HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN-G (HLA-G) PADA KEHAMILAN

Oleh :Fitrah Firdaus (1306492774)

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIKFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIAJAKARTA2014

HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN-G (HLA-G) PADA KEHAMILAN

A. Pendahuluan Selama kehamilan, sistem kekebalan tubuh ibu berada dalam kontak yang sangat dekat dengan sel-sel dan jaringan dari janin yang bersifat semiallogenic. Oleh karena itu, mekanisme khusus harus ada untuk memodulasi sistem kekebalan tubuh ibu, sehingga wanita hamil tidak menolak janinnya sendiri. Keberhasilan kehamilan manusia, di mana janin tetap berkembang didalam rahim ibu selama 9 bulan, merupakan salah satu bentuk penyimpangan mengenai ajaran imunologi, karena seharusnya setiap benda asing yang masuk yang tidak dikenali oleh tubuh akan dihancurkan oleh sistem imun, namun berbeda halnya dengan perkembangan janin yang juga merupakan benda asing bagi tubuh ibu. Medawar adalah orang pertama yang mencoba memilah strategi yang digunakan dalam kehamilan untuk menghindari penolakan ibu dari embrio / janin (1). Mekanisme yang diusulkan termasuk pemisahan fisik jaringan ibu dan janin, kurangnya antigen janin yang bisa merangsang penolakan graft, dan pengembangan toleransi. Belakangan inimolekul Human Leucocyte Antigen (HLA), khususnya HLA-G, banyak dipelajari untuk mengetahui mekanisme toleransi imunologik sistem imun maternal terhadap embrio. Bahkan dikatakan bahwa keberhasilan suatu kehamilan tergantung pada ekspresi molekul ini. Beberapa studi mengindikasikan hubungan antara HLA-G dengan kualitas hasil pembuahan dan kehamilan.Human leukocyte antigen-G (HLA-G) adalah produk lokus genetik mayor histocompatibility complex (MHC) yang terletak pada kromosom 6. Human leukocyte antigen-G merupakan molekul MHC kelas Ib nonklasik, bersifat monomorfik dan memiliki kemampuan menghambat aktivitas natural killer (NK) cell serta large granular lymphocytes (LGLs) desidua, sehingga HLA-G berfungsi untuk dapat melindungi trofoblas dari pengaruh imun maternal atau serangan sitotoksik maternal. Ekspresi HLA-G yang cukup pada trofoblas diperlukan untuk memodulasi sekresi sitokin bertujuan menginduksi toleransi imun, mengontrol invasi trofoblas, dan berkontribusi dalam remodeling arteri spiralis untuk menunjang keberhasilan implantasi dan kehamilan.1

B. HLA-G1. Pengertian dan strukturHLA tergolong dalam molekul yang berperanan dalam kompatibilitas organ dan disebut Major Histocompatibility Complex atau MHC. Dalam berbagai referensi, istilah HLA dan MHC digunakan secara interchangeably. Kompleks gen HLA terletak di kromosom 6 rantai pendek pada lokasi p21. Kompleks gen HLA terbagi menjadi tiga kelas yaitu kelas I, kelas II, dan kelas III. Gen yang menyandi molekul HLA adalah gen HLA kelas I dan kelas II. Gen HLA kelas I terbagi dalam lokus A, -B, -C, -E, -F, dan -G atau disebut gen HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, dan HLA-G. Gen HLA-A, -B, -C disebut juga classical HLA class I genes, dan gen HLA-E, -F, -G disebut juga nonclassical HLA class I genes. Gen HLA kelas II, ditunjukkan dengan pemakaian huruf D atau HLA-D. Gen HLA kelas II terbagi dalam lokus P, -Q, -R, -M, dan O atau disebut gen HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DM, dan HLA-DO. Gen HLA-DP, -DQ, -DR disebut sebagai classical HLA class II genes, dan HLA-DM, HLA-DO disebut sebagai nonclassical HLA class II genes.2

Gen HLA kelas I menyandi molekul HLA kelas I. Molekul HLA kelas I tersusun atas 2 rantai yaitu rantai dan rantai . Gen HLA kelas I hanya menyandi rantai , sedangkan rantai disandi oleh gen 2-mikroglobulin (2-microglobulin gene) yang terletak di kromosom 15. Molekul HLA kelas I terbagi menjadi lima domain yaitu peptide binding domains (1 dan 2), immunoglobulin-like domain (3), transmembrane region dan cytoplasmic tail. Molekul HLA-A, -B, dan C disebut juga HLA class Ia molecules, dan molekul HLA-E, -F, dan G disebut juga HLA class Ib molecules. Gen HLA kelas II menyandi molekul HLA kelas II. Berbeda dengan HLA kelas I, molekul HLA kelas II semuanya disandi oleh gen HLA kelas II. Molekul HLA kelas II terbagi menjadi empat domain yaitu: peptide-binding domain (1 dan 2), immunoglobulin like domain (1 dan 2), transmembrane region, dan cytoplasmic tail. Domain 1 dan 2 pada HLA kelas I dan domain 1dan 1 pada HLA kelas II membentuk peptide-binding region atau peptide-binding groove.

Molekul HLA kelas I diekspresikan oleh hampir semua sel somatik, meskipun kadar ekspresinya tergantung pada fungsi jaringan. Molekul HLA kelas II diekspresikan oleh subgrup dari sel imun antara lain sel B, sel T yang teraktivasi, makrofag, sel dendritik, dan sel epitel kelenjar timus. Beberapa sel lain, dengan adanya interferon-, dapat mengekspresikan pula molekul HLA kelas II. Sel yang mengekspresikan molekul HLA kelas I dan II merupakan Antigen Presenting Cells (APC), karena fungsi molekul HLA adalah mempresentasikan antigen asing ke limfosit T melalui peptide binding groove-nya. Dengan adanya presentasi ini timbul respon imun humoral atau respon imun selular selanjutnya.

Gambar1. Ekspresi molekul HLA selama kehamilanPada gambar diatas dijelaskan mengenai molekul ekspresi HLA selama kehamilan dan interaksi antara HLA kelas Ib molekul, sel natural killer (NK) reseptor dan sitokin antar feto-plasenta. Janin mewarisi satu HLA haplotype dari ibu dan satu dari ayah dan dengan demikian semiallogenic bagi ibu. Namun, kelas HLA klasik polimorfik ekstrim Ia dan II antigen, HLA-A, -B dan -Dr, tidak diekspresikan oleh sel-sel trofoblas dalam plasenta. Sebaliknya, hampir monomorfik antigen HLA kelas non-klasik Ib, khususnya HLA-G, yang diekspresikan pada sel-sel sitotrofoblas invasif. Dengan cara ini, sel-sel trofoblas melepaskan diri dengan cara lisis yang diperantai oleh sel NK. Membran terikat dan HLA-G soluble (sHLA-G) dapat mempengaruhi sekresi sitokin dan meberikan respon allo-sitotoksik T lymphocyte (CTL), ILT-4 diekspresikan pada monosit, makrofag dan sel dendritik.Gen HLA-G terletak di antara gen HLA-A dan HLA-F (gambar 1). Gen HLA-G menyandi 7 bentuk molekul HLA-G yaitu HLA-G1, -G2, -G3, -G4, -G5, - G6, dan G7. Isoformisme ini disebabkan oleh mekanisme alternative splicing. Molekul HLA-G1, - G2, -G3, dan G4 merupakan antigen di permukaan sel karena molekul ini mempunyai transmembrane dan cytoplasmic domain. Molekul HLA-G5, -G6, dan -G7 merupakan antigen yang larut karena tidak mempunyai transmembrane dan cytoplasmic domain. Molekul HLA-G yang larut disebut juga soluble HLA-G (sHLA-G) (gambar 3). Molekul HLA-G1, selain berupa antigen di permukaan membran, dengan mekanisme tertentu molekul ini dilepaskan dari membran dan menjadi bentuk terlarut atau HLA-G1 shedding (HLA-G1s) HLA-G termasuk HLA kelas I. Meskipun demikian, berbeda dengan HLA-A, -B, dan Cyang sangat polimorfik, HLA-G hampir monomorfik. Gen HLA adalah gen yang diekspresikan secara kodominan. Artinya, semua gen HLA dari ayah dan ibu dieskpresikan. Ekspresi molekul HLA-G restriktif tidak di semua sel somatik. Molekul HLA-G diekspresikan oleh sitotrofoblas yang melakukan invasi ke sisi maternal (extravillous cytotrophoblast), cytokine activated monocytes, sel kelenjar thymus, dan beberapa sel tumor. Molekul sHLA-G didapatkan dalam cairan amnion dan pada bagian supernatan media kultur embrio. Ekspresi HLA-G pada extravillous trophoblast dan bukan pada villous trophoblast atau cytotrophoblast menimbulkan pemikiran bahwa HLA-G mempunyai peranan tertentu dalam kehamilan atau toleransi maternal selama kehamilan

Beberapa protein HLA-G hasil dari alternatif mRNA splicing. Atas: Gen HLA terdiri dari 8 ekson diatur dalam urutan yang sama seperti gen HLA kelas I lainnya. Gen tersebut sebagai alternatif disambung untuk menghasilkan 7 transkrip. Dua di antaranya, urutan berhenti di intron 4, Alel dikodekan oleh polimorfisme dan akan terlihat terjadinya substitusi asam amino atau delesi.

2. HLA-G dan kehamilan normalEndometrium, pada awal kehamilan, diinfiltrasi oleh sel Natural Killer (NK), limfosit T, limfosit B, makrofag, dan sel dendritik. Dari berbagai jenis sel ini, sel NK merupakan sel imun yang paling banyak didapati di endometrium. Embrio yang merupakan semi-alogenik bagi sistem imun maternal ini berisiko tinggi untuk dianggap asing dan disingkirkan, namun tidak demikian kenyataannya dalam kehamilan normal. Sitotrofoblas yang melakukan invasi ke sisi maternal, pada saat mendekati desidua mengekspresikan HLA-G. Molekul HLA-G1 mempunyai kemampuan untuk menginhibisi respon sitolitik dari limfosit T sitotoksik dan menginhibisi aktivitas sel NK yang terdapat di endometrium. Proses inhibisi ini ditempuh melalui interaksi langsung molekul HLA-G1 dengan reseptor inhibitor, antara lain ILT2, ILT4, dan KIR2DL4. Molekul HLA-G1 adalah molekul yang telah banyak diteliti dibandingkan dengan isoformislainnya. Untuk meningkatkan pengetahuan tentang HLA-G2, -G3, dan -G4, Riteau dkk meneliti peranan HLA-G2, -G3, dan -G4 terhadap aktifitas sel NK dan limfosit T sitotoksik. Dari eksperimen yang dilakukan secara in vitro, dikemukakan bahwa ekspresi HLA-G2, -G3, dan G4 berkontribusi pada perlindungan terhadap embrio dari sel NK dan limfosit T sitotoksik bila terjadi perubahan ekspresi HLA-G1, namun penelitian lebih lanjut masih sangat diperlukan. Perubahan ekspresi HLA-G1 bisa disebabkan oleh mutasi gen HLA-G1 itu sendiri atau berbagai faktor antara lain defisiensi TAP (transporter associated with antigen processing). Molekul HLA-G5 dan G6 menginduksi sel fagosit mononuklear untuk memproduksi sitokin imunosupresif, dan toleransi dari sel dendritik. Struktur molekul HLA-G yang hampir monomorfik juga merupakan perlindungan bagi embrio dari sistem imun maternal, dalam arti, meskipun HLA-G paternal diekspresikan oleh sel trofoblast namun sistem imun maternal tidak mengenali HLA-G paternal sebagai benda asing karena monoforfisme dari molekul HLA-G ini.

Daftar PustakaMor, G. Imunology of pregnancy. New York: Springer; 2006.Mosaferi E, Majidi F, Mohammadian M, Babaloo Z, Monfaredan A, Baradaran B. HLA-G Expression Pattern: Reliable Assessment for Pregnancy Outcome Prediction. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2013; 3(2): 443-446.Hunt J S, Petroff M G, McIntire R H,Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. 2005; 19: 681.Bouteiller P L. HLA-G in Human Early Pregnancy: Control of Uterine Immune Cell Activation and Likely Vascular Remodeling. INSERM UMR. 2014; 37: 1-7.