Hypoglycemia in Newborn Infants

Incidence:Difficult to define: The more you test the more you have

8% of large for gestational age (LGA) infants15%-20% of preterm or small for gestational age (SGA) infants

Incidence of hypoglycemia according to birth weight and gestational age

הצגת מקרה ). מעקב IVF בהריונה הראשון (30תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת

עקב יתר לחץ-דם. מספר שעות 32הריון תקין. אושפזה בשבוע טרם הלידה היתה ירידת מים. ילדה בניתוח קיסרי.

.10 ו-9 גרם, אפגר 1600הבן, מצג ראש, משקל , נזקקה 9 ו-8 גרם, אפגר 1825הבת, מצג ראש, משקל לידה

, אינטובציה כשעה לאחר הלידה, RDSלמעט חמצן.סבלה מ-קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה.

הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה,

בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל

לפרכס.

מג%, 12 גלוקוזCSF -ב נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. מג%.39 מג%, גלוקוז במעבדה 234בסטיק בדם –

הבת החלה לקבל חלב אם ביום השלישי לחיים. ביממה החמישית הופיעו ערכי 13%סוכר גבוהים בסטיק. בהדרגה נראתה פחות טוב: חוורת, אפטית, ירדה

ממשקל לידה. קיבלה עירוי של גלוקוז בריכוז נמוך עם אינסולין. עקב החמרה כללית במצב ואפנאות הונשמה. נעשה ברור זיהומי – שלילי.

מג14 מג%, גלוקוז במעבדה – 196 מג%, גלוקוז בדם בסטיק 1סוכר CSFב-.%

פער בין בדיקת הסוכר במעבדה ובסטיק:-Galactose 1הסטיק בודק חומרים מחזרים ולא גלוקוז בלבד. נשלח דם ל-

Phosphate Uridyltransferase .ונמצאה פעילות נמוכה מאוד של האנזים Classical Galactosemia אבחנה:

הוחל במתן גלוקוז בריכוזים עולים, הופסק אינסולין, בהמשך קבלו כלכלה נטולת galactose.

US .מוח ביום השני לחיים לשניהם תקין US.מוח בשחרור: אזורים אקוגנים סביב החדרים עם ציסטות דו צדדיות

CPבמעקב: בעיות טונוס קשות, תנועות עיניים אבנורמליות, פיגור קוגניטיבי,

הצגת מקרה - המשך

Abnormal brain ultrasound following severe neonatal hypoglycemia

FFA- free fatty acidsHSC- human chorionic somatomammotropinHGH- human growth hormone

Maternal-fetal hormone relationship

Metabolic pathways – glucose resources

• Glucose concentration gradient – facilitated diffusion

• Umbilical venous plasma glucose concentration is ~60%-80% of mother’s

Fetal uptake of glucose is regulated by maternal glucose concentration

Intrauterine glucose metabolism

1st trimester – organogenesis2nd trimester – exponential growth3rd trimester – growth +storage

Insulin: stimulates glucose incorporation into liver glycogen, acts as growth hormone (anabolic)

• During the first 2 hours of life, glucose levels fall and followed by rise to a steady state level by 2-3 hours of life

• This rise is associated with increase of counter-regulatory hormones, hepatic release of glucose (glycogenolysis) at 4-6mg /kg/min

• Fat becomes significant contributor (~50%) to energy metabolism (ketogenesis)

• By 4-6 hours of life, gluconeogenesis begins, however, enzyme activity reach adult levels at ~1-2 weeks of age

• Breast milk provides lactose but not more than 50% of glucose utilization rate

Discontinuation of maternal substrates and nutrient supply :Need to mobilize glucose or other substrates to meetenergy requirements

Therefore, neonates are markedly dependent on active glucose metabolic cycles to maintain normal glucose levels

Extrauterine adaptation

Changes in levels of hormones and metabolicfuels after birth

Relative activity of gluoneogenetic enzymes after birth

Plasma glucose levels in healthy term neonatesdelivered vaginally with birth weights 2.5-4kg

Glucose kinetics in the newborn

Rates of glucose production and utilization in the newborn are between 4-6 mg/kg/min

Rates are higher in the newborn compared with adults due to:* Higher metabolic rate* Higher brain-to-body weight ratioof the newborn brain

After 2 days, with the introduction of feeding, the normal infant maintains plasma glucose at 45-70 mg/dl(2.5-6 mmol/L)

Production Utilization

Hypoglycemia – a matter of balance

Definition/Diagnosis – Controversial!!

No specific value is quoted for potential clinical signs or brain injury. Most investigators would consider plasma glucose concentration < 2.6 mmol/l

or 47 mg/dl to be low in the first 72 hours of life .

The definition is the same for term and preterm infantsATTENTION TO LATE PRETERM INFANTS (34-37 wks)

Hypoglycemia= glucose delivery inadequate to meet glucose demand in a specific neonate(consider age and overall infant status)

Glucose concentration is only an indicator of glucose insufficiency

• General findings Abnormal cry Poor feeding Weak Suck Temperature instability

• Neurologic signs Tremores and jiteriness Hypotonia Irritability Lethargy Seizures

• Cardiorespiratory signs Cyanosis Pallor Tachypnea Apnea Sweating Tachycardia/bradycardia Cardiac arrest

Clinical Symptoms and Signs ofHypoglycemia in Newborn Infants

I. TRANSIENT HYPOGLYCEMIA

A. Changes in maternal metabolism: Transient hyperinsulinism

1. Intrapartum glucose 2. Drugs: terbutaline, ritodrine, propranolol

3. Diabetes in pregnancy/IDM

B. Neonatal problems: Failure to produce or depletion of glycogen stores

1. IUGR/SGA infant 5. Preterm infant 2. Birth asphyxia 6. Rh-incompatibility 3. Infection/sepsis 7. Hyperviscosity 4. Hypothermia 8. Cardiac malforations 9. Iatrogenic causes

Conditions Associated with Neonatal Hypoglycemia

II. Persistent or recurrent hypoglycemiaHyperinsulinism (permanent)

1. Beta-cell hyperpalsia, nesidioblastosis-adenoma spectrum 2. Beckwith-Wiedemann Syndrome

Endocrine disorders1. Pituitary insufficiency2. Adrenal failure - Cortisol deficiency3. Congenital glucagon deficiency

Inborn errors of metabolism 1. Carbohydrate metabolism – galactosemia, fructose intolerance, glycogen storage disease, gluconeogenesis disorders 2. Amino-acid metabolism – Maple-syrup urine disease, aminoacidopathies 3. Fatty-acid metabolism – carnitine defects, acyl-CoA dehydrogenase defects

Infant of diabetic Mother (IDM)

Infant of Diabetic Mother (type 1&2, GDM-~5%-8% of pregnancies): Clinical Features

• Increased fetal/perinatal/neonatal mortality• Congenital anomalies (type 1- up to 10%)• Macrosomia and birth related trauma• Delayed lung maturation/RDS• Hypertrophic cardiomyopathy• Hypoglycemia –up to 40%!!!• Polycythemia/hyperbilirubinemia• Hypocalcemia, hypomagnesemia• Late effects:

Linked to obesity, diabetes and subtle developmental delay

Possible fetal-neonatal morbidity in IDM

Congenital Anomalies in IDM

• Skeletal and CNS:Caudal regression syndromeNeural tube defectsAnencephaly Microcephaly

• CardiacTransposition of great arteriesVentricular septal defectCoarctation of the aortaAtrial septal defectCardiomegaly

• Renal anomaliesHydronephrosisRenal agenesisUreteral duplication

• GastrointestinalDuodenal atresiaAnorectal atresiaSmall left colon

• OthersSingle umbilical artery

Maternal obesity, gestational diabetes and central nervous system malformations

Anderson JL et al, Epidemiology 2005;16:87–92

Overall OR for congenital defects (cardiovascular defects, renal/urinary anomalies, spine/rib alterations, holoprosencephaly)

in infants of mothers with GDM stratified by pregestational BMI

Martinez-Frias ML, et al .Diab Med 2005;22:775–81.

סיבוכים אפשריים בלידת תינוק לאם סכרתית

לידה ממושכת עקב •מקרוזומיה

שכיחות יתר של קרדיומיופטיה•צריכת חמצן גבוהה עקב •

היפראינסוליניזםהסיכון לתשניק עולה•שכיחות יתר של פגות גבולית •

שבועות34-37שכיחות יתר של לידות •

מכשירניות וניתוחים קיסרייםשכיחות יתר של פירעון •

כתפייםתמותה פרינטלית גבוהה יותר•

Erb’s palsy

Sacral agenesis in IDM

סיבוכים נשימתיים בילוד

נשמת חולפת של הילוד••RDS הבשלה מאוחרת של הרכב-

הסורפקטנט: רמה נמוכה יחסית של פוספטידיל גליצרול

קרדיומגליה•קרדיומיופטיה היפרטרופית•

מיוקרד מעובה–היפרטרופית מחיצה בין –

חדרית בעיקר סוב אורטלית

נדיר הפרעה במוצא החדר –השמאלי

אי ספיקת לב–חולף במהלך השנה –

הראשונה לחיים

סיבוכים לבביים בילוד

קרדיומיופטיה

היפוקלצמיה

מהילודים לאמהות עם סכרת הריונית50%כ-•ערך מינימלי בגיל כיממה •הסיבה: היפומגנזמיה באם עקב אובדן בשתן הגורמים •

להיפומגנזמיה בעובר ותת פעילות של בלוטת פרא-טירואיד בעובר ובילוד

רמת קלציום מיונן בדרך כלל תקינה•ברב המקרים אסימפטומטית•הסימנים דומים להיפוגליקמיה (רעד, טרמור)• באקגQTcיכולה לגרום להארכת קטע •מלווה לעיתים בהיפומגנזמיה שגם היא לרב •

אסימפטומטית

פוליציטמיה

היפראינסוליניזםהיפוגליקמיה

עליה בצריכת חמצן

עליה באריטרופואטין בקורלציה לרמת אינסולין במי השפיר

פוליציטמיה

קרישים בוורידי הכליות

צהבת הילוד

בקורלציה לפוליציטמיה- יצירה מוגברת של •בילירובין

קולון שמאלי קטן

Critical laboratory samples

• SerumGlucose (on ice)InsulinElectrolytesBlood gasGrowth hormoneCortisolBeta-hydroxybutyrateLactate+pyruvateAmino acidsFree fatty acids

• UrineKetonesOrganic acidsCarnitineReducing substances

Management of Neonatal Hypoglycemia

Anticipate& screen the high-risk neonates: IDM, LGA, SGA, late preterm or ill infant (min.)No need for screening in healthy term, AGA,normal pregnancy & labor

Investigation and treatment of the underlying cause

Asymptomatic, mildEnteral feeding with breast-milk, formula

Symptomatic, severe or unable to tolerate enteral feedingI.V. D10W 2ml/kg followed by a continuous infusion of 5-8mg/kg/min

Aim: Maintain serum glucose above 50mg/dL (2.7mmol/l)

Clinical alert!!!

Repeat glucose boluses and increase glucose infusion until 12mg/kg/min, and then, consider other therapies:

TherapyEffect

Corticosteroids

)Hydrocortisone 5-15mg/kg/d(

Decreases peripheral insulin utilization

Glucagon 30-300mcg/kgStimulates glycogenolysis

Diazoxide 5mg/kg/dose q8hInhibits insulin secretion (SUR1 and KIR6.2 channels)

Somatostatin 5-10mcg/kg/dose q6-8hInhibits insulin and GH release

Pancreatectomy (subtotal or total)Decreases insulin secretion

Persistent Hypoglycemia

Mechanism of glucose-induced insulin secretion by beta-cells

Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Neuronal Injury

Why?* CNS almost exclusively use glucose as a substrate for energy* Glucose delivery depends on blood glucose concentration and rate of blood flow

Mechanism of injury:* Neuronal membrane breakdown and increase in glutamate* Aspartate and glutamate are excitatory amino acids* Increase in glutamate-receptor activity (N-Methyl-D-Aspartate, NMDA-receptor)* Increase in mitochondrial free radicals and initiation of apoptosis * Binding of glutamate results in Ca++ influx

Neuronal loss in superficial cerebral cortex (occipital), dentate gyrus, hippocampus, caudate nucleus

Insufficient glucose for normal rates of cerebral energy

Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Clinical Outcome

• Symptoms: Irritability, lethargy, seizures, coma• EEG: Isoelectric, burst suppression, seizures• Increase latency in brainstem auditory evoked

potential (ABR) and visual evoked potentials (VEP)

• Increased cerebral blood flow• Follow-up studies have methodological flaws,

however:Poor prognosis is associated with* Recurrent hypoglycemia vs. isolated event* Prolonged events

Neonatal Hypoglycemia: Conclusions

Maintenance of normoglycemia is a complicated adaptive process in the newborn

Recognition of newborns at risk and high indexof suspicion are necessary for early diagnosis/intervention

If persistently hypoglycemia is found, move to a second line agent (with glucose infusion)

Severe and profound hypoglycemia can cause devastating neurological sequelae

TERMהצגת מקרה – תינוק AGA גרם, 3260 שבועות, 38•אם בריאה, סכרת הריונית, מטופלת בגליבוריד• בהתאמה5 ו-1 בדקה 9 ו-8ניתוח קיסרי עקב חסר התקדמות הלידה, אפגר •בדיקה גופנית תקינה, ביות מלא•יממה ראשונה:•

מג44-66% פעמים , 5גלוקוז נבדק האם התלוננה שהתינוק ישנוני, לא יונק כראוי, יעוץ של יועצת הנקה לא הועיל, האם נתנה

7.8% מ"ל, התינוק השתין אך לא העביר יציאות, ירד במשקל 35-66 פעמים 4פורמולה ממשקל הלידה

יממה שניה:• מל40-60התינוק לא ינק, קיבל פורמולה פעמיים

ממשקל הלידה, האחות הפנתה את תשומת לב האם, התינוק 10.8% שעות ירד 52בגיל מל15אכל

שעות "נשימה לא רגילה"53 שעות בבדיקת בילירובין נמצא תינוק אפנאי-כחול60

[25% ]קיבל גלוקוז IV והשתהו במתן גלוקוז NICU מג%, הועבר ל 15גלוקוז החל לפרכס

תיאור מקרה - המשך מאק/ליטר148בירור הורמונלי, מטבולי – תקין נתרן- ••MRI [ של המוח באזורים אוקסיפיטלים ימים- אוטמים בחלק האחורי ]8 של המוח בגיל

פרייטלים ,Spastic CP, developmental delay שנים – 4בגיל •

cortical blindness

הערות וסיכום בית המשפט:•לתינוק שלא יונק כראוי+ גורמי סיכון ]סכרת אמהית, טיפול בגליבוריד -אי תשומת לב *

ממשקל 7%חצי ארוך ממבוגרים, אפקט דיורטי נוסף[, ירידת משקל T עובר שליה, 70%תיעוד ביום השני + זיהוי סימנים מקדימים לחולי ]נשימה[ – 10%הלידה ביום ראשון ו-

ודיווחחסר תהליך של בדיקה וחשיבה:*

- למה התינוק לא אכל טוב? האם חולה? האם בעיה חולפת בהנקה לעומת אכילה מבקבוק? מה הסיכויים של התייבשות/היפוגליקמיה?

הערות לטיפול:* [rebound ]מגביר 25% אחור במתן בולוס גלוקוז, הערות על מתן גלוקוז

Court Summary

• Hypoglycemia caused the brain damage• M/P escalation of minor transitional problem ..related to

transitional immature sucking of IDM+delay gluconeogenesis in IDM

• The value of breastfeeding vs. risks in a baby who is not feeding well

• $ 9.6 million• “Protecting the infant during transition is far more

important than the promotion of breastfeeding at all cost.”

• IMPORTANCE OF EARLY BREASTFEEDING IN GESTATIONAL/TYPE I DIABETES

• The exposure of infants to second-generation sulfonylureas (eg, glipizide, glyburide) through breast milk is expected to be minimal, based on the limited data available.

• Women with type 2 diabetes treated with sulfonylureas should not be discouraged from breastfeeding.

• The benefits of breastfeeding greatly outweigh the risks of these medications, if any. The baby should, however, be monitored for signs of hypoglycemia.

Vol 55: april • aVril 2009 Canadian Family Physician

השלכות ארוכות-טווח

אסוציאציה עם:Hyperactivity, attention deficit disorders,

intellectual and motor deficits, learning disabilities

השמנת יתר בילדות ובבגרות•

סיבוכים נוירולוגיים בקורלציה למומים והפרעת •גדילה תוך רחמית

שכיחות יתר של סכרת: גנטיקה?, אורח חיים?•

Prevalence of metabolic syndrome at any age among children grouped according to birth weight and maternal diabetes Pediatrics 2005;115;e290

-175 children ]LGA=84, AGA=95, years- 6,7,9,11[-Metabolic Syndrome was defined as the presence of 2 of 4 major components (obesity, hypertension, high triglyceride or low HDL levels, glucose intolerance)- Children were not counted more than once during the 5-year study period*Overall 2 group differences, P = .008; LGA/GDM versus all other groups 2, P=0.001

Cumulative risk function for development of metabolic syndromeaccording to birth weight

Children were divided into control (n=83) (*P= .56) and GDM/obesity (n= 92) (**P= .004) groups. The cumulative risk of MS was stratified according to birth weight.Solid lines represent AGA children and dashed lines representLGA children

/Obesity

Obesity/Gestational Diabetes Induces Placental Genes for Chronic Stress and Inflammatory Pathways Diabetes 2003;52:2951

Recruitment of TNF-α, IL-1, and leptin receptors present on the syncytiotrophoblast Signal transduction leads to excess extracellular matrix components: fibrosis& vascular reaction. The modifications of ECM gene expression contribute to enhanced angiogenic activity and endothelial differentiation. The sum of these modifications points to a severe disorganization of placental structure.

Fetal OvergrowthLong-term implications

Pregnancy / ObesityAbnormal metabolic

environment

Fetal/ Neonatal Obesity

Adult Obesity Type-2 diabetes

Childhood Obesity Decrease insulin sensitivity

Diet/Activity Diet/Activity

Potential long-term implications of maternal diabetes and fetal overgrowth

Catalano PM. Obesity and pregnancy—the propagation of a viscous cycle? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3505–6

לסיכום

סכרת בהריון גורמת סיבוכיםעקב מומים מולדים הנגרמים בתקופת האורגנוגנזיס

בסכרת טרום הריונית

עקב היפראינסוליניזם וסיבוכיו הן בסכרת טרום הריונית והן בסכרת הריונית

השפעות ארוכות טווח הן גנטיות והן סביבתיות