hemos dicho anteriormente un ejemplo


162

de adaptación deficiente es la dilatación ventricular, caracterizada no solamente por un aumento

del VFD sino también por cambios de la relación Presión-Volumen de Fin de Diástole hacia

mayores volúmenes, ocupando parte de la reserva diastólica. La dilatación ventricular implica

mayor estrés de pared y produce desventajas mecánicas para las miofibrillas.

La fibrosis distante de la zona del infarto es la causa mayor de la remodelación ventricular

patológica en la cardiopatía isquémica[96].

Son diversos los factores que causan aumento de volumen post-IAM: tamaño del IAM y

localización, reperfusión, estrés de pared, diferentes condiciones de cargas, isquemia continuada y

medicaciones[97,98]

. Los pacientes que han tenido una reestructuración y subsiguiente deformación

con dilatación ventricular y función pobre después de IAM presentarán además agrandamiento

progresivo cuando se produzcan episodios isquémicos provocados por ejercicio[99]

.

Tanto los IECA[100]

como la NTG atenúan el agrandamiento cardíaco después de IM, sugiriendo

que la reducción de estrés de pared contribuye favorablemente. La fibrosis reactiva puede ser

modulada por factores hormonales como la Ang II[101-105]

, la aldosterona y probablemente la ET-1.

También se ha sugerido que el tratamiento con bloqueantes beta reduce la masa ventricular y

normaliza la forma ventricular en pacientes con

IC[114]

. (Ver Capítulo 13)

Remodelación en la Hipertensión Arterial

La remodelación ventricular, en el caso de

la Hipertensión Arterial, es distinta. El

desarrollo de HVI es un proceso adaptativo en

respuesta a un incremento de presión, dado

que el aumento de espesor de pared normaliza el mayor estrés parietal, representando una

adaptación del músculo cardíaco a la mayor carga sistólica. La alteración funcional cardíaca está

más vinculada con los procesos que ocurren en el compartimiento no miocítico, particularmente

con la fibrosis que lleva a menor complianza ventricular y disfunción. Diversos estudios parecen

indicar que el crecimiento miocítico está promovido por la Ang II. En el compartimiento no miocítico

se observa aumento de la síntesis de colágeno I y III. Los no miocitos constituyen el 60% de la

población celular del corazón, siendo el 90% de ellos fibroblastos, quienes son principales

responsables de la matriz extracelular. Figura 7-9

El TNF-α generado localmente en casos de sobrecarga de presión estimula la apoptosis y las

respuestas inflamatorias y profibróticas, la hipertrofia miocítica y de la MMPs, participando de esta

forma activamente en la remodelación[114].

HIPERTENSION IAMIAM

SOBRECARGA HEMODINAMICASOBRECARGA HEMODINAMICASNSSNS

REMODELAMIENTO MIOCARDICOREMODELAMIENTO MIOCARDICO

INSUFICIENCIA CARDIACAINSUFICIENCIA CARDIACA

Figura 7-9. Tanto la HTA como el IAM provocan los cambios hemodinámicos que resultan en remodelamiento, y la alteración geométrica lleva a la IC. La activación simpática genera un ciclo de retroalimentación.


163

Una buena idea es la de definir remodelación ventricular patológica como los cambios en la

cámara y volumen ventricular que no se relacionan con un aumento de la longitud del sarcómero

provocado por precarga. Distintos factores (carga hemodinámica, isquemia, carga genética,

inflamación) llevan a disminución del VM, y se produce hipertrofia ventricular compensadora. Pero

es en esa circunstancia que puede producirse una alteración geométrica que comienza por

dilatación de la cámara ventricular. Estas modificaciones estructurales se acompañan o se

originan de modificaciones biológicas y morfológicas de los miocitos y de la matriz extracelular[114]

.

Figura 7-7

Importan como factores fundamentales la pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, la

fibrosis perivascular y la de reemplazo. Habría excesivo depósito de colágeno en las áreas de

muerte miocítica, pero también hay una acción no controlada de las MMP que llevan a

alteraciones estructurales. La alteración geométrica lleva a ventrículos con mayor esfericidad[115].

Tabla 7-II La hipertrofia del miocito y su función

están moduladas no solamente por las

condiciones de carga sino también por

procesos neurohumorales locales o

sistémicos. Aquí es donde la Ang II

interviene. Litwin y col.[117]

señalan que la

transición de la HVI compensada a la IC temprana se anuncia por la aparición de dilatación,

alteración de la función sistólica y progresión de las anormalidades de llenado ventricular

En el corazón sobrecargado, el crecimiento del miocardio comprende el agrandamiento de los

miocitos, en una adaptación influenciada por la carga ventricular, y también de otras células,

incluyendo a los fibroblastos cardíacos. La carga hemodinámica no aparenta ser el estímulo

fisiológico mayor. Hemos visto que la activación de los fibroblastos es responsable de la

acumulación de colágeno, mientras que el crecimiento de CMLV es responsable del

engrosamiento de la media de los vasos de resistencia coronarios.

La remodelación del intersticio es uno de los determinantes mayores de la hipertrofia patológica y es responsable de la anormal rigidez miocárdica y de la alteración de la

reserva coronaria, llevando a disfunción ventricular diastólica y sistólica que luego se

hacen sintomáticas[118-120]

. Tanto el SRA circulante como el local están involucrados en la remodelación del

compartimiento no-miocítico, y de allí el efecto "cardioprotector" de los Inhibidores de la Enzima de

Conversión de la Ang II (IECA) (estudios CONSENSUS[121]

, SOLVD[122]

) o los efectos beneficiosos

del tratamiento antialdosterona que previenen la fibrosis miocárdica en la HTA renovascular (por

isquemia unilateral experimental).

A este respecto Wilke, Funck y col.[123]

señalan que la interacción del SRA y el crecimiento

cardíaco es importante en la IC crónica. El crecimiento de los fibroblastos no está regulado

primariamente por la carga cardíaca sino en especial por el SRA.

Tabla 7-II. Desventajas mecánicas de la remodelación[88].

Aumento de estrés de pared. Cámara esférica

Discordancia ventrículo-arterial (afterload mismatch)

Hipoperfusión subendocárdica

Disminución de la reserva coronaria

Insuficiencia mitral

Dilatación, con aumento progresivo


164

Es común el agrandamiento auricular izquierdo (AAI) en la HTA, que puede presentarse aun sin

signos de HV[124]. En pacientes con signos electrocardiográficos de HV, la prevalencia de

agrandamiento auricular es del 56% en la mujer y del 38% en el hombre. El AAI se asocia con la

duración de la HTA y con el nivel de presión arterial sistólica. Esta alteración se asocia con mayor

frecuencia de aparición de arritmias auriculares y eventuales embolias

En pacientes hipertensos con HV pueden presentarse manifestaciones isquémicas vinculadas

con alteraciones estructurales o funcionales de los vasos coronarios, consistentes en aumento del

espesor de la pared vascular o atenuación del remodelamiento vascular adaptativo tanto en

arterias epicárdicas como intramiocárdicas. Como consecuencia hay aumento de la resistencia

coronaria y disminución de la reserva de flujo coronario[125].

Dentro de los efectos de la aldosterona tenemos[126]

: 1) Produce pérdida de magnesio, al

aumentar la excreción urinaria del mismo; 2) potencia las catecolaminas; 3) Puede inducir

arritmias ventriculares; 4) Favorece la fibrosis miocárdica; y 5) provoca atenuación de los

barorreflejos. Además causa retención de Na+ y eleva la presión arterial, siendo por eso que la

inhibición de la aldosterona (con antagonistas como la espironolactona) ejerce importante efecto

diurético e hipotensor[127]

.

Mukawa y col.[128]

consideran que la presión arterial elevada es más importante como

determinante de la HVI que la actividad productora de Ang II de la Enzima de Conversión (ECA),

dado que la inhibición de ésta es insuficiente como prevención de la HV. Pueden existir otros

mecanismos de producción de Ang II no mediados por la ECA, u otros factores distintos de la Ang

II estimulantes del crecimiento, como por ejemplo la endotelina, el TGF-β o la cardiotrofina. La cardiotrofina (CT-1) pertenece a la familia de la IL-6[129]. Actúa a través del receptor gp130/LIF (Leukemia Inhibitory Factor) y activa las vías de señalamiento MAPK y JAK-STAT, induciendo hipertrofia de los miocitos. Los pacientes con IC tienen niveles plasmáticos de CT-1 elevados, en correlación con la gravedad del proceso. La hipertrofia inducida por gp130 es del tipo de sumación en serie de unidades sarcoméricas, y es probable que esta proteína evite la dilatación, probablemente a través de la vía JAK-STAT. La gp130 puede ser inhibida por las proteínas intrínsecas SOCS (Suppressor of cytokine Signaling). Cuando se establece fibrosis se produce aumento de la elastancia (rigidez) ventricular y

alteración de la reserva coronaria (por fibrosis perivascular). A esto lo sigue la presencia de IC. De

esta forma en la HV establecida - cuando la concentración de colágeno ha aumentado

considerablemente - predomina la disfunción diastólica de VI mientras que la función sistólica

puede estar preservada. Hay también fibrosis reparativa por pérdida de miocitos (a consecuencia

de la disminución de flujo y por remodelación vascular). Mas tardíamente una fibrosis

perimuscular pronunciada reduce la fuerza generada por los miocitos y va a causar atrofia

progresiva de miocitos. En ese momento hay marcado aumento de la rigidez diastólica. Las

disfunciones de sístole y diástole del VI combinadas aparecen en el estadio tardío de

remodelación. Figura 7-8

Desde el punto de vista de proyección de estos conceptos hacia la terapéutica se ha

demostrado que con el uso de captopril o de espironolactona se puede atenuar la respuesta

fibrosa. Brilla[101]

señala haber observado regresión de fibrosis con lisinopril en ratas


165

Hay una acción directa de la Ang II sobre el fibroblasto, como factor causal en el desarrollo de

fibrosis. Se ha establecido la existencia de receptores de Ang II del tipo AT1 en fibroblastos de la

rata, que median una respuesta mitogénica, aumentan la síntesis de proteínas, e inducen la

expresión de genes de matriz extracelular[102]; también influencian la contracción de las gelatinas

de colágeno por los fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II puede actuar directamente

sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular. A su vez el estiramiento de los miocitos

causa liberación de Ang II, quien entonces actúa como mediador inicial de la respuesta hipertrófica

inducida por estiramiento. Se ha encontrado Ang II en gránulos contenidos dentro de los miocitos. La presencia de fibronectina es un índice sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y precede a la aparición morfológica de fibrosis. La Ang II actúa a través del TGF-β quien tiene influencia mayor en la producción de matriz extracelular, sobre todo de colágeno y fibronectína. La producción de matriz extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación. La Ang II activa el sistema JAK/STAT (Signal Transduction and Activators Transcription)

[105].

La Ang II parece ser responsable de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la enfermedad hipertensiva. La insulina también estimula la síntesis de colágeno, mientras que las catecolaminas disminuyen su producción

[130]. Ciertos factores de crecimiento estimulan la producción de colágeno tales como la IL-1, el TNF-α ,

y el FGF[131]

. Se ha observado la existencia de marcada resistencia a la insulina en pacientes con IC.

Anormalidades de las células musculares cardíacas

En la Tabla 7-III se resumen las anormalidades celulares que pueden existir en la IC, siguiendo

a Davies[132]

.

En la miocardiopatía isquémica se observa pérdida

de miocitos, hipertrofia celular reactiva y fibrosis

cicatrizal. Es decir que tanto el compartimiento

miocítico como el intersticial participan en su

desarrollo[133]

Muerte miocítica, apoptosis

En el textodesarrollado previamente en este capítulo, ha sido mencionada varias veces la llamada

apoptosis. Puede decirse que la apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado

en el cual la muerte celular es el final de una serie secuencial de eventos, de acuerdo a una

programación genética[133-138]

. Se han encontrado evidencias de la participación de la apoptosis

en la progresión de la IC, llevando a través de la pérdida de miocitos a estadios terminales.

La muerte celular se prdouce por necrosis (proceso más correctamente denominado oncosis),

por apoptosis o por autofagia.

La muerte celular por necrosis (necrosis por coagulación) se caracteriza por picnosis y a veces

cardiolisis y/o cariorrexis, aumento del volumen celular, con condensación citoplasmática e intensa

Tabla 7-III. Anormalidades celulares

Muerte miocítica Dilatación ventricular Contracción incoordinada Disrupción de la matriz extracelular Cambios estructurales de los miocitos Anormalidades. funcionales de los miocitos


166

eosinofilia acompañada de pérdida de estructura y fragmentación, dilatación del retículo

endoplásmico vesicular e hinchazón de mitocondrias. Las células necróticas expulsan su

contenido celular provocando una reacción inflamatoria. La célula y sus productos están sujetos a

fagocitosis.

En la apoptosis las células aparentan estar estrujadas, presentan burbujas en la membrana

celular y condensación de cromatina con aparición de cuerpos apoptóticos. Es importante la

activación de una endonucleasa endógena, que produce endonucleolisis[134]

. Hay clivaje de las

cordones de ligadura de ADN, dando lugar a un patrón morfológico repetido típico que se observa

en el gel de agarosa, que da el “DNA ladder” (ladder = escala o escalera de pared); las células en

condiciones apoptóticas son fagocitadas por las vecinas sin observarse reacciones

inflamatorias[138]

. Todo ello en ausencia de fibrosis cicatrizal y sin eliminación del contenido celular.

La detección de fragmentos múltiples de DNA en forma de "ladder" es la característica

fundamental[139]. La célula misma participa activamente activando distintas proteasas de cisteína

que la van a degradar proteoliticamente en una forma de autodestrucción.

En circunstancias fisiológicas la presencia de apoptosis en los tejidos es rara[140]. No puede

saberse cual de las dos formas de muerte celular, por necrosis o por apoptosis, predomina en la

IC; pero se piensa que la apoptosis juega un papel importante. Probablemente en el caso de

isquemia por obstrucción coronaria predomina la apoptosis, mientras que la muerte por necrosis

sigue a la apoptosis y contribuye solo en parte a la pérdida progresiva de célula.

La pérdida de miocitos puede deberse a necrosis por sobrecarga de Ca2+. Cuando en ratones

se incrementa experimentalmente la entrada de Ca2+ - inducida geneticamente - a través de

canales L de Ca2+ , aparece necrosis miocítica progresiva que lleva a disfunción de bomba y

muerte prematura: esta necrosis puede ser prevenida con antagonistas cálcicos o bloqueantes

beta-adrenérgicos, demostrándose relación entre función β-adrenérgica, manejo de Ca2+ y muerte

celular[141]. Cuando se anula la ciclofilina D, regulador del poro de transición mitocondrial que

apuntala la necrosis, se bloquea la inducida por Ca2+, la IC y la muerte prematura inducida por

isoproterenol. Usando como antiapoptótica la expresión aumentada de Bcl-2 no se logró disminuir

IC y muerte por excesos de entrada celular de Ca2+ y estimulación β-adrenérgica aguda. Es decir

que hay una forma de IC dependiente de alteraciones mitocondriales y necrosis por alteraciones

de manejo del Ca2+ y del señalamiento β-adrenérgico.

Pero se ha planteado que la muerte celular por apoptosis no sería muy significativa pues de lo

contrario implicaría desaparición completa del miocardio en el transcurso de los años. Hasta han

habido controversias sobre su real existencia. Estas dudas habrían encontrado ahora su respuesta

con el descubrimiento de células germinales pluripotenciales capaces de hiperplasia o sea

reemplazantes de las apoptóticas[142].

La forma de realizarse la apoptosis tiene consecuencias distintas sobre la función ventricular:

una moderada apoptosis desperdigada tiene mayor efecto negativo funcional que una pérdida

proporcional en cuantía de un segmento miocárdico. Para que aparezca IC experimentalmente se


167

necesita una pérdida del 40% de miocitos después de oclusión coronaria, mientras que una

pérdida por apoptosis dispersa de miocitos del 10-20 % produce el mismo resultado[142]. En la IC severa existe una marcada reducción de la expresión de genes específicos cardiacos. El SRF (Serum response factor) es un factor de transcripción muscular que juega un importante papel en la regulación de la expresión de las proteínas contráctiles en el corazón; la sobreexpresión del mismo en el ratón da lugar a una miocardiopatía. La activación de la caspasa 3 lleva al clivaje de SRF, que se asocia con apoptosis; este clivaje se ve en corazones en insuficiencia pero no en normales[143]. Otra forma de muerte celular se produciría por autofagia y heterofagia[144]. La degeneración

autofágica es una forma de muerte cellular, también llamada muerte tipo 2, siendo sus

características distintas a las de la apoptosis y está vinculada con actividad lisosómica aumentada;

los remanentes de la célula que ha sufrido autofagia son después fagocitados por lisosomas de

células vecinas (heterofagia). No se sabe con certeza si la autofagia es independiente de la

apoptosis o forma parte de su espectro. En respuesta a sobrecarga crónica de presión, la apoptosis cardiomiocítica contribuye a la transición de HVI a dilatación de VI. La HV y la dilatación se acompañan de una dramática regulación hacia arriba del gen proapoptótico bax y reducción de la relación bcl-2/bax, predisponiendo a los cardiomiocitos a la apoptosis[145]. Experimentalmente se ha encontrado en perros apoptosis en áreas que rodean viejos infartos de miocardio y también en la IC inducida por marcapaseo.. La apoptosis forma parte del cuadro fisiopatológico de diversas enfermedades cardiacas tales como la isquemia y las miocardiopatías. Contrastando con la muerte celular por necrosis, la iniciación de la apoptosis comprende procesos que permiten la sobrevida celular aún cuando actúe un estímulo letal sobre la célula. La muerte celular puede modificarse por intervenciones farmacológicas, tales como la inhibición de caspasas[146]. Se ha encontrado aumento de la apoptosis miocítica en la zona remota no infartada luego de un extenso IAM . La muerte programada de los miocitos ha sido demostrada experimentalmente en la injuria

isquemia-reperfusión, en la hipertensión arterial genética, en el marcapaseo ventricular rápido, en

el envejecimiento del corazón, en la enfermedad coronaria y después del infarto de miocardio. La

sobredistensión miocárdica activa la aparición de apoptosis, y el deslizamiento de los miocitos con

adelgazamiento de la pared[147]

. Con respecto a los mecanismos moleculares que intervienen se piensa que el APO-1 o Fas (proteína de membrana tipo 1 expresada en el timo, hígado, ovario, pulmón y corazón, miembro de la superfamilia del receptor de TNF) interviene en la apoptosis. El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmunológico se liga a Fas y activa un programa de muerte. En la IC Fas se encuentra aumentada en relación con la gravedad y se relaciona con las formas solubles de la familia de receptores similares, sTNFR-I y sTNFR-II. La Fas soluble y el TNF pueden jugar un papel importante en la IC

[133]. El Fas/APO-1 es miembro de la familia del receptor de TNF y transduce apoptosis luego de ligarse un

ligando de Fas o por exposición a ciertos anticuerpos anti-Fas[148]

. El ligando Fas (FasL), también llamado CD95 o APO-1 es una proteína transmembrana de 40-kD que induce apoptosis al ligarse al receptor de membrana Fas (CD95) a través de la activación de caspasas [149,150]. Fas se expresa en distintas células incluyendo miocitos, células de Sertoli, corneales, endoteliales, tumorales y en mioblastos y FasL ha sido identificado en las “killer”, células T activadas y macrófagos. Se piensa que la apoptosis mediada por Fas interviene en la fisiopatología del IAM. FasL es miembro de la familia del TNF, y es rápidamente clivado por una métalo-proteinasa de la membrana pasando a una forma soluble (sFasL) y a TNF-a. Elevados niveles de sFasL han sido encontrados en la IC[151]. El organismo dispone de una proteína que protege de la apoptosis que es la Bcl-2 (hay otros

miembros de la familia antiapoptóticos como el Bcl-xl y el bfl-1)[152]

.

Las caspasas son proenzimas activadas vía mitocondrial o por unión a “receptores de muerte”.

La mitocondria libera al citocromo C hacia el citoplasma, iniciándose la activación de las caspasas.

En este camino intervienen proteínas proapoptóticas (como la Bax) y antiapoptóticas (como la Bcl-

2)[153].

Cuando se aplica sobrecarga de presión experimentalmente en ratones knock-out (carentes) de gp130 se observa un marcado aumento de apoptosis en los cardiomiocitos. La secuencia de señalamiento de gp130 incluye la activación del factor de transcripción STAT3 y la inducción de Bcl. La conclusión sería que se necesitan niveles endógenos de gp130 para prevenir IC en estadíos iniciales de HV compensadora. La bases bioquímicas de la


168

muerte celular programada son todavía poco comprendidas. La molécula Fas/APO-1 ocupa un rol central en los procesos de muerte celular.[154]. En la apoptosis se produce degradación del ADN por ADNasas endógenas. Las caspasas intervienen en la regulación de la estructura del ADN, en su reparación y su replicación. Interviene el factor de fragmentación del ADN (DFF40) en la ADNasa activada por la caspasa (CAD). Las caspasas son proteasas de cisteína que clivan sus substratos proteicos detrás del residuo aspartato. Primeramente son activadas las receptoras de señales ( N° 2,8,9 y 10) que llevan a activacion proteolítica de las efectoras (N° 3, 6 y 7). Estas ultimas caspasas actúan clivando ciertas proteínas establecidas[141]. La muerte celular forma parte de un proceso normal en distintos contextos de homeostasis;

representa el destino - apropiado en el tiempo - de muchas o la mayoría de la células nacidas en

determinados sistemas orgánicos[155]

.

La investigación actual procura: 1) Identificar los genes de la muerte celular y 2) Hallar las

proteínas capaces de inducir directamente muerte celular en células de mamífero. La Fas

antígeno/APO-1 es un ejemplo de una proteína que induce muerte celular. Fas puede representar

uno de los componentes del camino de la muerte celular.

Son estímulos de apoptosis[156]: 1) Condiciones de estrés como la isquemia (especialmente

cuando es seguida de reperfusión) y radicales libres; 2) Citoquinas como el TNF-α; 3) El NO

producido por iNOs, probablemente en la forma de peroxinitrito; 4) Factores neurohormonales

como la Ang II; 5) El estrés mecánico, que se produciría a partir de cambios de la geometría

ventricular vinculados a la remodelación.

Las células de las lesiones ateroscleróticas secretan Fas soluble (sFas) y el ligando del Fas

soluble (sFasL) que circulan en pequeñas cantidades. El sistema Fas/FasL se relaciona con las

respuestas apoptóticas e inflamatorias que se observan en la placa ateromatosa. Fas y FasL son

miembros de la superfamilia del receptor de TNF-α . FasL induce apoptosis cuando se liga a su

receptor Fas. Los caminos de señalamiento que han sido sugeridos por Feuerstein y Young[157] son: 1) Sistemas REDOX (activados por radicales libres y por NO/ONOO-) ; 2) La familia Fas/TNF operando en "dominios de muerte", ligada a caminos de señalamiento intracelular; 3) Caspasas; 4) Estimulación dependiente del receptor acoplada a la proteína G (uno de esos sistemas es el de la Ang II y sus sistemas de señalamiento del receptor G�i/G�q) ; 5) Reacciones bioquímicas a la fosfolipasa C que llevan a la activación de la esfingomielinasa y generación de esfingolípidos como la ceramina. La muerte celular ocasionada por las citokinas TNF-α y FasL están mediadas por distintos receptores de superficie tales como TNFR-I, TNFR-II y Fas (CD95/APO-1), que son miembros de una familia importante para la regulación de la sobrevida de las células. Las regiones citoplásmicas de TNFRI y de Fas contienen un dominio de “muerte” que es un componente esencial del camino de señalamiento que gatilla la apoptosis y la activación del factor de transcripción Nuclear Factor-kappaB(NF-κB)

[158] .

La perdida de miocitos es muy importante en el desarrollo de IC sea de origen isquémico o no.

La muerte programada de miocitos ocurre en el corazón insuficiente pese al aumento de expresión

de Bcl-2 y este fenómeno contribuye a la progresión de la disfunción cardíaca[159]..

No todos los investigadores asignan importancia a la apoptosis. Francis[160] llega a la conclusión

de que la apoptosis es un hallazgo raro o inconsistente en el corazón humano insuficiente,

después del estudio de tejidos miocárdicos de corazones explantados de 8 pacientes con

miocardiopatía dilatada, en asistencia circulatoria mecánica, en vías de trasplante. Por su parte

Bartunek y col.[161] no pudieron detectar apoptosis en las biopsias miocárdicas de 23 pacientes con

miocardiopatía dilatada, aunque si encontraron evidencias de un proceso de reparación. Poole-

Wilson[162], comentando el trabajo de Bartunek , señala la importancia de haber constatado un


169

proceso reparativo, implicando la posibilidad de cierta recuperación con apoyo mecánico o

medicamentoso.

En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por estrés oxidativo. La

monoaminooxidasa (MAO)produce, durante isquemia/reperfusión, especies reactivas de oxígeno

(ROS); la MAO es la enzima responsable de la degradación metabólica de la serotonina,

adrenalina y dopamina. El estrés oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente. Los

ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfunción

ventricular que acompaña al síndrome isquemia/reperfusión. La apoptosis de la

isquemia/reperfusión también se vincula – por medio de los ROS - con la acumulación de la

ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolípidos, resultante de la unión amídica de

ácido graso y esfingosina), a través de la inhibición de la esfingosina kinasa. La ceramida es

proapoptótica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podría ser evitado con tratamiento

antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas en inglés SphK-

1)[163].

La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por la

esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando

esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del

crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y sobrevida celular.

El estrés active a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que

factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y por ende supresión

de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el “reóstato

esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos caminos opuestos factor determinante

del destino celular.

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