IMUNOLOGI PERSALINAN NORMAL DAN PREMATUR

Morgan R Peltier

ABSTRAK

Selama kehamilan terdapat perubahan imunitas maternal pada uterus dimana respon imun

bawaan proinflamasi diregulasi secara ketat untuk mencegah penolakan imunologis terhadap

allograf janin. Gangguan pada keseimbangan sitokin oleh karena bakteri atau faktor lain

meningkatkan produksi sitokin proinflamasi pada pertemuan antara jaringan ibu dan janin

dan mengaktivasi mekanisme persalinan secara prematur. Meskipun telah dilakukan

penelitian selama bertahun-tahun, strategi efektif untuk mencegah persalinan masih belum

tersedia dan kebanyakan terapi ditujukan untuk menghambat kontraksi myometrium dan

memperbaiki luaran neonatus.

DEFINISI, EPIDEMIOLOGI DAN ETIOLOGI PERSALINAN PREMATUR

Proses persalinan dan kelahiran prematur merupakan permasalahan utama pada era obstetrik

modern dan didefinisikan sebagai persalinan atau kelahiran sebelum masa kehamilan 37

minggu (relatif terhadap periode menstruasi terakhir). Sebesar 30% dari persalinan prematur

didahului oleh ketuban pecah dini prematur atau preterm, premature rupture of the

membrane (PPROM), yang didefinisikan sebagai pecahnya ketuban sebelum masa kehamilan

mencapai 37 minggu. Pada literatur lama, semua bayi yang dilahirkan dengan berat kurang

dari 2500 gram dianggap prematur. Pada penelitian-penelitian selanjutnya, yang

menggunakan metode penentuan tanggal kehamilan yang lebih baik, menemukan bahwa

kebanyakan dari bayi-bayi tersebut sebenarnya dilahirkan cukup bulan tetapi kecil karena

penurunan pertumbuhan janin (restriksi pertumbuhan dalam kandungan). Pada masa kini

dimana kurva pertumbuhan dan detil statistik untuk bayi pada usia kehamilan berapapun telah

tersedia, bayi cukup bulan pada persentil 10 terbawah disebut kecil masa kehamilan (KMK).

Meskipun data statistik bayi dengan berat lahir rendah (lahir dengan berat kurang dari 2500

gram tanpa melihat usia kehamilan) tidak dapat membedakan antara bayi-bayi KMK atau

oleh karena persalinan prematur, data tersebut masih digunakan oleh ahli epidemiologi

karena mudah didapatkan dan berguna untuk populasi yang susah mengakses pelayanan

prenatal atau fasilitas untuk mendokumentasikan umur kehamilan saat kelahiran.

Kelahiran prematur terjadi sekitar 11,9% dari total kehamilan pada tahun 2001 dan jumlah

bayi yang terlahir prematur meningkat secara terus-menerus selama dua dekade terakhir.

Meskipun telah banyak usaha yang dilakukan selama 40 tahun terakhir, hampir secara

keseluruhan perkembangan dalam terapi persalinan prematur dikarenakan kemajuan di

bidang neonatologi. Kemungkinan bertahan hidup bagi bayi yang lahir pada usia kehamilan

30 minggu mencapai >90% dan batasan kelangsungan hidup bayi diperpanjang menjadi 24

minggu. Sebesar 2% bayi yang dilahirkan sebelum 32 minggu, menyumbang sekitar 70% dari

angka mortalitas bayi dan bayi-bayi yang dapat bertahan hidup biasanya menderita kelainan-

kelainan respiratori dan neurologis jangka pendek maupun panjang, seperti displasia

bronkopulmoner, serebral palsi, perdarahan intraventrikular, patent ductus arteriosus, dan

prestasi sekolah yang buruk pada tahun-tahun berikutnya. Komplikasi-komplikasi kelahiran

prematur tersebut menghabiskan sekitar 10% dari biaya pelayanan kesehatan pediatri di

Amerika Serikat dan mencapai 5,5-6 milyar dolar/tahun untuk biaya kesehatan tambahhan,

pendidikan, dan perawatan anak.

Sebagian besar kesulitan dalam pencegahan persalinan dan kelahiran prematur bersumber

dari kemungkinan bahwa persalinan prematur merupakan hasil akhir dari sejumlah

komplikasi kehamilan termasuk kesehatan serviks, janin, selaput ketuban, plasenta, dan

myometrium. Penyebab persalinan prematur yang telah diketahui termasuk gizi buruk,

konsumsi alkohol, merokok, infeksi, ketuban pecah dini, kehamilan ganda, kelainan

pembekuan, dan gangguan plasenta. Komponen yang sama pada kebanyakan kondisi tersebut

yaitu inflamasi pada pertemuan antara jaringan ibu-janin yang dimediasi oleh sitokin

proinflamasi. Hasil akhirnya adalah janin kehilangan ketahanan imunnya dan menjadi target

pengrusakan oleh sistem imun bawaan. Imunitas adaptif (disebabkan oleh sel T klasik)

tampaknya tidak berperan penting dalam persalinan prematur meskipun kelahiran prematur

sebelumnya merupakan prediktor terkuat dalam memprediksi kejadian kelahiran prematur

berikutnya karena masa kehamilan tidak berkurang sesuai dengan jumlah persalinan

sebelumnya (sebagaimana yang terjadi pada penolakan tubuh terhadap transplantasi) dan

banyak wanita mempunyai kehamilan normal setelah riwayat kelahiran prematur

sebelumnya.

IMUNOMODULATOR PADA PERTEMUAN ANTARA JARINGAN IBU-JANIN

Sebuah mekanisme dimana janin dapat memelihara ketahanannya terhadap sistem imun

maternal dalam rahim adalah dengan meregulasi dengan ketat level sitokin pada pertemuan

antara jaringan ibu-janin. Meskipun beberapa peran fisiologis sitokin proinflamasi pada

pertemuan antara jaringan ibu-janin telah ditunjukkan berkaitan dengan pertumbuhan

plasenta dan desidua, banyak literatur mendukung konsep bahwa produksi berlebihan atau

menyimpang dari sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL)-1β, Tumor necrosis factor

(TNF)-α, dan Interferon (IFN)-γ pada pertemuan antara jaringan ibu-janin berbahaya bagi

kehamilan. IL-10 juga mungkin merupakan sitokin penting karena menekan produksi sitokin

proinflamasi oleh sel lain dan banyak penelitian telah mendokumentasikan produksinya pada

pertemuan antara jaringan ibu-janin. Kehamilan tidak tergantung pada produksi IL-10,

namun, karena IL-10 (-/-) tikus masih subur, menunjukkan bahwa immunomodulator lainnya

juga dapat berkontribusi terhadap kelangsungan hidup allograf janin.

Imunomodulator yang diteliti paling baik pada pertemuan antara jaringan ibu-janin adalah

progesteron (P4), yang jelas memiliki peran dalam kelangsungan hidup allograf janin.

Banyak percobaan telah menunjukkan bahwa progesteron memblok proliferasi limfosit yang

distimulasi oleh mitogen, meningkatkan waktu kelangsungan hidup allograft, memodulasi

produksi antibodi, menurunkan ledakan oksidatif monosit, mengurangi produksi sitokin

proinflamasi oleh makrofag sebagai respon terhadap produk bakteri dan mengubah sekresi

sitokin oleh klon T-sel untuk mendukung produksi IL-10. Mekanisme dimana progesteron

memunculkan aksi imunomodulatornya pada jaringan reproduktif masih belum jelas tetapi

mungkin melibatkan baik aksi langsung dan tidak langsung pada sel-sel imun. Konsentrasi

progesteron yang diperlukan untuk menghambat proliferasi limfosit in vitro yang jauh di atas

KD untuk reseptornya dan tidak dapat diblokir oleh RU486, menunjukkan bahwa efeknya

dimediasi melalui berbagai jenis reseptor seperti reseptor glukokortikoid. Konsentrasi

progesteron pada pertemuan antara jaringan ibu-janin pada akhir kehamilan berada dalam

kisaran dari 1-5 g/mg protein. Oleh karena itu, efek langsung progesteron pada fungsi

kekebalan tubuh yang ditunjukkan dalam percobaan in vitro tersebut adalah fisiologis.

Protein dengan aktivitas imunosupresif yang dihasilkan di bawah pengaruh progesteron telah

teridentifikasi untuk endometrium hewan pemamah biak dan leukosit manusia. Protein

tersebut dapat mengubah proliferasi, aktivasi dan fungsi efektor dari sel-sel kekebalan di

pertemuan antara jaringan ibu-janin dan dapat memberikan mekanisme alternatif tidak

langsung untuk imunosupresi yang dimediasi P4.

IMUNOMODULATOR SAAT PERSALINAN

Proses persalinan melibatkan tiga proses fisiologis yang saling bergantungan: remodeling

serviks sehingga memungkinkan terjadinya peregangan terbuka saluran reproduksi,

melemahnya dan pecahnya ketuban di wilayah yang menutupi serviks dan inisiasi kontraksi

ritmis dengan amplitudo dan frekuensi meningkat yang pada akhirnya memaksa janin dan

plasenta dari rahim. Beberapa dari proses ini tampaknya dimediasi oleh sitokin proinflamasi,

menunjukkan bahwa ketahanan terhadap sistem imun yang dimiliki oleh unit janin-plasenta

dicabut pada saat persalinan. Sebuah respon inflamasi selama persalinan juga dapat

melepaskan fragmen plasenta dan mempersiapkan rahim untuk patogen yang tidak diragukan

lagi akan ditemui selama periode postpartum.

Peran progesteron dalam persalinan

Pada model kehamilan hewan pengerat dan pemamah biak, persalinan didahului oleh

penurunan cepat dalam konsentrasi P4 perifer. Akan tetapi pada primata dan marmut,

konsentrasi P4 tetap tinggi sampai melahirkan plasenta. Namun, blokade reseptor progesteron

dengan RU486 adalah cara yang sangat efisien untuk merangsang persalinan pada primata.

Hal ini menunjukkan bahwa penghapusan progesteron menyebabkan persalinan tetapi bahwa

mekanisme ini mungkin tidak diperlukan untuk memulai proses kelahiran. Perbedaan dalam

mekanisme proses kelahiran pada primata dan hewan pengerat tetapi produksi estradiol

dipertahankan pada spesies mamalia telah menyebabkan hipotesis bahwa rasio estrogen:

progesteron lebih penting dari tingkat absolut hormon ini dan bahwa peningkatan estradiol

menghilangkan efek biologis dari progesteron. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa

mungkin ada " penarikan fungsional" dari P4 di sejumlah jaringan kehamilan pada primata

oleh karena modulasi reseptor progesteron. Reseptor P4 tersebut telah diketahui penting

untuk menekan sifat inflamasi dari estradiol pada tikus. Blokade atau pencabutan fungsi

reseptor P4 bisa memungkinkan terjadinya kaskade proinflamasi dalam rahim dalam

hubungannya dengan peningkatan tingkat estradiol. Pada desidua terdapat kehilangan yang

signifikan pada ikatan reseptor P4 terhadap elemen responnya dalam sampel yang

dikumpulkan setelah melahirkan. Selama persalinan, ada pergeseran yang signifikan dari

jenis reseptor P4 dalam miometrium dari bentuk B ke bentuk A dan terdapat kurangnya

ekspresi yang signifikan dari kedua reseptor pada amnion. Reseptor P4 bentuk A tampaknya

menghambat transduksi sinyal dari bentuk B karena sel miometrium yang tertransfeksi

dengan kedua reseptor gagal untuk memulai ekspresi gen, sedangkan yang tertransfeksi

dengan bentuk-B saja berhasil. Pada stroma serviks manusia, pergeseran reseptor P4 dari

bentuk B ke bentuk A dengan tidak ada perubahan dalam total reseptor P4 juga telah

teridentifikasi.

Perubahan imunologi pada serviks selama persalinan

Dengan ketiadaan pengaruh P4, produksi IL-8, IL-1β, IL-6 dan TNF-α meningkat dalam

leher rahim manusia selama pematangan serviks dan persalinan. Analisis imunohistokimia

dari biopsi serviks telah menunjukkan bahwa IL-1β diproduksi terutama oleh leukosit, IL-6

oleh leukosit, kelenjar epitel dan sel epitel permukaan, dan IL-8 diproduksi terutama oleh

leukosit, sel epitel kelenjar, sel-sel epitel permukaan dan sel stroma. Selama persalinan ada

masukan dalam jumlah leukosit di leher rahim yang disebabkan terutama oleh peningkatan

jumlah neutrofil (neutrofil elastase + sel) dan makrofag (CD68 + sel) tetapi tidak T (CD3 +

sel) atau sel-sel B (CD20 + sel). Sitokin proinflamasi dapat menginduksi pematangan leher

rahim dalam beberapa cara. IL-1β dan TNF-α meningkatkan produksi matriks

metalloproteinase (MMP) -1, MMP-3, MMP-9, dan cathepsin S. Selain itu, IL-1β

menurunkan ekspresi inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMP) -2, suatu inhibitor endogen

MMP-2. Proteinase tersebut dapat mencerna serat kolagen dan elastin dalam matriks

ekstraselular dari leher rahim untuk lebih meningkatkan kepatuhan serviks. IL-1β dapat

bertindak pada sejumlah jenis sel untuk meningkatkan produksi siklooksigenase (COX) -2

dan prostaglandin E2 (PGE2), komponen kimia yang paling efektif untuk menginduksi

dilatasi serviks pada wanita. IL-1α, yang menggunakan reseptor yang sama seperti IL-1β,

telah terbukti secara eksperimen dalam meningkatkan produksi COX-2 dan PGE2 oleh sel

otot polos serviks kelinci. Prostaglandin E2 kemudian dapat lebih merangsang persalinan

dengan meningkatkan produksi proteinase atau mungkin memainkan peran tidak langsung,

dengan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah terhadap perpindahan leukosit. Nitrat

oksida (NO), mediator proinflamasi lainnya yang meningkat pada waktu tersebut, juga dapat

berkontribusi dalam vasodilasi dalam rangka memfasilitasi perpindahan leukosit.

IL-8 menyebabkan neutrofil dari pinggiran bermigrasi menuju leher rahim dan dapat

mengaktifkan mereka untuk melepaskan MMP-8 (neutrofil kolagenase) dan elastase neutrofil

yang dapat mencerna matriks ekstraselular yang dihasilkan oleh fibroblast serviks.

Peningkatan konsentrasi granulocyte-CSF (G-CSF) dalam leher rahim selama persalinan juga

dapat menstimulasi proliferasi dari subset neutrofil. Peran IL-6 di leher rahim selama

persalinan tidak jelas pada kehamilan normal tetapi sitokin ini telah digunakan sebagai

biomarker yang efektif untuk memprediksi persalinan. Peran yang mungkin yaitu untuk

merangsang neutrofil, makrofag atau sel lain di jaringan lokal untuk memproduksi sitokin

proinflamasi tambahan yang membantu proses pematangan serviks seperti PGE2 atau NO.

Perubahan imunologi pada selaput ketuban selama proses kelahiran

Dalam membran, sebuah proses proinflamasi yang sama seperti yang dijelaskan di atas

terjadi dalam leher rahim. Selama persalinan, produksi IL-8, TNF-α, IL-6 dan IL-1β

meningkat dalam membran. Juga ada peningkatan jumlah MMP-9 tetapi tidak MMP-2 dan

penurunan tingkat dari TIMPs. Sebuah polimorfisme promotor dari gen MMP-9 yang terkait

dengan peningkatan produksi enzim ini dikaitkan dengan peningkatan risiko PPROM di

Afrika-Amerika. TNF-α dan IL-1β meningkatkan produksi MMP-9 oleh amnion, tetapi tidak

korion, eksplan in vitro. Pemberian infus IL-1β intra-ketuban ke dalamkateter yg dipasang

pada monyet rhesus meningkatkan aktivitas MMP-9 tapi tidak MMP-2. Peningkatan aktivitas

kolagenase dapat kemudian melemahkan kekuatan tensil dari selaput ketuban dan

menurunkan ambang batas mereka hingga pecah. Sitokin proinflamasi juga dapat

meningkatkan produksi prostaglandin dalam selaput ketuban. Stimulasi amnion dan korion

sel dengan IL-1β dan TNF-α juga meningkatkan produksi PGE2 melalui COX-2. PGE2

kemudian mungkin dapat menyebabkan peningkatan produksi MMP-9 atau bisa melewati

selaput ketuban untuk merangsang pematangan serviks atau merangsang kontraksi

miometrium. Meskipun amnion menghasilkan jumlah PGE2 yang signifikan selama

kehamilan, terdapat sedikit pengaruh hormon ini pada rahim atau serviks karena korion dan

trofoblas menghasilkan enzim, 15-hydroxyprostaglandin dehidrogenase (PGDH), yang

mengubah PGE2 dan PGF2α untuk metabolit aktif. Hormon dan sitokin yang terkait dengan

proses persalinan seperti kortisol, TNF-α dan IL-1β telah terbukti dapat menghambat

produksi PGDH, yang dapat berkontribusi untuk peningkatan produksi prostaglandin selama

persalinan.

Perubahan imunologi dalam miometrium selama proses kelahiran

Pola perubahan yang disebabkan oleh sitokin seperti dijelaskan di atas tampaknya juga terjadi

di miometrium dimana peningkatan protein dan/atau konsentrasi mRNA IL-1β, TNF-α dan

IL-6 berhubungan dengan persalinan. Sitokin proinflamasi ini telah diimunolikalisasi ke

leukosit dalam miometrium, yang meningkat selama persalinan. Peningkatan konsentrasi

leukosit dalam miometrium selama persalinan bisa disebabkan oleh meningkatnya ekspresi

kemokin seperti MCP-1 dan IL-8 yang juga meningkat selama persalinan dan dapat merekrut

makrofag dan neutrofil ke miometrium. IL-1β dan TNF-α merangsang pelepasan asam

arakidonat, mengaktivasi metabolisme fosfolipid dan meningkatkan produksi prostaglandin

oleh miometrium. IL-1β mengaktifkan sistem sinyal transduksi yang melibatkan NF-kB

untuk meningkatkan ekspresi COX-2 [62], yang meningkat dalam miometrium selama

persalinan, dan merangsang produksi PGE2 oleh sel miometrium. Efek dari IL-1β pada sel

miometrium ini mirip dengan efek dari oksitosin yang juga meregulasi COX-2 dan produksi

PGE2 oleh sel-sel miometrium. Oksitosin dan PGE2 keduanya meningkatkan konsentrasi

kalsium intraseluler dalam sel miometrium, yang diperlukan untuk kontraksi uterus.

Meskipun IL-6 tidak berpengaruh pada produksi prostaglandin oleh sel miometrium dan tidak

mampu untuk merangsang kontraksi miometrium, sitokin ini dapat memainkan peran dalam

persalinan dengan meningkatkan ekspresi reseptor oksitosin pada sel miometrium untuk

meningkatkan respon mereka terhadap oxytocin. Seperti IL-1β, IL-6 juga dapat

meningkatkan sekresi oksitosin oleh sel miometrium. IL-1β dan TNF-α dapat juga

meningkatkan produksi MMP-9 oleh sel miometrium, yang mungkin penting untuk pelepasan

plasenta

INFEKSI DAN INFLAMASI SEBAGAI PENYEBAB PERSALINAN PREMATUR

Infeksi merupakan penyebab paling sering PPROM dan persalinan prematur dan jelas

diidentifikasi di lebih dari 30% kasus. Organisme paling sering dikaitkan dengan persalinan

prematur meliputi: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Streptococcus agalactae,

dan Escherichia coli. Postulat Koch untuk organisme ini sebagai patogen di persalinan

prematur telah dipenuhi dalam sejumlah studi menggunakan model kehamilan primata,

kelinci atau tikus. Studi klinis juga telah menunjukkan bahwa infeksi intra-amnion terkait

dengan persalinan prematur, PPROM dan hasil kehamilan yang buruk.

Infeksi dapat menyebabkan PPROM dan persalinan prematur dengan menyebabkan aktivasi

prematur kaskade sitokin, yang pada gilirannya, mengaktifkan mekanisme partus seperti

dijelaskan di atas. Konsentrasi cairan ketuban untuk sejumlah besar mediator proinflamasi

seperti IL-1β, TNF-α, IL-6, MMP-9, dan IL-8 telah dibandingkan antara wanita dengan

infeksi intra-amnion dan mereka dengan cairan ketuban steril. Mayoritas dari studi ini

menunjukkan bahwa produksi sitokin proinflamasi ini dan lainnya meningkat selama infeksi

intra-amniotik, persalinan prematur atau PPROM. Penelitian serupa yang dilakukan

menggunakan sampel yang dikumpulkan dari jaringan kehamilan lainnya (misalnya cairan

leher rahim/vagina, plasenta atau selaput ketuban) juga mendukung konsep bahwa aktivasi

dini sitokin oleh organisme menular dapat menyebabkan persalinan prematur atau PPROM.

Administrasi bakteri atau produk bakteri pada tikus atau primata selama kehamilan akhir

menyebabkan persalinan prematur yang didahului oleh peningkatan produksi sitokin

proinflamasi TNF-α termasuk IL-1β dan. Administrasi IL-1β mampu meniru efek dari bakteri

dengan menyebabkan persalinan prematur, menunjukkan peran kausal sitokin ini dalam

persalinan prematur yang diinduksi infeksi. TNF-α tidak menyebabkan kelahiran prematur

tetapi menyebabkan kematian janin intrauterin. Sumber sitokin ini masih belum jelas tetapi

mungkin berasal dari sel-sel trofoblas serta makrofag janin atau ibu. Pemeriksaan kultur

amnion, korion, dan sel desidua menghasilkan sitokin proinflamasi sebagai respon terhadap

bakteri atau produk bakteri. Sekarang juga mungkin bahwa sitokin turunan dari makrofag

dapat bertindak pada reseptor pada sel plasenta, yang, pada gilirannya, meningkatkan

produksi sitokin proinflamasi pada pertemuan jaringan ibu-janin.

Efek lain sitokin proinflamasi kemungkinan meliputi: peningkatan produksi radikal bebas

seperti NO, peningkatan produksi prostaglandin, dan meningkatkan apoptosis plasenta.

Peningkatan konsentrasi NO dan PGE2 dalam cairan ketuban berhubungan dengan infeksi

intrauterine. COX-2 dan iNOS keduanya diregulasi dalam jaringan kehamilan murine dalam

menanggapi LPS. Selain itu, penghambat cyclooxygenases dan nitrat oksida synthases

(iNOS) memblok persalinan prematur yang diinduksi LPS pada tikus.

INTERAKSI PEJAMU-PATOGEN YANG DAPAT MENGAKIBATKAN

PERADANGAN PADA PERTEMUAN JARINGAN IBU-JANIN.

Bagaimana patogen berinteraksi dengan sel-sel kekebalan tubuh untuk merangsang proses

inflamasi pada saluran reproduksi yang belum dipahami dengan baik. Kemajuan terbaru

dalam biologi perkembangan dan genomik fungsional, bagaimanapun, telah menyebabkan

penemuan dari keluarga reseptor, toll-like receptors (TLRs), yang memiliki domain

intraseluler dengan homologi tinggi ke reseptor IL-1. Protein ini disajikan pada permukaan

sel imun dan non-imun dan domain ekstraseluler protein ini berfungsi sebagai molekul

penjaga untuk biomolekul pada patogen kelas yang berbeda. Misalnya, TLR-2 mengenali di-

dan tripalmitoylated peptida, TLR-4 mengenali lipid komponen A LPS. TLR-3 mengenali

RNA double stranded yang dapat dilepaskan oleh sel yang terinfeksi virus. TLR-5 mengenali

flagellar protein dari E. coli pilliated dan sel ragi. TLR-9 memungkinkan sel kekebalan untuk

menanggapi CpG DNA, yang lebih sering terjadi pada bakteri. Data yang bertentangan pada

pengenalan asam lipoteichoic yang diproduksi oleh organisme Gram-positif dengan beberapa

studi melibatkan peran TLR-2 dan lainnya yaitu peran TLR-4 untuk efeknya pada sel. TLR-1

dan TLR-6 dimerize dengan TLR-2 untuk mendeteksi perbedaan baik dalam struktur molekul

dengan TLR-6 sehingga memungkinkan deteksi dipalmitoylated lipid seperti MALP-2 dari

Mycoplasma dan TLR-1 memungkinkan deteksi lipid tripalmitoylated seperti yang dari

Borrellia. Fungsi TLRs lainnya tidak diketahui, tetapi mereka dapat melakukan beberapa

fungsi aksesori atau mereka dapat mengenali mediator inflamasi lainnya yang belum

ditemukan..

Selain mendeteksi patogen, TLRs juga dapat berperan dalam menanggapi mediator endogen

kerusakan atau cedera jaringan. TLR-4 dapat diaktifkan dengan stress-induced fibronektin

yang mengusung domain tambahan A untuk meningkatkan produksi MMP-9 oleh sel THP-1.

Surfaktan protein A memiliki efek yang sama pada sel THP-1 tetapi ini dimediasi melalui

TLR-2. Heat Shock Protein-70 (Hsp 70), gp96 dan hsp 60 meningkatkan produksi sitokin

proinflamasi melalui TLR-2 dan TLR-4. Fibrinogen ekstravaskuler juga dapat memodulasi

produksi kemokin oleh makrofag melalui TLR-4. Kemampuan untuk sel untuk merespon

mediator inflamasi endogen konsisten dengan model sistem imun "Danger". Model ini

memprediksi bahwa kekebalan bukan karena hanya untuk keasingan antigen tetapi juga untuk

kemampuan mereka untuk melakukan kerusakan dan didasarkan pada banyak pengamatan

bahwa cedera jaringan atau nekrosis dikaitkan dengan respon imun yang lebih besar (seperti

kebutuhan untuk adjuvant untuk mendapatkan respon imun yang efektif). Toll-like receptor

tampaknya menjadi rantai yang hilang antara sistem imun bawaan dan adaptif karena reseptor

berbeda mengikat ligan yang lebih lazim di berbagai kelas patogen dan mungkin dapat

mengarahkan sistem imun adaptif untuk menanggapi patogen kelompok tertentu. Studi

terbaru menunjukkan bahwa TLR-2 dan TLR-9 agonis merangsang subset dari gen yang

biasanya diinduksi oleh TLR-4. Sebagai contoh, sitokin dan kemokin proinflamasi IL-1β,

MIP-1α, MIP-2, IL-6, TNF-α dan IFN-γ diinduksi oleh makrofag murine di respon terhadap

TLR-2 dan TLR-4 agonis, bagaimanapun, iNOS, IL-12p40, IP-10 dan MCP-5 diproduksi

terutama dalam menanggapi TLR-4 agonis. Dalam dendritik sel manusia, TLR-2 agonis lebih

efisien meningkatkan produksi IL-8 dan IL-23 daripada TLR-4 agonis. Salah satu gen yang

diinduksi oleh TLR-4 tetapi tidak TLR-2 agonis adalah IFN-β yang berfungsi sebagai faktor

penting antara jajaran gen yang diproduksi oleh TLR-2 dan TLR-4 agonis. Stimulasi

makrofag dengan TLR-2 agonis dan IFN-β menghasilkan pola sitokin yang mirip dengan

yang diinduksi oleh ligan TLR-4.

Bagaimana TLRs memediasi inflamasi pada pertemuan antara jaringan ibu-janin baru mulai

dipelajari. Pemahaman yang lebih baik mengenai protein dan kaskade sinyal transduksi yang

mereka mediasi mungkin menjelaskan mengapa beberapa kehamilan terjadi komplikasi

persalinan prematur dan PPROM sedangkan lain hanya dipengaruhi oleh PPROM.

Investigasi lebih lanjut ke dalam aktivator endogen dari TLRs juga dapat menjelaskan

bagaimana persalinan prematur dan PPROM dapat terjadi tanpa adanya infeksi (misalnya

preeklamsia, kehamilan ganda, kehamilan remaja, atau karena merokok berlebihan dan

konsumsi alkohol). Molekul-molekul ini mungkin merupakan sasaran yang sangat baik untuk

strategi terapi karena mereka adalah mediator awal dari kaskade proinflamasi yang pada

akhirnya berakhir pada persalinan prematur. Messenger RNA untuk semua TLRs ada pada

plasenta manusia dan studi pada tikus hamil mengungkapkan bahwa ekspresi TLR-2 dan

TLR-4 ada sepanjang paruh kedua kehamilan. Plasenta manusia yang cukup bulan juga

mengekspresi TLR-2 dan TLR-4 di sinsitiotrofoblas, yang akan berada dalam kontak

langsung dengan patogen yang menyerang. Meskipun tingkat ekspresi TLR-2 dan TLR-4

tidak meningkat dalam plasenta manusia selama persalinan atau sebagai respons terhadap

TNF-α, reseptor tersebut tampaknya menjadi fungsional karena IL-8 dan sekresi TNF-α oleh

eksplan plasenta meningkat setelah inkubasi dengan Zymosan (agonis TLR-2) atau LPS (a

TLR-4 agonis). Satu polimorfisme genetik untuk TLR-4, Asp299Gly, hasil dalam fungsi

reseptor menurun dan terkait dengan disposisi pra-ke persalinan prematur pada populasi

Finlandia. Hasil ini cukup mengejutkan, karena C3H/HeJ tikus, yang yang tidak memiliki

TLR4 fungsional, tahan terhadap persalinan prematur diinduksi oleh E. coli.

PENGOBATAN IMUNOMODULATOR PARU UNTUK PERSALINAN PREMATUR

Strategi klasik untuk mengobati dan mencegah persalinan prematur berfokus pada memblokir

kontraksi miometrium dengan β-mimetics, antagonis oksitosin, siklooksigenase inhibitordan

magnesium sulfat. Meskipun ada banyak studi klinis mengevaluasi perawatan ini, hasilnya

bertentangan, menunjukkan bahwa tidak ada pengobatan tunggal tokolitik mungkin efektif

untuk semua wanita dengan persalinan prematur. Selain itu, kemungkinan ada risiko

signifikan dengan perawatan ini termasuk masalah jantung dan patent ductus arteriosus.

Menggunakan asumsi bahwa persalinan prematur kebanyakan disebabkan oleh infeksi

intrauterine, beberapa uji klinis acak telah dilakukan untuk menentukan apakah antibiotik

bisa meningkatkan hasil kehamilan. Percobaan ini telah menghasilkan hasil yang

bertentangan karena perbedaan dalam kriteria inklusi, desain studi, organisme dipelajari dan

aktivitas statis vs sidal pada banyak antibiotik.

Karena peran korelatif inflamasi pada persalinan prematur, beberapa dari strategi baru sedang

diselidiki difokuskan pada efek antiinflamasi IL-10 dan progesteron. Administrasi LPS

kepada tikus hamil antara kehamilan 14 dan 17 hari menyebabkan hambatan pertumbuhan

intrauterin yang luas, kematian janin dan berat badan lahir rendah. Ini terkait dengan

peningkatan produksi TNF-α dan NO dalam plasenta dan peningkatan jumlah sel apoptosis.

Ko-administrasi IL-10 ke hewan percobaan dengan perlakuan LPS meningkatkan luaran janin

dengan mengembalikan berat badan lahir, meningkatnya ukuran liter dan penurunan TNF-α,

NO dan apoptosis pada plasenta. Administrasi IL-10 intravena juga mencegah kelahiran

prematur disebabkan oleh infus LPS intrauterine pada tikus. IL-10 juga mengalami

penurunan produksi sitokin proinflamasi dalam otak anak anjing yang lahir kandungan yang

menerima 107 CFU E. coli melalui injeksi intrauterine selama kehamilan. Peningkatan

produksi sitokin pro inflamasi dalam otak janin atau neonatus terkait dengan Leukomalacia

periventricular, faktor risiko utama untuk cerebral palsy. Hasil ini menunjukkan bahwa IL-10

mungkin dapat membantu dalam mengurangi kejadian persalinan prematur dan morbiditas

neonatal yang dihasilkan.

IL-10 dapat berfungsi dengan menurunkan IL-1β yang distimulasi LPS yang dapat mencegah

induksi COX-2 dan akhirnya menyebabkan penurunan PGE2 dalam jaringan kehamilan.

Atau, IL-10 dapat meningkatkan katabolisme prostaglandin oleh selaput ketuban. IL-10

memblok penurunan ekspresi PGDH korion yang diinduksi oleh TNF-α dan IL-1β. Selain itu,

IL-10 memblok persalinan prematur yang diinduksi IL-1β pada monyet rhesus, menunjukkan

bahwa IL-10 dapat berfungsi pada langkah hilir dari IL-1β in vivo.

Progestin juga telah terbukti efektif dalam mencegah persalinan dan kelahiran prematur.

Administrasi progesteron dalam level farmakologi, bukannya fisiologis untuk tikus dapat

menunda persalinan prematur dalam menanggapi injeksi E. coli intrauterine. Pada wanita

dengan riwayat kelahiran prematur, sintetis progestin, 17α-OH progesteron-caproate secara

signifikan mengurangi angka kelahiran pada 30, 32, atau 37 minggu kehamilan. Meskipun

hasilnya sangat signifikan, penelitian ini rumit oleh karena angka kekambuhan persalinan

prematur sangat tinggi pada kelompok kontrol (> 50%), menunjukkan bahwa efek tersebut

terbatas hanya subset dari perempuan yang sangat rentan terhadap persalinan prematur.

Sebuah studi yang sama, menunjukkan bahwa 100 mg P4 melalui supositoria vagina

diberikan setiap hari secara signifikan menurunkan tingkat persalinan prematur (menjadi

13,8%) dan ditandai dengan tingkat persalinan prematur lebih masuk akal pada kelompok

plasebo (28,5%). Namun progesteron harus diberikan dengan hati-hati kepada perempuan

karena penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa progesteron membuat rahim lebih

rentan terhadap infeksi bakteri. Meluasnya perlakuan P4 tanpa terapi antibiotik profilaksis

simultan dapat menyebabkan peningkatan pertumbuhan bakteri di dalam rahim dan

menyebabkan lebih banyak bayi yang lahir dengan sepsis bakteri. Tidak ada dari penelitian

tersebut di atas dirancang untuk memiliki cukup kekuatan untuk mendeteksi penurunan dari

sebagian metode pengukuran morbiditas dan mortalitas perinatal dan meta-analisis dari

penelitian sebelumnya menunjukkan ada perbaikan dalam luaran neonatal bagi perempuan

yang menerima 17α-hidroksiprogesteron caproate. Namun, penurunan risiko relatif untuk

perdarahan intraventrikular dan kebutuhan untuk tambahan oksigen diamati dalam studi oleh

jaringan dari unit kedokteran ibu-janin. Namun demikian, studi-studi telah menyebabkan

kebingungan pada penelitian yang sekarang sedang dilakukan untuk menentukan apakah

suplementasi progestin efektif pada wanita dengan kehamilan kembar, dan apakah rute

administrasi lainnya dan jenis progestin sintetis lainnya efektif. Semoga terapi baru ini, baik

tunggal atau dikombinasikan dengan terapi lain, akan mengurangi beban besar morbiditas

bayi dan kematian yang disebabkan oleh persalinan prematur dan PPROM yang ditempatkan

pada keluarga dan masyarakat.

Gambar 1.

Model untuk kaskade biokimia yang terlibat dengan persalinan prematur. Toll-like receptor

mengenali motif bakteri atau protein yang merupakan indikasi dari kerusakan sel untuk

meningkatkan produksi susunan sitokin proinflamasi yang mungkin berbeda antara TLRs.

Sitokin dan kemokin dapat saling meningkatkan satu sama lain untuk meningkatkan produksi

mereka, merekrut neutrofil (NΦ) dan makrofag (MΦ) pada pertemuan jaringan ibu-janin, dan

meningkatkan produksi mediator inflamasi downstream yang paling penting yang tampaknya

menjadi prostaglandin dan metaloproteinase matriks. Mediator downstream ini memiliki

berbagai efek pada jaringan yang berbeda. Dalam miometrium, prostaglandin berkontribusi

terhadap peningkatan kontraksi rahim dan matriks metaloproteinase dapat menyebabkan

pelepasan plasenta. Di leher rahim, mediator ini menyebabkan degradasi matriks ekstraseluler

mengakibatkan penipisan dan pelebaran. Peningkatan aktivitas matriks metaloproteinase

dalam selaput ketuban mengurangi tekanan yang dibutuhkan untuk ketuban pecah. Selama

kebanyakan kehamilan, imunosupresif seperti progesteron (P4) dan IL-10 ini menekan

kaskade proinflamasi dan regulator downstream seperti TIMPs dan PGDH juga mungkin

memainkan peran dalam memperpanjang kehamilan. Literatur saat ini menunjukkan bahwa

tingkat stres protein berlebihan atau organisme menular dapat mengesampingkan efek

protektif dari molekul tersebut menyebabkan persalinan prematur dan/atau PPROM