Sala Congressi

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

14 Maggio 2015

IL TRATTAMENTO ANTICIPATORIO DEL

DOLORE AL TRIAGE: TRA ESIGENZA

CLINICA, FORMAZIONE E NORMATIVA.

ESPERIENZE A CONFRONTO.

Cenni di farmacologia degli analgesici

Enzo PoliProfessore Associato di Farmacologia,

Università degli Studi di Parma; Dipartimento di Neuroscienze, Unità di Farmacologia, Via Volturno, 39 - PARMA

1763 Reverendo Edward Stone (salice)

1874 Primo trial clinico con la salicina

1898 Hoffman (Bayer) sintetizza l’acido acetilsalicilico

1971 John Vane ne descrive il meccanismo d’azione

1991 Scoperta delle diverse isoforme COX-1 – COX-2

1998-99 primi COX-2 selettivi sul mercato

2000 Prime evidenze di danni da COX-2 inibitori

STORIA

2

3

NOCICEZIONE

Stimolo viscerale

Stimolo somatico

DOLORE

Meccanismo neuropatico

SOFFERENZA

Processo psicologico

II dolore va trattato fin dalla sua

insorgenza, SE POSSIBILE

ANCHE PRIMA!

PERCHÉ TRATTARE IL

DOLORE?

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Dolore patologico: mediatori periferici

nocicettore

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LA SINAPSI SPINALE

Neurone normale Neurone sensibilizzato

DOLORE EPISODICO

DOLORE CONTINUATIVO

6

7

IL COMPLESSO DOLOREIL COMPLESSO DOLORE

MISTOMISTO NEUROPATICONEUROPATICONOCICETTIVONOCICETTIVO

CRONICO

Nocicettivo Misto Neuropatico

ACUTO

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ANALGESICI E “PAIN GENERATORS”

Analgesici ad azione sinaptica centrale- Modulano la trasmissione dell’impulso- Riducono la sensibilità spinale

Analgesici ad azione sulla neurotrasmissione -Riducono il dolore neuropatico

Analgesici ad azione sui nocicettori

Sinapsi spinale

Sito ectopico

Bersaglio tissutale

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APPROCCIO MULTIMODALE AL TRATTAMENTO DEL DOLORE

� Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore

� Complementarietà � Sinergia d’azione - potenziamento reciproco� Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci

impiegati

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Analgesici Non Oppioidi

• Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)

Analgesici Oppioidi• Agonisti “forti” (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati)• Agonisti “deboli” (codeina, destropropossifene, tramadolo)• Agonisti/antagonisti (pentazocina)• Agonisti parziali (buprenorfina)•Altri analgesici/farmaci di associazione• Antidepressivi triciclici• Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone)• Farmaci noradrenergici (clonidina)• Antiepilettici (gabapentina, pregabalina)• Anestetici locali• Altri (capsaicina, somatostatina, ziconotide, memantina, ketamina)

Farmaci per la terapia del dolore

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FARMACI ADIUVANTI (di supporto)(generalmente utilizzati nel dolore da cancro)

• per controllare l’infiammazione

- Cortisonici

• per mitigare gli effetti collaterali degli oppiacei

- Neurolettici (antiemetici)

- Naloxone orale, alvimopan

- Procinetici, lassativi-purganti (stipsi)

• per dolori incidenti (osseo o neuropatico)

- Bifosfonati

- Anticonvulsivanti, antidepressivi

• per migliorare la qualità di vita

- Mefenidato (per sonnolenza)

- Benzodiazepine (ipnotici, ansiolitici)12

Farmaco per l’analgesia anticipatoria al TRIAGE

Il farmaco ottimale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

� Azione rapida

� Gestibilità anche da parte di personale non medico

� Ripetibile, privo di effetti avversi

� Che non comprometta manovre successive

� Con azione sinergizzante con altri analgesici, semmai più efficaci

� Capace di prevenire la sensibilizzazione, centrale e periferica.

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Phospholipase A2

Arachidonic acidO2

PGG2

PGH2

PGF2ααααPGE2PGD2 PGI2 TxA2

COX-1COX-2

COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.

NSAIDs, ASA

Coxibs

Tissue-specific isomerases

Prostaglandin and ThromboxaneBiosynthesis

Membrane-bound phospholipids

Glucocorticoids

Lipocortin

Mediatori dell’infiammazione

� Istamina� 5-HT (serotonina)� Bradichinina� Prostaglandine (e.g. PGE2) � Interleuchine� Sostanza P� Ossido d’azoto (NO)

Principalemediatore

dell’infiammazioneacuta e dellanocicezione

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SALICILATI:

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO:

ACIDI ENOLICI (OXICAM):

Altri:

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DI ALCUNI FANS CLASSIFICAZIONE CHIMICA DI ALCUNI FANS

Acido acetilsalicilico

Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene, Flurbiprofene

Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Sulindac, Etodolac, Nabumetone

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO E SOSTANZE CORRELATE:

Meloxicam, Piroxicam

Nimesulide, Acido niflumico, antipirina, dipirone

Para-amino fenoli: Paracetamolo, Fenacetina

DIARILETEROCICLICI (COXIB)

Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib

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Esistono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari FANS?

“Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma visono considerevoli diversità nella risposta individuale delpaziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo diFANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmacopossono trovare giovamento con un altro”

Guida all’uso dei farmaci 4, 2007

FANSFANS

Le differenze principali riguardano il profilo di sicurezza dei singoli principi attivi.

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L’ipotesi COX-2

PGs “CATTIVE”PGs “BUONE”

COX-1(constitutiva)

COX-2(inducibile)

• Infiammazione• Iperpiressia• DOLORE• Cefalea• Carcinogenesi

• Citoprotezione gastrica• Aggregazione piastrinica• Funzionalità renale

(flusso ematico, natriuresi)

Acido arachidonico

FANS

Tessuto infiammato

Effetto antiinfiammatorio

(COX-1/COX-2)

Sistema nervoso afferente

Effetto Analgesico(COX-2)

Effetto antipiretico(COX-?)

Ipotalamo

Ulcera da FANS

(COX-1)

Mucosa gastrica Glomerulo

renale

Ridotta filtrazione,

Oliguria(COX-2)

Tubulo renale

EndotelioIpertensione,Trombosi

COX-2 (COX-1)

Necrosi(COX-indipendente)

Fegato

Citotossicità(COX-indipendente)

Effetti terapeutici

Effetti tossici

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I rischi dei FANS si differenziano principalmente per la selettività verso le COX-1 e COX-2

I FANS non selettivi (es. ketoprofene) presentano maggiori rischia livello gastrointestinale, mentre i FANS più selettivi per leCOX-2 (es. celecoxib, parecoxib, lumiracoxib) presentano piùrischi a livello cardiovascolare

I FANS ad attività intermedia, con un'inibizione preferenziale manon selettiva delle COX-2 (es. nimesulide e paracetamolo),garantiscono una minore incidenza di complicanzegastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi e minoreincidenza di complicanze cardiovascolari rispetto agli inibitoriselettivi delle COX-2.

FANSFANS20

PARACETAMOLO

Inibizione della sintesi di prostaglandine nel

SNC (soprattutto attività antipiretica)

Interazione con il sistema

serotoninergico

Interazione con il sistema degli

oppioidi

Interazione con il sistema dei

cannabinoidi

PARACETAMOLO E SNC:farmaco “multimodale”

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Il PARACETAMOLO È UN FARMACO SICURO NELL’EMERGENZA

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Nella formulazione orosolubile il paracetamolo evidenzia:

•rapidità d'azione: in seguito ad una rapida disintegrazione la formulazione orosolubile si traduce in rapida dissoluzione ed assorbimento, dando un rapido inizio d’azione

•compliance: la forma farmaceutica orosolubile si scioglie in bocca, senz’acqua, è quindi un beneficio per quei pazienti che non hanno immediato accesso a liquidi o che non deglutiscono

•Sicurezza: il paracetamolo ha il vantaggio di poter essere assunto a stomaco vuoto

Paracetamolo orosolubile

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ALTRI FANS UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

Ibuprofene – arginina Ben tollerato

Piroxicam - β-ciclodestrina Azione più rapida del

piroxicam

Ketorolac Scarsamente

antiinfiammatorio, molto

efficace nel breve, poco

tollerato 24

Quando il dolore aumenta di intensità (grado moderato-severo), è utilizzabile l’associazione paracetamolo-oppiaceodebole (2o gradino scala WHO)

• paracetamolo + codeina• paracetamolo + tramadolo• paracetamolo + ossicodone (ai dosaggi minimi)

PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE25

L’associazione dei due principi attivi (paracetamolo 500 mg + codeina 30 mg) determina un importante salto qualitativo nella terapia analgesica,

permettendo di combattere il dolore moderato-severo, acuto e persistente.

L’efficacia antalgica dell’associazione, rispetto a quella dei singoli componenti presi singolarmente, ha dimostrato la superiorità dell’associazione.

Rispetto al solo paracetamolo l’associazione con la codeina :• aumenta la percentuale di pazienti che raggiungono almeno il 50% del sollievo dal dolore nell’arco di 4-6 ore;• riduce il numero di pazienti che necessita di rescue medication;• non determina variazioni (?) nell’incidenza di effetti avversi gravi.

PARACETAMOLO + CODEINA26

Neuroneinibitore

Fibre C

Azione sui sistemi inibitoridiscendenti(oppiacei, tramadolo)

Azione sulle corna dorsali, con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (oppiacei)

Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione dell’eccitabilità (oppiacei)

PARACETAMOLO +

OPPIACEI

APPROCCIOMULTIMODALEE CORRELATOALL’INTENSITÀ DEL DOLORE

Azione sul nocicettore(FANS, oppiacei)

Azione a livello corticale (FANS, oppiacei)

cervello

nocicettore

DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO

Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore

Stimolo

Inte

nsi

tàd

el d

olo

re

Oppioidi

FANS

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Oppiacei naturali

� Morfina

� Codeina

� Tebaina

Semisintetici agonisti

� Eroina (diacetilmorfina)

� Ossimorfone

� Levorfano

� Ossicodone

� Destromorfano

� Buprenorfina

� Idromorfone

� Oppiacei di sintesi

� Metadone

� Meperidina

� Destropropossifene

� Fentanyl

� Semisintetici antagonisti� Nalorfina

� Naloxone

� Naltrexone

� Levallorfano

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MORFINA

Analgesia

DipendenzaDepressione respiratoria

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Somministrazione convenzionale vs

rilascio controllato

Rilascio controllato transdermico

Convenzionaletempo

dolore

sedazionee altri effetticollaterali

Co

nc

en

tra

zio

ne

pla

sm

ati

ca

I. T.

sovradosaggio

Sottodosaggio

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TRAMADOLO TAPENTADOLO

debole azione agonista sui recettori µ

Inibizione del reuptake

di 5-HT

ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

Inibizione del reuptake

di NA

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CONCLUSIONI

• Esistono molti farmaci capaci di controllare il dolore, tuttavia non tutti si prestano equamente per eseguire l’analgesia anticipatoria al TRIAGE

• Debbono essere privilegiate molecole maneggevoli, dotate di effetti rapidi e prive di complicanze pericolose per il paziente.

• L’applicazione di protocolli standardizzati potrebbe consentire l’utilizzo di farmaci in associazione, anche tenendo conto di farmaci, come i morfinici “deboli”, pur dovendo tener conto del loro maggior grado di pericolosità.

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