iv workshop internacional de atualizaÇÃo … · glomerulonefritis membrano-proliferativa....

Crioglobulinemia

Fernando BessoneUniversidad Nacional de Rosario - Argentina

IV WORKSHOP INTERNACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM HEPATOLOGIA

Enfermedades hepEnfermedades hepááticas asociadasticas asociadasa a crioglobulinemiacrioglobulinemia

Como y cuando comienza la historia?Como y cuando comienza la historia?


•• CrioproteinemiaCrioproteinemia en una mujer de 56 aen una mujer de 56 añños os

con mieloma con mieloma multiplemultiple, que present, que presentóó raynaudraynaud, , purpurapurpura, hepatoesplenomegalia y , hepatoesplenomegalia y

trombosis de la vena retinianatrombosis de la vena retiniana

WintrobeWintrobe andand BuellBuell 19331933

Lancet 1953Lancet 1953


El primero en describir el El primero en describir el sindromesindrome completocompleto

•• Hepatomegalia en 10 pacientes y cirrosis Hepatomegalia en 10 pacientes y cirrosis en 2 de ellos, todos asociados a en 2 de ellos, todos asociados a crioglobulinemiacrioglobulinemia

mixtamixta

MeltzerMeltzer M. et al. M. et al. AmAm J J MedMed 19661966

Triada de MeltznerPúrpuraArtralgiasDebilidad

IgM, IgG

y IgA

policlonalIgG

policlonal

Infecciones, autoinmunidad yCM esencial

Tipo III

Hepatitis agudasHepatitis agudas

HepatopatiasHepatopatias crcróónicasnicas

•• Virales A, B, y EBVVirales A, B, y EBV

•• Virales (virus B y C)Virales (virus B y C)•• Autoinmunes (CBP y HAI)Autoinmunes (CBP y HAI)•• AlcohAlcohóólicalica•• CriptogenCriptogenééticatica


Hepatitis aguda y Hepatitis aguda y crioglobulinemiacrioglobulinemia

•• Pocos casos reportadosPocos casos reportados•• Asociada a virus A Asociada a virus A --

InmanInman R. Ann R. Ann IntInt MedMed 19861986

•• Asociada a EBVAsociada a EBV-- FioriniFiorini G. G. ClinClin InmunolInmunol ImunopatholImunopathol 19881988

•• Asociada a virus B Asociada a virus B --

DienstagDienstag et al. Ann et al. Ann IntInt MedMed 19781978

•• Generalmente representan un fenGeneralmente representan un fenóómeno transitoriomeno transitoriolimitado a la fase aguda de la enfermedad. limitado a la fase aguda de la enfermedad.

•• En raras ocasiones puede asociarse a hepatitis En raras ocasiones puede asociarse a hepatitis prolongada con cambios histolprolongada con cambios histolóógicos leves. gicos leves.

Hepatitis agudasHepatitis agudas

HepatopatiasHepatopatias crcróónicasnicas

•• Virales A, B, y EBVVirales A, B, y EBV

•• Virales (virus B y C)Virales (virus B y C)


•••• Autoinmunes (CBP y HAI)Autoinmunes (CBP y HAI)•• AlcohAlcohóólicalica•• CriptogenCriptogenééticatica

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia mixta y hepatitis crmixta y hepatitis cróónica Bnica B

EVIDENCIAS A FAVOR

30 pacientes con Hepatitis B y CM

4 4 crioprecipitadoscrioprecipitados mostraron partmostraron partíículas de culas de DaneDane,,

estructuras esfestructuras esfééricas y tubulares por microscopiaricas y tubulares por microscopiaelectrelectróónicanica

26 con Hepatomegalia26 con Hepatomegalia

5 con histolog5 con histologíía alteradaa alterada

Levo et al. N Levo et al. N EnglEngl J J MedMed 19771977

25 sueros25 sueros19 19 crioprecipitadoscrioprecipitados


Como comienza la historia con el HCV?Como comienza la historia con el HCV?

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia y virus Cy virus C

19 pacientes con 19 pacientes con CrioglobulinemiaCrioglobulinemia tipo IItipo II

AgnelloAgnello et al. N et al. N EnglEngl J J MedMed 19921992

•• 9 controles con 9 controles con crioglobulinemiacrioglobulinemia TIPO I HCV (TIPO I HCV (--))

•• AsociaciAsociacióón de FR (TIPO WA) con HCV RNAn de FR (TIPO WA) con HCV RNA

•• Alta concentraciAlta concentracióón de virus y n de virus y antianti--HCV en HCV en criocritocriocrito

Compromiso extrahepático en 1614 pacientes HCV+

Una manifestación extrahepática en 1202 (74%)Cinco manifestaciones prevalencia > al 10%

Artralgias Parestesias Mialgias Prurito Sindrome

Sicca

23%17%15%15%11%

Crioglobulinemia

(40%)

Cacoub P. Arthritis and Rheum 1999

8% de Crioglobulinemia

asintomática

asociada

al HCVIgual

porcentaje

en cirróticos

que

en no cirróticos

Bessone F. et al.Gastroenterol Hepatol 1997

Manifestaciones extrahepManifestaciones extrahepááticas asociadas al ticas asociadas al virus de la hepatitis Cvirus de la hepatitis C

Variables Variables queque asocianasocian

frecuentementefrecuentemente

crioglobulinemiacrioglobulinemia ( ( estudioestudio

en 1614 HCV + ) en 1614 HCV + ) **

•• Edad avanzadaEdad avanzada•• Sexo femeninoSexo femenino•• Pacientes cirrPacientes cirróóticosticos

LenziLenzi M. M. BloodBlood 19981998

** CacoubCacoub P. P. ArthritisArthritis RheumRheum 19991999

•• HaplotipoHaplotipo HLA BHLA B88

-- DRDR33

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia asociada a virus Casociada a virus C

Es una enfermedad multifacEs una enfermedad multifacééticatica……

La La crioglobulinemiacrioglobulinemia puede superponerse apuede superponerse a

otras enfermedadesotras enfermedades……

CM

ARSjogrenprimario

Sindrome

de CM Sindrome

de Sjogren Artritis

reumatoideaFR, Crioglobulinemia, HCVC4 bajo,anti-CCP, dañohepático

y renal

Compromiso

de glándulas

salivalesAnti-SSA/SSB, HCV

Poliatritis

erosivasimétrica, HCV, FR +/-Anti-CCP+

HCV

LNH-B

Monitoreo

clínicoy de laboratorio

Manifestaciones extrahepManifestaciones extrahepááticas del Virus Cticas del Virus C

SSííndromendrome

antifosfolantifosfolíípidopido Anemia Anemia aplapláásticastica

QueratitisQueratitis

ulcerativaulcerativaFibrosis Fibrosis pulmonarpulmonar

Asociación improbable

Asociacíon probable

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia

mixtamixtaGlomerulonefritis Glomerulonefritis VasculitisVasculitisAutoanticuerposAutoanticuerpos(FR, FAN, AMT, AML, LKM(FR, FAN, AMT, AML, LKM11

))

Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneSialoadenitisSialoadenitis

LinfomaLinfoma BBPlaquetopeniaPlaquetopeniaTiroiditisTiroiditisPanarteritisPanarteritis nudosanudosaLiquenLiquen planoplanoPorfiriaPorfiria cutcutááneanea tardatardaAc. TPO y Ac. TPO y antitiroglobulinaantitiroglobulina

Asociacíon confirmada

ArtritisArtritis

reumatoideareumatoidea

A) Antígeno específico- Tiroiditis-

Autoanticuerpos

-

Diabetes tipo I-

Síndrome antifosfolipídico

-

Vitiligo-

Púrpura trombocitopénica

autoinmune

Clasificación

inmunológicade

las

manifestacionesextrahepáticas

asociadas

al virus C (HCV)

B) Antígeno no específico / estimulación de células B-

Crioglobulinemia

mixta

-

Glomerulonefritis membrana-proliferativa-

Vasculitis

leucocitoclástica

-

Sialoadenitis

(similar al Sjogren)

-

Artralgia , neuropatía y vasculitia

pulmonar

-

Linfoma de células B/Linfoma MALT

Clasificación

inmunológicade

las


asociadas

al virus C (HCV)

C) Antígeno no específico /mecanismo desconocido- Liquen

plano

-

Poliarteritis

nudosa-

Síndrome Sicca

-

Ulcera corneal

de Mooren

D) Otras-

Porfiria

cutanea

tarda

Clasificación

inmunológicade

las


asociadas

al virus C (HCV)

B) Antígeno no específico / estimulación de células B

Glomerulonefritis membrano-proliferativaVasculitis

leucocitoclástica

Sialoadenitis


Artralgia , neuropatía y vasculitis

pulmonar


Crioglobulinemia

mixta

Mejor definidas

y más

estudiadas…

Etiología

y patogénesis

de la CM

CofactoresCofactores

medioambientalesmedioambientales

desconocidosdesconocidos

HCV, HBV, otras infeccionesHCV, HBV, otras infecciones

CD8CD8 CD4CD4

Factores del Factores del huespedhuesped: HLA, : HLA, metabmetabóólicos, hormonas sexualeslicos, hormonas sexualesAntigenosAntigenos

viralesviralesAPCAPC

CCéélulas Blulas B

PielPielVasculitis difusaVasculitis difusa GMPGMP--nefritisnefritis NeuropatNeuropatííaa

PerifPerifééricaricaAlveolitisAlveolitispulmonar pulmonar

DesDesóórdenesrdenesEndocrinosEndocrinos

ImmunoImmuno

Complejos Crio y NoComplejos Crio y No--crioprecipitables crioprecipitables (IgG(IgG--IgM, FR,IgM, FR,

complementocomplemento

HCVHCV--LDL/VLDL)LDL/VLDL)

VASCULITIS (arteriolas, capilares y vVASCULITIS (arteriolas, capilares y véénulas) nulas)

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVAENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA

Proliferación

benigna

de células

B


Porque tratar?Porque tratar?

Objetivos del tratamiento

de la

crioglobulinemia asociada

a HCV

• Mejorar

los síntomas

• Disminuir

o negativizar

la viremia

• Mejorar

o negativizar

el criocrito

• Mejorar

o revertir

la lesión

histológica

• Probabilidades

de curación


Cuando tratar?Cuando tratar?

SSííntomasntomas

clclíínicosnicos

de de CM sin CM sin crioglobulinascrioglobulinas

ssééricasricas

CrioglobulinaCrioglobulina

mixtamixta++

SSííntomasntomas

clclíínicosnicos

CrioglobulinasCrioglobulinascirculantescirculantesunicamenteunicamente

ManejoManejo del del SindromeSindrome

de de CrioglobulinemiaCrioglobulinemia

MixtaMixta

Observar Tratar

Ausencia de crioglobulinas

y CICRepetir determinación séricade croglobulinas

a distintos intervalos


Que drogas podemos utilizar?Que drogas podemos utilizar?

TratamientoTratamiento de la de la crioglobulinemiacrioglobulinemia

mixtamixta

(CM)(CM)

EstrategiasEstrategias terapeterapeúúticasticas FundamentoFundamento

AntiviralesAntivirales

(IFN (IFN ±±

RBV)RBV) ErradicarErradicar el el agenteagente etioletiolóógicogico

AntiinflamatorioAntiinflamatorio

((esteroidesesteroides) ) MejorarMejorar la la lesilesióónn vascularvascular

DietaDieta

hipoantighipoantigéénicanica MejorarMejorar el clearance de el clearance de CGsCGs

PlasmafPlasmafééresisresis Clearance de Clearance de crioglobulinascrioglobulinas

InmunosupresoresInmunosupresores(Ciclofosfamida, Rituximab*)(Ciclofosfamida, Rituximab*) InhibirInhibir la la ssííntesisntesis de de CGsCGs

* * SupresiSupresióónn selectivaselectiva de de ccéélulaslulas BB CGsCGs= = crioglobulinascrioglobulinas

TratamientoTratamiento de la de la crioglobulinemiacrioglobulinemia

mixtamixta

(CM)(CM)

EstrategiasEstrategias terapeterapeúúticasticas FundamentoFundamento

AntiviralesAntivirales

(IFN (IFN ±±

RBV)RBV) ErradicarErradicar el el agenteagente etioletiolóógicogico

AntiflogAntiflogíísticostico

((esteroidesesteroides) ) ContrarestarContrarestar reaccireaccióónn flogflogíísticastica

DietaDieta

hipoantighipoantigéénicanica MejorarMejorar el clearance de el clearance de CGsCGs

PlasmafPlasmafééresisresis Clearance de Clearance de crioglobulinascrioglobulinas

InmunosupresoresInmunosupresores(Ciclofosfamida, Rituximab*)(Ciclofosfamida, Rituximab*) InhibirInhibir la la ssííntesisntesis de de CGsCGs

* * SupresiSupresióónn selectivaselectiva de de ccéélulaslulas BB CGsCGs= = crioglobulinascrioglobulinas

IFN (recombinante

o

pegilado)

+ RBV en CM asociada al HCV

Calleja, 1999

Zuckerman, 2000

Cacoub, 2002

Mazzaro, 2003

Alric, 2004

Cacoub, 2005

Mazzaro, 2005

3 MU

IFN x 3/S

(12m)

3 MU

IFN x 3/S

+ RBV (12 m)

3 MU

IFN x 3/S

+ RBV (6 m)

variable

IFN + RBV (6-56 m)

3 MU

IFN x 3/S +

RBV (12 m)

3 MU

IFN x 3 /S

or Peg-IFN

+ RBV (>

18 m)

1.5 ug/Kg/S

Peg-IFN

+ RBV (>

10 m)

1 ug/Kg/S

Peg-IFN+ RBV (12 m)

ETR 55%

RVS

28%

ETR 63%

RVS

38%

ETR 78% SR 22%

RVS

71%

ETR 85%

RVS

70%

RVS

88%

ETR 89%

RVS

44%

18

8 NR

9 NR

14

27

NR o RECAIDOS

18

9

18

RespuestaRespuestaAUTORAUTOR TratamientoTratamienton= n=

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RVS RC RI

INF + RBVPEG + RBV

Respuesta

virológica, clínica

e inmunológicaen la crioglobulinemia

mixta

Saadoun D. et al. Arthritis Rheum 2006

Paci

ente

s%

n= 72

RC= Respuesta

clínica

RI= Respuesta

inmunológica

Seguimiento40 ±

24 meses

Durante 12 meses

Mujer

de 36 años

con cirrosisa virus C y vasculitisleucocitoclástica

asociada

a crioglobulinemia

mixta

Paciente

varón

de 45 años

con hepatitis C y vasculitis Score A1 F1-

Curado

con INF PEG/RBV

CRIOGLOBULINEMIA ASOCIADA A VIRUS C

Paciente de 72 años con hepatitis crónica C y vasculitisAmputación de varios dedos

Mujer

de 63 años

con HCV y vasculitis

leucocitoclástica

asociada

a crioglobulinemia

mixta

Negativizó

HCV RNA con INF /RBV durante

1 año. Recayó

a los tres

meses

de suspendido


Vasculitis

leucocitoclástica

Sialoadenitis


Mejor definidas

y más

estudiadas…

Crioglobulinemia

mixta



pulmonar

Glomerulonefritis membrano-proliferativa

GN membrano proliferativa n= 18

• RVS 67%• Desaparición de CM en 5/12 con RVS• Mejoría del sindrome

nefrótico

• Sin acción sobre creatinina y TFG

Enfermedad renal asociada

a CM y HCV

Rossi P. et al. Kidney Int 2003

n= 14 INF + RBV n= 4 INF PEG + RBVn= 9 genotipo

1

• Genotipo 2/3• Edad < a 50 años• Baja carga viral• No afroamericano• Respuesta virológica temprana• Ausencia de insuficiencia renal

Factores predictivos de respuesta

al INF en

pacientes con CM asociada

al HCV

Kavali Z. et al. Curr treat options gastroenterol 2006 Saadoun D. et al. Arthritis Rheum 2006

TFG < 70 ml

Cuando utilizar tratamiento con Cuando utilizar tratamiento con inmunosupresores ?inmunosupresores ?

Tratamiento con inmunosupresoresTratamiento con inmunosupresores

• Compromiso renal• Neuropatía severa

Pacientes con enfermedad

grave…

Sin respuesta

a INF/RBV

• No produce daño

hepático• Puede

aumentar

la replicación

HCV –

asociar

INF?

• Marcada mejoría o resolución del sindrome (> en piel)

Resultados

con anti-CD 2O (Rituximab)

• Regresión de clones expandidos de células B

(3 estudios

no controlados)


Glomerulonefritis membrano-proliferativaVasculitis

leucocitoclástica

Sialoadenitis



pulmonar

Crioglobulinemia

mixta


Mejor definidas

y más

estudiadas…

0-2% LNH

infectad

os por HCV 15% LNH infectados

por

HCV

Gispert JP. Gastroenterology 2003Mazzaro C. Dig Liver Dis 2005

Italia 9-37%

0% norte

de Europa0%

Can

ada

LNH: Linfoma

no Hodgkin

Asociado a Crioglobulinemia

Mixta

• 5-15% de los HCV asociados a CM desarrollará

LNH

• Incidencia 35 veces > a la de la población general

• Riesgo aumentado 2-4 veces de LNH en HCV positivos vs

no infectados

Frecuente forma no agresiva

• Linfoma linfoplasmocítico

• Linfoma de zona marginal:Nodal, esplénico y extranodal

(MALT)

• Leucemia crónica de células B

Características

de los Linfomas

asociados

a HCV

LNH HCV + asociado

a CM LNH HCV + NO asociado

a CM

LNH más agresivos• Linfomas de alto grado

• Linfoma folicular

nn=

18 Genotipo: 1 o 4 en 8/18SeguimientoSeguimiento:

62 meses

0102030405060708090100

Remisión completa*

Remisión parcial*

Persistente clonalidad de cel B

Persistente CM

78%

22%

100% 100%

*Respuesta virológica y hematológica

Regresión

de linfoma

esplénico

asociado

a CM y HCV

IFNα

3 MIU 3xS +

RBV 1000-1200 mg/día

x 6 meses

Saadoun D. et al. Blood 2005

Linfoma de bajo grado asociado a HCV• n= 12• INF PEG + RBV• Respuesta sostenida: 7/12 (58.%)• Respuesta hematológica completa: 7/12 (58.%)• Respuesta hematológica parcial :

2/12 (16.6%)

• Enfermedad progresiva: 1/12 (8%)

Regresión del LNH luego

del clearance viral

Vallisa et al. J Clin Oncol 2005

Pérdida

del componente

genético

de la Ig

monoclonal en 2/11

• Transplantados por

cirrosis

HCV

• Coinfeccion HCV/HIV

• Dializados con infección

por

HCV

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

Conclusiones IConclusiones I

• El rol del HCV en la patogénesis de la CM ya es indiscutible

• El esquema con INF PEG + RBV pareciera se el más efectivo

• El clearance del HCV promueve la resolución clínica e inmunológica del cuadro

• Otros factores de la enfermedad pueden no mejorara pesar de la desaparición del virus

Conclusiones IIConclusiones II

• El HCV tiene un rol patogénico en varios LNH debajo grado

• La respuesta sostenida con INF standard o PEG asociado a RBV promueve la remisión del linfoma

• El HCV tiene un escaso rol en los linfomas agresivosy el clearance del virus suele no inducir remisión dellinfoma pero disminuye la hepatotoxicidad por la quimioterápia

• Transplantados por

cirrosis

HCV

• Coinfeccion HCV/HIV

• Dializados con infección

por

HCV

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

• Manifestaciones

extrahepáticas

más

frecuentesasociadas

al HCV en el postransplante

hepático

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

• Insulino

resistencia

y progresión

a fibrosis

• Diabetes mellitus

• Enfermedad

renal y crioglobulinemia

• Manifestaciones

extrahepáticas

más

frecuentesasociadas


hepático

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

• Enfermedad


-

Glomerulonefritis membrano

–

proliferativa

(GNMP)

-

Alrededor

de los 3 meses

postransplante

-

Proteinuria

y sindrome

nefrótico

• Manifestaciones

extrahepáticas

más

frecuentesasociadas


hepático

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

• Enfermedad


Tratamiento

-

Antivirales

-

Plasmaféresis

y corticoides

-

Transplante

renal

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

Pegylated

interferon for recurrent hepatitis C in livertransplant recipients with renal failure:

a prospective cohort study

-

45 pacientes

con HCV recurrente

entre 2001-2002

-

9 pacientes

tratados

con INF PEG alfa

2b 1.0 mcg / kg

-

n= 8 : suspendieron

por

intolerancia

- n=2: RVS

Mukherjee S, Transplant Proc 2003;35:1478-1479.

Otros escenarios

que

asocian

crioglobulinemia

Kidney

transplantation

for

end-stage

renal failure

in liver transplant

recipients

with

hepatitis C viral infection

• Análisis

retrospectivo

de 17 pacientes

Molmenti E. et al Transplantation 2001;71:267-271.

Sobrevida actuarial a 1-3 años

de pacientes

e injerto

hepático:

88 / 71 %(Después

del transplante

renal)

-

12 pacientes

vivos

con función

hepática

normal-

1 paciente

en diálisis

Conclusiones IIIConclusiones III

• Existen otros escenarios donde la CM puede tambienimpactar en la sobrevida (OLT, HIV/HCV, diálisis)

• El tratamiento con INF PEG en la GNMP asociada aCM en el paciente transplantado hepático es mal tolerado y tiene una baja tasa de RVS

• Existen otras drogas en investigación capaces desuprimir el HCV y minimizar las devastadoras complicaciones de la CM

Specimen PreparationSpecimen Preparation

The specimen required is whole blood. The sample is brought to the laboratory immediately after drawing. The specimen must not be refrigerated before the test.

. Tubes for collection should not be anticoagulated blood since the use of plasma may result in the development of cold- precipitable fibrinogen, (cryofibrinogen) or heparin-precipitable protein.

Specimen Preparation (Cont.)Specimen Preparation (Cont.)

Collection ProceduresCollection ProceduresCollect 10 ml of blood in a red top tubeThe specimen must be incubated for at least 30 minutes to 1 hour at 37 degrees C in a heat block or water bath prior to centrifugationCentrifuge at room temperatureTransfer the serum to two test tubes labeled “room temperature” and “refrigerator”

Cryoglobulin Test ProcedureCryoglobulin Test ProcedurePlace fresh serum into the appropriately labeled tube

Put one tube in the refrigerator for a minimum of 4 days

Leave the other tube at room temperature

Quality ControlQuality Control

A known positive patient sera may be used as a positive control when available. There is no commercial material available.

Test ResultsTest Results

Report results as either positive or negative. A negative Cryoglobulin is considered normal.

Interpretation of ResultsInterpretation of Results

A positive test is indicated by a strong cloudy or turbid sample. If cloudiness is present, place tube in 37C water bath for 2 hours. If cloudiness remains, it is due to something other than cryoglobulin.A negative test is indicated by a clear, non-turbid sample. This means Cryoglobulins are not present.

ResultsResults

Positive Negative(at 4C)(at 4C)

False Negative ResultsFalse Negative Results

The syringe is not warmed to 37 degrees C.The sample is not kept at 37 degrees C until clotting is completedThe sample is centrifuged at temperatures below 37 degrees CThe sample is not stored at 4 degrees C for 72 hours

False Positive ResultsFalse Positive Results

If any lipemia is present, this must be taken into consideration, lipemia is not a sign of cryoglobulinemia. This would be a false positive.Anticoagulated tubes are used for specimen collection

SummarySummaryCryoglobulins are antibodies that precipitate or become insoluble at cold temperatures but become soluble when plasma is rewarmed.There are 3 types of cryoglobulins.The predominate monoclonial cryoglobulin class is mainly IgM.IgM is considered a complete or cold antibody.

Summary, (Cont.)Summary, (Cont.)

Positive test results of less than 1 mg/ml is considered normal. Positive test results of concentrations of Cryoglobulins greater than 1 mg/ml is indicative of disease. If positive, theexact composition of protein is detected by immunofixation electrophoresis.

Summary, (Cont.)Summary, (Cont.)The test for detecting cryoglobulins is basedon the effects of temp and their solubility.

Vasculitis leucocitoclástica

Vasculitis por taponamiento capilar compuesto de precipitados con crioglobulinas

Oclusión capilar por crioprecipitados

Depósito subendotelial

de IgM

Glomérulo normal Glomerulonefritis

membranoproliferativa

Glomerulonefritis

crioglobulinémica

asociada a HCV

2 (20%)

CIRROSIS(n=10)

HEPATITIS(n=15)

TOTAL(n=25)

1 (6%) 3 (12%)

Marcadores inmunológicos asociados al HCV

DETERMINACION

FAMT (+)0 0 0FAML (+)

3 (30%) 3 (20%) 6 (24%)FAN (+)2 (66%) 1 (33%) 3 (50%)>40

>160 0 0 01 (10%) 1 (6%) 2 (8%)CRIOGLOBULINAS

F. REUMATOIDEO 3 (30%) 3 (20%) 6 (24%)ANTIMICROSOMALES 3 (30%) 2 (13%) 5 (20%)

Bessone F. Gastroenterol Hepatol 1997

Prevalencia de genotipos de HCV en pacientes con y sinmarcadores inmunológicos asociados

Genotipos n= 1a 1b 2a/c 2b 3a

Sinmarcadores inmunes 25 2 13 7 0 3

Conmarcadores inmunes 19 3 7 7 1 1

n= 44

Bessone F. Acta Gastroenterol Latin 1996

Criterios propuestos para la clasificaciCriterios propuestos para la clasificacióón de CMn de CM

PatológicosSerológicosCriterios

MAYORMAYOR

Clínicos

MENORMENOR

CMCMBajoBajo

C4C4

FR+FR+HCV +HCV +HBV +HBV +

VasculitisVasculitisLeucocitoclasticaLeucocitoclastica

PPúúrpurarpura

Infiltrado Infiltrado clonalclonalde cde céélulas Blulas B

Hepatitis CrHepatitis CróónicanicaGNMPGNMPNeuropatNeuropatíía perifa perifééricaricaUlceras en pielUlceras en piel

SindromeSindrome

de CM definitivode CM definitivo

CM esencial o secundariaCM esencial o secundaria

--

a) CM en a) CM en suerosuero

((±±

bajobajo

C4) + C4) + ppúúrpurarpura

+ + VasculitisVasculitis

leucocitoclleucocitocláásticastica--b) CM en b) CM en suerosuero

((±±

bajobajo

C4) + 2 C4) + 2 ssííntomasntomas

clclíínicosnicos

menoresmenores

+ 2 + 2 hallazgoshallazgosclclíínicosnicos

/ / patolpatolóógicosgicos

menoresmenores

AusenciaAusencia

o o presenciapresencia

de de enfermedadesenfermedades

conocidasconocidas

((InfecciosaInfecciosa, , neoplneopláásicasica, , inmuneinmune))

Trastornos hematológicos Crioglobulinemia mixta

• INF α

o INF Pegilado

más

RBV?• No existen

estudios

comparando

INF con y sin RBV

• INF+RBV pudiera

ser útil

en no respondedores

a INF solo

• Dósis

y duración

no definida

• Plasmaféresis

y criofiltración en cuadros

severos

• Anti-CD 20 (Rituximab) en no respondedores

a INF

THERAPEUTIC STRATEGIES OFTHERAPEUTIC STRATEGIES OF MIXED CRYOGLOBULINEMIA SYNDROME (3)MIXED CRYOGLOBULINEMIA SYNDROME (3)

PATIENT CLINICOPATIENT CLINICO--SEROLOGICAL AND VIROLOGICAL WORKSEROLOGICAL AND VIROLOGICAL WORK--UPUP

ASYMPTOMATIC ASYMPTOMATIC OR MILD MC, HCV +/OR MILD MC, HCV +/--

MODERATEMODERATE--SEVERESEVEREMC HVC+MC HVC+


RAPIDLY PROGRESSIVERAPIDLY PROGRESSIVEMC HCV +/MC HCV +/--

MonitoringMonitoringoror

Low Low dosedose

CS CS LACLAC--dietdiet

PegPeg--IFN+RibaIFN+Riba

RESPONDERSRESPONDERSNONNON--RESPONDERSRESPONDERS

ORORPARTIAL RESPONSEPARTIAL RESPONSE

RTXRTX PE + CD + CPXPE + CD + CPX

NONNON--RESPONDERSRESPONDERS

RESPONDERSRESPONDERS

HCV + MCHCV + MCPegPeg--IFN+RibaIFN+Riba

RESPONDERSRESPONDERS

COMPLETECOMPLETEREMISSIONREMISSION

MonitoringMonitoring

aa

bbbb

Presenter

Presentation Notes

Flow chart of therapeutic strategies according to activity/severity of mixed cryoglobulinemia (MC) syndrome (3). HCV-positive MC patients with moderatesevere manifestations, mainly in the presence of active chronic hepatitis, antiviral treatment with pegylated interferon- alpha (peg-IFN) + ribavirin (RIBA) can be tried after exclusion of possible contraindications. In non-responders or in those with partial response (virological), a treatment with rituximab (RTX) can be proposed (a). Conversely, in HCV+ MC patients usefully treated with rituximab or other antiinflammatory/ immunosuppressive therapies, an attempt to eradicate HCV infection can be done (b). Finally, combined high dose corticosteroids (CS), plasma exchange (PE), and cyclophosphamide (CPX) are the first line treatment in lifethreatening, rapidly progressive complications in both HCV+ and HCV- cryoglobulinemic vasculitis (see also Fig. 8 and 9). LAC-diet: low-antigen-content diet.

Absence of croprecipitable CICRepeat cryoglobulin detection atDifferent time intervals to confirmthe diagnosis of MC syndrome.Exclude other infectious,Autoimmune and/orLymphoproliferative/neoplasticdisordes

CLINICAL MC SYMPTOMS CLINICAL MC SYMPTOMS WITHOUT SERUMWITHOUT SERUM

MIXED CRYOGLOBULINSMIXED CRYOGLOBULINS

MIXED CRYOGLOBULINSMIXED CRYOGLOBULINS++

CLINICAL MC SYMTOMSCLINICAL MC SYMTOMS

Monitoring without treatmentPossible preclinical conditionWith RF+ and/or lowcomplementCareful clinical evaluationof possible underlyinginfectious, autoimmune and/orlymphoproliferative/neoplasticdisordes

SERUMSERUMMIXED CRYOGLOBULINSMIXED CRYOGLOBULINS

ALONEALONE

Classical MC syndrome(cryoglobulinemic vasculitis)Essential or secondary toOther infectious autoimmuneand/orlymphoproliferative/neoplasticdisorders

2 1 3

MIXED CRYOGLOBULINEMIAMIXED CRYOGLOBULINEMIASYNDROMESYNDROME

Presenter

Presentation Notes

Relationship between cryoglobulin detection and overt mixed cryoglobulinemia (MC) syndrome. (1) Definite MC syndrome (or cryoglobulinemic vasculitis) is a combination of serological findings (mixed cryoglobulins with RF activity and frequent low C4) and typical clinico-pathological features (purpura, leukocytoclastic vasculitis, and frequent multiple organ involvement); see also Table 3. However, incomplete MC syndrome can be observed at any time during the natural history of the disease; (2) Isolated serological alterations may be detected in the early stages of the disease or during the clinical remission; on the contrary; (3) the absence of serum cryoglobulins in patients with overt MC syndrome may be a transient phenomenon due to the wide variability of the percentage of cryoprecipitable immune-complex during the natural history of the disease or, less frequently, to a switching from 'benign' B-cell lymphoproliferation to malignant lymphom

Criterios de respuesta al Interferon

±

RBVen pacientes con Crioglobulinemia

Mixta

• Respuesta virológica sostenida (RVS)Clearance viral 6 meses

después

de finalizada

la terapia

• Respuesta

clínica

(RC)Desaparición

de artralgias, debilidad

o púrpura

• Remisión

inmunológica

(RI)Disminución

o desaparición

del criocríto

Presenter

Presentation Notes

La respuesta al tratamiento antiviral se mide con tres variables…la virológica igual que en el pacientes sin crio….la clinica…y la inmunológica que es una de las más importantes…

El El procedimientoprocedimiento en el en el laboratoriolaboratorio

Poner suero en dos tubos rotulados

Poner uno de ellos en heladera por un mínimo de 4 días

Dejar el otro tubo a temperatura ambiente

ResultadosResultados

Positivo Negativo(a 4C)(a 4C)

Falsos

negativos

- Jeringa

no calentada

a 37 grados-

La muestra

no es

mantenida

a 37 C

hasta

completar

el coagulo

-

La muestra

es

centrifugada

a temperaturapor

debajo

de 37C

-

La muestra

no es

refrigerada

a 4Cdurante

un mínimo

de 72 Hs

Presenter

Presentation Notes

Falsos negativos The syringe is not warmed to 37 degrees C. The sample is not kept at 37 degrees C until clotting is completed The sample is centrifuged at temperatures below 37 degrees C The sample is not stored at 4 degrees C for 72 hours Falsos positivos If any lipemia is present, this must be taken into consideration, lipemia is not a sign of cryoglobulinemia. This would be a false positive. Anticoagulated tubes are used for specimen collection Positive test results of less than 1 mg/ml is considered normal. Positive test results of concentrations of Cryoglobulins greater than 1 mg/ml is indicative of disease. If positive, the exact composition of protein is detected by immunofixation electrophoresis

T(14; 18) T(14; 18) translocationtranslocationBcl2 Bcl2 overexpressionoverexpression

CD8CD8 CD4CD4

Host Host factorsfactors: : genericgeneric, , autoantigensautoantigens, sex hormones, sex hormonesViral Viral antigensantigens

ETIOPATHOGENESIS OF MIXED CRYOGLOBULINEMIA

UnknownUnknown environmentalenvironmental coco--factorsfactors

HCV, HBV, HCV, HBV, otherother infectionsinfections

APCAPC

BB--cellcellAutoreactiveAutoreactive TT--cellscells

AutoantibodiesAutoantibodies, , RF, IC, RF, IC, cryoglobulinscryoglobulins

AutoimmuneAutoimmune disordersdisordersHepatitis, prophyria c.t., arthritis,Siccas., nephritis, Thyroiditis, lung fibrosis, diabetes,Cardiomyopathies.

PolyPoly--oligocionaloligocionalBB--cellcell expansionexpansion

OtherOther geneticgenetic aberrationsaberrations(c(c--mycmyc, Bcl6, p53, etc.), Bcl6, p53, etc.)

BB--cellcell lymphomaslymphomasHepatocellular carcinoma

Thyroid cancer

MixedMixedCryoflobulinemiaCryoflobulinemia

(croglobulinemia,Vasculitis)

Presenter

Presentation Notes

Etiopathogenesis of mixed cryoglobulinemia (MC) syndrome. The figure summarizes the etiopathogenetic cascade of MC and other HCV-related disorders. This is probably a multifactorial and multistep process: the remote events include some infectious agents, mainly HCV, predisposing host factors, and possible unknown environmental/toxic triggers. Viral antigens (for example HCV core, envelop E2, NS3, NS4, NS5A proteins) may exert a chronic stimulus on the host immune- system through specific lymphocyte receptors, such as CD81 that may interact with the viral E2. Predisposing host factors may include particular HLA alleles, metabolic and hormonal conditions. The main consequence is a 'benign' B-cell proliferation with a variety of autoantibody production, among which rheumatoid factor (RF), and cryo- and non-cryoprecipitable immune-complexes (IC). These serological alterations may be correlated with different organand non-organ-specific autoimmune disorders, including the MC syndrome (or cryoglobulinemic vasculitis). Moreover, the activation of Bcl2 proto-oncogene, responsible for prolonged B-cell survival, may be a predisposing condition to other genetic aberrations, which may lead to frank B-cell lymphomas and other malignancies. The appearance of malignant neoplasias can be observed in a small but significant percentage of patients, usually as late complication. Both immunological and neoplastic disorders show a clinico-serological and pathological overlap. Often, autoimmune organspecific manifestations may evolve to systemic conditions, and less frequently to malignancies. Conversely, it is not rare that patients with malignancies may develop one or more autoimmune manifestations. In this scenario, MC syndrome represents a crossing road between autoimmune and neoplastic disorders. (modified from [11,12]: Ferri C et al, HCVrelated autoimmune and neoplastic disorders: the HCV syndrome. Dig Liver Dis 2007, 39: S13–21; Ferri C et al, B-cells and mixed cryoglobulinemia. Autoimm Rev 2007, 7: 114–20.).

IFN MONOTERAPIA

EN

CM ASOCIADA AL HCV

2/d(1m)2/d(1m)--

2x3/S2x3/S

(5m) (5m)

2/d(1m)2/d(1m)--

2x2/S2x2/S

(5m)(5m)

3x3/S3x3/S

(6 m)(6 m)

11--10 (210 (2--12m)12m)

1.5x3(1S)1.5x3(1S)--3x3/S (23S)3x3/S (23S)

3x3/S (12m3x3/S (12m) )

variablevariable

RespuestaRespuesta

Ferri, 1993 Ferri, 1993

Ferri, 1993 Ferri, 1993

MarcellinMarcellin, 1993 , 1993

JohnsonJohnson, 1993 , 1993

MisianiMisiani, 1994 , 1994

DammaccoDammacco

19941994

JohnsonJohnson, 1994, 1994

ETR 87%ETR 87%

RVSRVS

0%0%

ETR100% ETR100% RVSRVS

0%0%

ETR 50%ETR 50%

ETR 75%ETR 75%

ETR 60% ETR 60% RVSRVS

0%0%


25% IFN; 25% IFN; 3333% % IFN+CSIFN+CS

ETRETR

0%0%

AUTORAUTOR Tratamiento (IFNTratamiento (IFN

MIU)MIU)

15 15

2626

22

4 4 GNMPGNMP

27 27

31: 16 31: 16 concon

CSCS

1414

GNMPGNMP

n=n=

Presenter

Presentation Notes

La monoterapia con INF ha sido usada desde comienzos de los 90 con una gran variedad de esquemas. Se la utilizó frecuentemente en dosis 3-6 MU por 6-12 meses y en ocaciones asociado a corticoides La mayoría de los estudios mostraron respuestas virológicas altas a final de tratamiento pero asociados a una muy alta tasa de recaida en el período de seguimiento. Los mejores resultados no superaron el 33% de RVS

3x3/S3x3/S

3x3/S(63x3/S(6

oo

12m)12m)

6x3/S (66x3/S (6

m)m)

3x3/S3x3/S

33--5x3/S(65x3/S(6--1212

m)m)

3/d(3m3/d(3m))--3x3/S(3x3/S(>>9m) 9m)

MazzaroMazzaro, 1994, 1994

MazzaroMazzaro,1995 ,1995

CasarilCasaril, 1996 , 1996

CohenCohen, 1996 , 1996

AkriviadisAkriviadis, 1997, 1997

Casato, 1997Casato, 1997

ETRETR

28%28%

ETR ETR 3939% % RVSRVS

2222%%

ETR 52%ETR 52%


9%9%

ETR 65%ETR 65%

RVS 33RVS 33%%

ETR 62% ETR 62%

1818

36 36

2525

2020

2020

3131

RespuestaRespuestaAUTORAUTOR Tratamiento (IFNTratamiento (IFN

MIU)MIU)n=n=

IFN MONOTERAPIA

EN

CM ASOCIADA AL HCV

?

?

?

Presenter

Presentation Notes

Los estudios son muy heterogeneos, muchas veces no cuentan con seguimiento apropiado y carecen de evaluación a largo plazo. La falta de cumplimiento de estas variables invalida la realización de un metaanálisis

THERAPEUTIC STRATEGIES OFTHERAPEUTIC STRATEGIES OF MIXED CRYOGLOBULINEMIA SYNDROME (3)MIXED CRYOGLOBULINEMIA SYNDROME (3)

PATIENT CLINICOPATIENT CLINICO--SEROLOGICAL AND VIROLOGICAL WORKSEROLOGICAL AND VIROLOGICAL WORK--UPUP

ASYMPTOMATIC ASYMPTOMATIC OR MILD MC, HCV +/OR MILD MC, HCV +/--


MonitoringMonitoringoror

Low Low dosedose

CS CS LACLAC--dietdiet

PegPeg--IFN+RibaIFN+Riba

RESPONDERSRESPONDERS NONNON--RESPONDERSRESPONDERSOROR

PARTIAL RESPONSEPARTIAL RESPONSE

INFECCION POR HCVINFECCION POR HCV

ExpansiExpansióón clonal de cn clonal de céélulas Blulas B

ImmunoImmuno

Complejos Crio y NoComplejos Crio y No--crioprecipitables crioprecipitables (IgG(IgG--IgM, FR,IgM, FR,

complementocomplemento

HCVHCV--LDL/VLDL)LDL/VLDL)

VASCULITIS (arteriolas, capilares y vVASCULITIS (arteriolas, capilares y véénulas) nulas)

PielPielVasculitis diffusaVasculitis diffusa GMPGMP--nefritisnefritis NeuropatNeuropatííaa

PerifPerifééricaricaAlveolitisAlveolitispulmonar pulmonar

DesDesóórdenesrdenesEndocrinosEndocrinos

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVAENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA

iv workshop internacional de atualizaÇÃo … · glomerulonefritis membrano-proliferativa....

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