kako i zašto istraživati u farmaciji - farmacy.untz.ba mogli bi se koristiti za bioterorizam. 43....

ISTRAŽIVANJE U FARMACIJI

Kako i zašto istraživati u farmaciji

Prof.dr Lejla Begić

Autorizovano predavanje

1


Proces otkrivanja novih lijekova možepredstavljati bazično ili primijenjenoistraživanje.

Bazično istraživanje - traženje i razumijevanjedo tada nedefinisanih bioloških fenomena.

Primijenjeno istraživanje - korištenje poznatihprincipa radi dobijanja novih proizvoda ilinovih efekata.

2


Rezultat uspješnog programa otkrivanja novih

lijekova je stvaranje terapeutika koji ranije nisu

postojali ili zamjena postojeće terapije novim

modalitetom koji je sigurniji i efikasniji.

3


Istraživanja novih lijekova u najvećem obimu

provode se u velikim farmaceutskim tvornicama

i biotehnološkim kompanijama.

Ova istraživanja ovise i o naučnom potencijalu

drugih organizacija.

4


Univerziteti, privatni i državni instituti i laboratorije

imaju signifikantnu ulogu u razvoju novih

tehnologija i znanja.

Ovo znanje obezbjeđuje bazu za otkrivanje i

konačno oblikovanje novog produkta.

5


Novo znanje podrazumijeva :

• razvoj nove tehnologije,

• poboljšanje naučne metodologije i instrumentacije,

• povećano razumijevanje osnova bolesti na nivou

molekularne biologije ili ćelijske biologije .

6


Glavni cilj istraživanja u farmaciji- dobijanje sigurnih lijekova koji sprječavaju, liječe ili ublažavaju bolest, ostvaruje se preko sljedećih međuciljeva :

• Razumjeti molekularnu osnovu bioloških mehanizama u zdravlju i bolesti

• Razviti nove procedure biološkog testiranja koje su prikladne humanoj medicini

7


• Razviti kvantitativno razumijevanje interakcijelijekova sa ključnim biološkim sistemima, štovodi ka racionalnijem dizajnu lijekova

• Razumjeti apsorpciju, transport i načindjelovanja lijekova

• Razviti lijekove niske toksičnosti,reproducibilnog oslobađanja i visokespecifičnosti za određena patološka stanja

8


Sve do početka 20. vijeka farmaceutici su se dobijali uglavnom iz prirodnih proizvoda

Sakupljanje i sušenje biljaka bila je uobičajena praksa (mentol, digitalis).

9


Sredinom 20-og vijeka hemijska istraživanja na polju izolacije, identifikacije i sinteze lijekova dovela su do veoma značajnih lijekova

U tom periodu su otkriveni i /ili se razvili:

insulin, sulfonamidi, penicilin, antibiotici širokog spektra, kortizon i druge steroidne komponente, izoniazid za tretman tuberkuloze, diuretici i trankvilizeri.

10


Od 1980-tih proizvodi se nova klasa lijekovakoji djeluju na hipertenziju i lipidemije.

Ovi lijekovi su u velikoj mjeri smanjilimortalitet i morbiditet od kardiovaskularnihbolesti.

To su i danas u svijetu jedni odnajefikasnijih, najsigurnijih i najprofitabilnijihlijekova.

11


Onkološka medicina, tj. lijekovi protiv rakakretali su se od citotoksičnih do citostatskihagenasa.

Pojavili su se novi izazovi u oblasti demencijekoji su rezultat produženog životnog vijeka ipovišenog nivoa svijesti.

Interes za lijekovima koji značajno djeluju nakvalitet života, bez signifikantnog uticaja nadužinu života (analgetici, oralni kontraceptivi).

12


U 21. vijeku uvode se novi „lijekovi životnogstila“ koji djeluju na adiktivna ponašanja kaošto je pušenje, zatim kontrola težine, seksualnadisfunkcija.

13


Farmaceutska i biotehnološka industrija su

lideri u potpori istraživanju i razvoju.

2001. god. farmaceutske kompanije u SAD su u

istraživanje i razvoj utrošili između 12% i 20%

prihoda od prodaje.

14


Tehnološki napredak doveo je do eksplozije malih biotehnoloških kompanija koje su se specijalizirale za jedan ili više koraka u prekliničkim ili kliničkim procesima.

Često se velike farmaceutske kompanije povezuju sa manjim vanjskim kompanijama radi povećanja vlastitih resursa tzv.„outsourcing“

15


Uloga akademske zajednice u razvoju novihlijekova:

• uspostavljanje bazičnih znanja o bolesti,• razvoj biohemijskih ili fizioloških objašnjenja za

ciljeve na koje djeluju lijekovi (drug targets),• inicijalna evaluacija novih lijekova,• konsultovanje sa kompanijama - akademska i

naučna ekspertiza vezano za provođenjafarmaceutskih istraživanja,

• obuka naučnika

16


Interes u farmakoepidemiološkim istraživanjim potaknuo je razvoj i potrebu za uspostavljnjem kriterija u ovoj oblasti.

Na primjer, Hartzema 1992. u članku objavljenom u “Annals of Pharmacotherapy” preporučio je kohortne studije i studije istraživanja parova kao osnovne metodologije.

17


Kohortne studije imaju vremensku dimenziju.

Oblikuje se uzorak (kohorta), tj. dvije ili više skupina ispitanika prema razlikama u izloženosti nekom agensu (lijeku, okolišnom učinku). Nakon određenog vremena prati se ishod, na primjer pojava bolesti.

Prospektivne studije.

18


Istraživanje parova (case-control studies) .

Osobe koje imaju neki poremećaj upoređuju se sa osobama koje ga nemaju, a u vezi sa izloženošću nekom štetnom agensu u prošlosti.

Retrospektivne studije

19


Do početka 20. stoljeća, većina korisnih lijekova (morfin, kinin, digitalis, ergot , atropin) dobijeno je iz biljnih izvora i njihova terapeutska upotreba bazirala se na slučajnim otkrićima.

20


Sredinom 20. stoljeća lijekovi se dobijaju:

1. Izolacijom iz prirodnih produkata

2. Hemijskom sintezom

3. Kombinacijom oba ova postupka

21


Racionalni dizajn-na strukturi bazirani dizajn lijekova

Pomoću kristalografske strukture ili NMR slike, proteinski hemičari ili medicinski hemičari mogu prirediti molekulu koja odgovara aktivnom mjestu. Primjer inhibitora HIV proteaza i protein kinaza.

22

ISTRAŽIVANJE U FARMACIJI23

ISTRAŽIVANJE U FARMACIJI24


Na otkrivanje novih lijekova snažno je uticala pojava kombinatorne hemije 80-tih i 90-tih godina 20. vijeka.

Ova tehnologija predstavlja dobijanje jedinjenja u setovima ili bibliotekama koji su tipično hemijski vezani i dobijeni kombinacijom seta reakcija, tako što se hemijski koraci efikasno vode.

25


Kolekcija jedinjenja označava se kao „lijekovima-slična“ jedinjenja - fizičko-hemijske osobine slične poznatim lijekovima.

Ove osobine prvi je rasvijetlio Dr Chris Lipinski iz Pfizer-a i nazvane su „Lipinski pravilo od 5“-„Lipinski Rule of 5“.

26


Ove osobine su:

-manje od 5 donora hidrogenskih veza

-manje od 10 akceptora hidrogenskih veza

-oktanol-voda particioni koeficijent manji od 5

-molekulska težina manja od 500 Da.

27


Prije pojave kombinatorne hemije organski hemičari u farmaceutskoj industriji sintetizirali su pojedinačno nova jedinjenja.

Kombinatorna hemija je veoma povećala efikasnost sinteze jedinjenja dovodeći do signifikantno većih kolekcija jedinjenja.

28


Uz stvaranje “kolekcija” novih jedinjenja, organski hemičari i biohemičari dobijaju ideje-smjernice i iz prirodnih produkata.

Prirodni produkti mogu se dobiti iz biljnih i životinjskih izvora.

Mikroorganizmi i morski organizmi odvojeno se razmatraju od uobičajenih domaćih životinja.

29


Primjeri prirodnih proizvoda

Glikozidi digitalisa, kao što je digoksin, snažni su stimulatori srčanog mišića.

Iz maka se dobijaju alkaloidi opijuma (morfin, kodein) koji se koriste u analgeziji.

Iz beladone (velebilje) dobijaju se alkaloidi atropin i skopolamin, koji se koriste kao blokatori parasimpatikusa.

30


Primjeri prirodnih proizvoda

Antibiotici, steroidni i peptidni hormoni, vitamini, enzimi, prostaglandini i feromoni.

Hemijske modifikacije daju jedinjenja boljih karakteristika od osnovnih jedinjenja (primjer kortikosteroida).

31


Farmaceutska industrija je izrazit primjer uspješne kolaboracije načnika bioloških i hemijskih naučnih disciplina.

Kooperacija je glavna slika današnjih naučnih istraživanja.

Multidisciplinarni timovi zahtijevaju saradnju i efektivnu komunikaciju često stotinu i više naučnika.

32


Kvalificirani specijalisti u mnogim područjima kao što su farmacija, fizika, statistika, hemija, biologija, inženjering, farmakologija, fiziologija, medicina, i drugi imaju udjela u ogromnom istraživačkom poslu u području farmaceutike.

33


Neki industrijski istraživački laboratoriji organizirani su prema naučnim disciplinama kao što su odsjek za organsku hemiju ili farmakologiju.

Neke kompanije organizirane su u stilu projektnih timova u kojima su kemičari, biolozi, farmakolozi su organizirani u projektnu jedinicu u cilju otkrivanja lijeka za određeno bolesno stanje ili terapeutsko područje (bolesti kardiovaskularnog sistema, imunološkog sistema ili CNS).

34


Organska hemija

organski hemičari sintetiziraju nove kandidate za lijekove, te izoliraju i karakteriziraju prirodne produkte

Kompleksni odnosi između hemijske strukture i farmakološkog djelovanja.

Odnosi struktura-aktivnost (SARs-structure-activity-relationships) su fundamentalni za otkriće lijekova.

35


Mikrobiologija

Od otkrića i razvoja penicilina, glavni istraživački napori u farmaceutskoj industriji usmjerili su se na traženje novih antibiotika u metaboličkim proizvodima mikroorganizama

Nakon što pronađu kulturu koja proizvodi nove antibiotike, mikrobiolozi usmjeravaju svoju pažnju na biosintezu jedinjenja, tražeći povećani prinos radi dobijanja dovoljnih količina za testiranje i evaluaciju.

36


Mikrobiologija

Integracija mikrobioloških istraživanja i istraživanja organskih hemičara rezultirala je u proizvodnji velikog broja polusintetskih penicilina i cefalosporina.

Ovi antibiotici su hemijski modificirani derivati biosintetski proizvedenih antibiotika, koji posjeduju poboljšani spektar djelovanja i druge korisne hemijske i biološke osobine.

37


Biohemija, Biologija ćelije i Molekularna biologija

Istražuje se specifično djelovanje supstanci koje utiču na celularne procese.

Razumijevanje temeljnih biohemijskih i ćelijskih procesa: procesa transdukcije signala, sistema za dobijanje energije, sinteze proteina, nukleinskih kiselina i drugih makromolekula.

38



Biohemičari i celularni biolozi razvili su biomedicinsku logičku podlogu za vođenje medicinskih hemičara u dizajnu lijekova koji su selektivniji za specifične aspekte bolesti.

Primjer: poznavanje strukture i biohemijske funkcije koenzima stimuliralo je hemičare da sintetiziraju veliki broj analoga koenzima, od kojih su neki dokazano korisni spojevi u hemoterapiji raka.

39



Rekombinantna ekspresija se koristi kao izvor rijetkih ili korisnih humanih proteina kao što su hormon rasta, antitijela, interferon i insulin.

Omogućeno je seciranje ćelijskih puteva i dobijanje reagenasa za bolje eseje.

40



Jedan od glavnih ciljeva istraživanja je dizajniranje zadovoljavajućih modelnih sistema na životinjama, ćelijskim kulturama i drugi inovativni načini da bi se dobila što tačnija predviđanja o sigurnosti i efikasnosti novih lijekova za ljude.

.

41


Virologija i imunologija

Tehnike tkivnih kultura omogućile su dobijanje velike količine virusa za proizvodnju vakcina. Nove i poboljšane vakcine predstavljaju glavni cilj bioloških istraživanja.

Otkriće HIV-a i njegovih epidemioloških implikacija otvorilo je nove puteve istraživanja radi razvoja pogodnih terapija.

42



Danas svijet radi na razumijevanju novog corona virusa koji izaziva SARS. Novi virusi će prijetiti svijetu usljed globalnog putovanja i mogli bi se koristiti za bioterorizam.

43



Novija imunološka istraživanja fokusirala su se na različita oboljenja sa autoimunom komponentom kao što su artritis, Lupus i miltipla skleroza.

Supresija fenomena imunosti ili indukcija imunotolerancije od velikog je interesa.

44



Detaljnije poznavanje molekularne baze diferencijacije T i B limfocita, signalne transdukcije i usmjeravanja leukocita neophodno je da bi se istražili lijekovi koji ili povećavaju ili smanjuju ove imune odgovore.

45



Jedno od najvažnijih postignuća posljednje dekade je izolacija i produkcija monoklonskih antitijela.

Mogu se koristiti za identifikaciju tumor-specifičnih antigena i na taj način poslužiti kao moćna in vitro dijagnostička i terapeutska sredstva.

Ove supstance su razvijene kao sistemi nosača za lijekove zbog njihove sposobnosti da oslobađaju kompleks antitijelo-lijek direktno na ćeliju ili tkivo koji proizvode antigen

46


Farmakologija

Klasična farmakologija dala je doprinos u dva glavna područja:

dizajn i djelovanje animalnog modela za detekciju i evaluaciju aktivnosti spojeva

određivanje doze, toksičnosti, načina djelovanja, metabolizma i sudbine kandidata za lijek u tijelu.

47


Farmakologija

Savremeni molekularni farmakolozi su uključeni u otkriće i validaciju novih meta za nove lijekove kao i za pripremu novih in vitro i in vivo eseja.

automatizirane i molekularno orijentirane metode gdje se prečišćeni ili rekombinantni enzimi i receptorski sistemi koriste u inicijalnim fazama farmakoloških istraživanja, a nakon kojih slijede in vivo testiranja, ako su neophodna.

48


Farmakologija

Istraživanja apsorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije (ADME) odn. kinetike ovih procesa nakon intravenozne i/ili oralne administracije lijeka inicijalno se provode korištenjem in vitro eksperimentalnih sistema kao što je permeabilnost Caco ćelija radi određivanja mogućnosti oralne apsorpcije, ili stabilnost mikrosoma ljudske jetre da bi se odredila vjerovatnoća metaboličke stabilnosti.

49


Farmakologija

Testiranje pogodnih jedinjenja u životinjama da bi se odredilo da li su eksperimentalni sistemi tačni za pojedinačne hemijske serije i radi proširivanja seta podataka na čitav organizam.

50


Farmakologija

Tačna kvantifikacija i identifikacija lijeka i njegovih metabolita zahtijeva primjenu hromatografskih tehnika udruženih sa masenom spektrometrijom. Ove osjetljive LC/MS metode daju moćne podatke o ranoj molekuli kandidatu za lijek što utiče na pravac nove hemijske sinteze

51


Toksikologija

Radi utvrđivanja sigurnosti novih lijekova provode se detaljna istraživanja efekata različitih doza i produžene administracije određenog lijeka. Farmakolozi daju podatke o akutnoj toksičnosti, dok toksikolozi provode subakutne i hronične studije.

52


Toksikologija

Nakon određenog perioda, životinje se žrtvuju i njihova vitalna tkiva (kao što su jetra, srce, bubrezi, crijeva ili mozak) analiziraju patolozi makroskopski i mikroskopski.

Uz makroskopsku i mikroskopsku patologiju, mjere se biohemijski i fiziološki odgovori kao indikacija funkcije jetre, bubrega ili endokrinih žlijezda.

53


Toksikologija

povećano zanimanje je usmjereno na komparativni metabolizam u ljudi i životinja da bi se ustanovilo u kojih laboratorijskih životinja se lijekovi metaboliziraju na način najsličniji metabolizmu u ljudi.

Provode se i reproduktivne studije da se utvrde potencijalni efekti novih lijekova na reproduktivne procese i na sljedeće generacije. Teratološke studije se provode da bi se utvrdilo da li novi lijekovi djeluju na fetus.

54


Toksikologija

Ispituje se potencijalna karcinogenosti novih lijekova za ljude.

Razvijeno je nekoliko biotehnoloških metoda za određivanje toksiciteta korištenjem metodologije aktivacije gena. Pomoću ovih metoda može se evaluirati da li je kandidat za lijek transkripcijski aktivan u genima uključenim u metabolizam jetre ili u stresni odgovor.

55


Toksikologija

U 1992. godini postavljeni su uniformni standardi za toksikološke testove pod okriljem Međunarodne konferencije za harmonizaciju (ICH). Iste godine je publikovan Vodič za toksikološko testiranje za lijekove.

Krajem 20. vijeka načinjen je signifikantan napredak u konceptu zamjene životinja u procjeni sigurnosti i toksičnosti sa brojnim in vitrosistemima.

56


Fizička hemija-instrumentalne metode

Moderna istraživanja u farmaciji i medicini potpomognuta su i provode se pomoću instrumentacije. Moderni instrumenti omogućavaju brza i tačna mjerenja fizičkih i hemijskih osobina molekula.

Primjeri fizičko-hemijskih i kompjuteriziranih metoda koje se primjenjuju u strukturnim istraživanjima su elektronska mikroskopija, nuklearna magnetna rezonancija i kristalografija

57


Fizička hemija-instrumentalne metode

NMR spektri identificiraju hemijske grupe i ukazuju na prirodu susjednih hemijskih grupa u molekuli.

Masena spektrometrija omogućava određivanje molekularne težine i empirijsku formulu organske molekule.

Kristalografske analize pomoću x zraka omogućavaju određivanje precizne pozicije svakog atoma unutar molekule koja egzistira u formi kristala.

58


Informacione nauke

Informacione nauke (IS) su omogućile generisanje velikih količina podataka, njihovu asimilaciju i naučnu komunikaciju.

Hemija asistirana pomoću kompjutera, kompjuterska grafika, i relacijske baze podataka dale su novu dimenziju odnosima strukture i aktivnosti.

59


Informacione nauke

Monitoring zasnovan na kompjuterima i analiza animalnih studija danas su rutina.

On-line procesiranje signala omogućava istraživačima mnogo veću interakciju sa njihovim eksperimentom.

Komunikacija između naučnika i literature snažno se razvila pojavom IS tehnologija i pristupom Internetu.

60


• Jedno od 5000 skriniranih jedinjenja odobrava se za upotrebu

• Prosječna cijena jednog novog lijeka je 500 miliona dolara

• Za razvoj novog lijeka u prosjeku treba 12-15 godina

• Samo 3 od 10 propisanih lijekova daju prihod koji je jednak ili premašuje ulaganja u njegovo R&D

• Vrijeme za koje kompanije moraju vratiti uložena sredstva se smanjuje usljed kompeticije generika

.

61

kako i zašto istraživati u farmaciji - farmacy.untz.ba mogli bi se koristiti za bioterorizam. 43....

Documents