Il Genoma Umano:Tumori e predisposizione

genetica

Alessandra SantoroDipartimento di Ricerca Clinica e

BiotecnologieA.O. “V.Cervello”

19531953

I LOCI GENETICI

1 gene 1 proteina

•“Variazioni comuni” della sequenza del DNA nella popolazione (<1%) sono state classficate come polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs).

•Variazioni molto più rare con conseguenze funzionali importanti sulla proteina sono classificate come mutazioni.

•I polimorfismi possono avere valore “funzionale” influenzando il grado di efficienza della proteina e sono degli utili marcatori per identificare geni che contribuiscono alla suscettibilità verso malattie molto comuni.

COSTITUZIONE GENETICA

ESPOSIZIONE TUMORE?

EPIDEMIOLOGIA TRADIZIONALE

Esposizione Tumore

EPIDEMIOLOGIA MOLECOLARE

Esposizione PrognosiDose assorbita

Alterazione funzione

Fase preclinica

Tumore

PREDISPOSIZIONE INDIVIDUALE

Mutageni

Mutazioni DNA Controllo cellulare

Cancro

Predisposizione

Etnia

Stato di saluteNutrizione Età

CostituzioneGenetica

AMBIENTE E CANCEROGENESI

CANCEROGENESI

Cellula somatica

Espansione clonale

Lesione geneticainiziale

Lesioni genetichesecondarie

Progressione neoplastica

INTERAZIONE GENI-AMBIENTE

GENI AMBIENTE

Radiazioni

Sostanzecancerogene

Metaboliti attivi

Sistema detossificante

Mutazionigenetiche

Sistema di riparazione

+ -

•Un largo numero di enzimi cellulari sono coinvolti nelle biotrasformazioni delle sostanze tossiche e nella difesa cellulare contro il danno prodotto dai mutageni (CYP, NAT, NQO1, GST)

•Il sistema degli enzimi detossificanti è molto complesso e consta di diversi membri che interagiscono fra loro nelle 2 fasi principali di detossificazione; uno sbilanciamento della funzionalità di tale sistema può portare ad accumulo o ad un deficit di metabolici intermedi “efficaci” o “tossici”.

•Sia la predisposizione individuale allo sviluppo di neoplasie, così come la risposta ai chemioterapici possono essere influenzate da determinanti genetici quali i polimorfismi “funzionali” dei geni codificanti per gli enzimi predisposti alla detossificazione cellulare.

DETOSSIFICAZIONE CELLULARE

IL SISTEMA CELLULARE DI RIPARAZIONE DEL DNA

•Il DNA viene regolarmente danneggiato da mutageni endogeni ed esogeni

•Il DNA danneggiato viene riconosciuto dal sistema di riparazione che interviene nel prevenire la replicazione cellulare sin quando il danno al dNA non è stato riparato

•L’incapacità della cellula ad operare una efficiente riparazione può portare ad instabilità genetica e carcinogenesi

•La letteratura scientifica più recente ha evidenziato l’esistenza di una relazione tra polimorfismi genetici e predisposizione individuale allo sviluppo di neoplasie

•Gli studi di epidemiologia molecolare oggi sono orientati verso lo sviluppo di grandi “databases” per valutare simultaneamente l’impatto di multipli polimorfismi sul rischio di cancerogenesi

•Si evidenzia la necessità di creare dei consorzi di ricercatori che raccolgano dati su singole patologie

FARMACOGENOMICA

FARMACOGENOMICA

Il polimorfismo genetico degli enzimi metabolizzanti i farmaci determina nella popolazione l’esistenza di almeno due distinti fenotipi con differente capacità metabolica: metabolizzatori lenti (SM) e metabolizzatori rapidi (RM). Ovviamente, la presenza di varianti enzimatiche ad attività ridotta o ad attività molto elevata, ha importanti risvolti clinici e tossicologici. I SM sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di farmaco, e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti. Al contrario i soggetti RM rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi.

Esiste una marcata variabilità, sia interindividuale che interetnica nella capacità di metabolizzare i farmaci; l’individuazione e la caratterizzazione delle variazioni nella risposta ai farmaci dovute a fattori ereditari è oggi oggetto di studio di una branca della genetica nota appunto come farmacogenomica.

PREDISPOSIZIONE GENETICA

• Esposizione ambientale: fumo di tabacco, composti chimici, radiazioni, polveri inquinanti.

• Polimorfismi naturali del DNA a carico dei geni che mediano il metabolismo cellulare (enzimi detossificanti) ed il riparo del DNA

• Costellazione di genotipi che aumentano o diminuiscono il rischio (risk-producing and risk-protecting alleles)

v

v

v

v

Protettivi

Predisponenti

Alleli

COMPLESSITA’ DELLA COSTITUZIONE GENETICA

PREVENZIONE E BIOETICA

•Prevenzione mirata dei soggetti con rischio elevato

•Comunicazione al soggetto interessato del rischio individuale

•Gestione dell’informazione sul profilo genetico

•Discriminazione “genetica” degli individui