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행정간행물 등록번호

11-1470000-000873-01

생물의약품평가자료집26

KFDA 바이오 핸드북

Biologics Evaluation Department

Korea Food & Drug Administration

발 간 사

눈부신 생명과학의 발달은 질병치료를 위한 의약품의 개발에 많은

성과를 이룩하였다. 이러한 성과로 1982년 유전자재조합 인슐린이 등장하면서

본격적인 의약품분야의 생명공학기술시대가 열리기 시작하였고, 80년대부터

현재에 이르기까지 수 많은 종류의 재조합의약품과 세포치료제, 유전자치료제

등 신개념의 의약품들이 개발되기 시작하였다.

정부의 생명공학육성정책으로 국내의 생명공학의약품 개발이 증대되고

있으나, 개발자를 위한 의약품 허가 절차의 종합적인 안내가 부족한 실정이다.

이에 새로이 연구• 개발되는 생명공학의약품이 국내 허가를 받기 위한 심사

및 평가과정을 체계적으로 이해하는 데 도움을 줄 수 있는 접할 핸드북을

작성하였다. 본 핸드북은 생명공학의약품관련 국내 규정을 중심으로

작성하였지만, 국내 규정이 확립되어 있지 않은 부분은 미국 FDA와 ICH

가이드라인을 참고하였으며, 식품의약품안전청의 연구사업의 일환으로 추진된

연구성과물과 경험을 바탕으로 작성되었음을 밝혀둔다. 본 핸드북은

제출자료의 요건을 명확히 하고 투명성을 제고하기 위해 만들어진 권고사항을

내용으로 하고 있다.

끝으로 관련 학계, 연구소, 제약업계에 종사하는 전문가들의 끊임없는

조언과 관심을 구한다.

2005 년 8 월

식 품 의 약 품 안 전 청

생물의약품평가부장 민 홍 기

目次

1. 개요 (Introduction) ------------------------------- 3

1.1. 발간 배경 및 목적 ------------------------ 3

1.2. 생명공학의약품의 정의 및 현황 ---------------3

2. 생명공학의약품의 개발 및 허가 ---------------------5

(Biologics Development: A Regulatory Overview)

2.1. 비임상시험 ------------------------------7

2.2. 임상시험승인신청 및 자료 요건 ----------14

2.3. 임상시험 ---------------------------19

2.4. 시판 허가 신청 및 자료 요건 ----------------64

2.5. 시판 허가 검토 --------------------------77

2.6. 시판 허가 후 규정 ------------------------77

3. 참고 자료 ------------------------------------78

1. 개 요 (Introduction)

1.1. 발간 배경 및 목적

The KFDA BIO Handbook은 국내 생명공학의약품 연구• 개발분야 종사자

들에게 식품의약품안전청의 생명공학의약품 심사 및 평가과정을 체계적이면

서도 구체적으로 접할 수 있게 하자는 취지에서 작성되었다. 생명공학의약

품관련 국내 현행 규정을 중심으로 작성하였지만, 국내의 관련규정이 확립

되어 있지 않은 많은 부분은 KFDA연구사업의 일환으로 추진된 연구성과물

을 바탕으로 작성되었음을 미리 밝혀둔다.

본 KFDA BIO Handbook 은 생명공학 新의약품의 개발 (New Biologics

Development)에 초점을 두고 작성하였다.

1.2. 생명공학의약품의 정의 및 현황

1) 생명공학의약품의 정의

“ 생명공학” 은 “ 산업적으로 유용한 생산물을 만들거나 생산공정을 개

선할 목적으로 생물학적 시스템, 생체, 유전체 또는 그들로부터 유래되는

물질을 연구, 활용하는 학문과 기술” 이라고 정의되며 1993년 12월 제정된

“ 생명공학 육성법” 에서도 앞서 기술된 정의를 도입하고 있다.

생명공학의약품은 “ 생명공학 유래 의약품 ” 으로서 생물학적제제 중

“ 그 제조과정에서 생명공학을 통해 제조된 의약품” 이라 할 수 있으며

1982년 recombinant DNA technology를 통해 recombinant protein 제제인

recombinant human insulin이 세계 최초의 생명공학의약품으로서 등장한

이후 1980년대의 recombinant technology 시대, 1990년대의 유전자치료제

및 세포치료제 개발 시기를 거치며 발전되어왔다.

2) 생명공학의약품의 현황

전세계적으로 현재 100여 품목 이상의 생명공학의약품이 허가되어 시판

되고 있으며 (그림 1-1. 미국에서의 생명공학의약품 제제 별 분포 현황) 지

난 몇 년간 매년 5 ~ 14 품목의 제품이 신규허가를 받아왔으며 그 수는 꾸

준히 증가하고 있다. 현재 369 품목이 허가를 위한 임상시험 단계에 진입

해 있고 약 200 여종 이상의 질병을 그 대상으로 한다. (그림 1-2. 미국에

서의 생명공학의약품 개발 현황: 임상시험 의약품 분류) (New Medicines in

Development: Biotechnology 2000, PhRMA /BioPharm, June 2001, pp. 26 ~30)

- 3 -

재 조 합 의 약

품 ( 7 1 % )

치 료 용 단 클

론 항 체

( 1 8 % )

세 포 / 조 직 배

양 치 료 제

( 5 % ) 기 타 ( 6 % )

그림 1-1. 미국에서의 생명공학의약품 제제별 분포 현황:

임상시험 의약품 분류 (2001년 6월 현재)

29

13

19

22

28

5

39

26

3

11

3

11

7

175

9

19

19

Others

Transplantation

Skin Disorder

Respiratory Disease

Neurologic Disorder

Infertility

Infectious Diseases

Heart Disease

Growth Disorder

Genetic Disorder

Eye Condition

Digestive Disorder

Diabetes / Related Conditions

Cancer / Related Conditions

Blood Disorder

Autoimmune Disorder

AIDS/HIV Infection / Related Disorder

그림 1-2. 미국에서의 생명공학의약품 개발 현황:

임상시험 의약품 분류(2001년 6월 현재)

Human Genome Project가 완료되면서 인간 유전자 및 질병에 대한 광대

한 정보의 획득이 가능해졌으며 이로서 향후 생명공학의약품 발전의 무한

한 가능성이 기대되고 있다. 인간 유전자 정보를 이용한 첫 생명공학의약품

으로서 GSK사에 의해 개발중인 관상동맥질환관련 효소인 Lp-PLA2의 저해

제인 SB-435495를 들 수 있다. 향후 유전자 정보의 해독이 진행되고 유전

체학(Genomics)의 정보가 단백질체학(Proteomics)로 발전되어 가면서 수

백가지 이상의 생명공학 신의약품의 개발이 예고 되고 있다.

- 4 -

2. 생명공학의약품의 개발 및 허가

(Biologics Development: A Regulatory Overview)

일반적으로 신의약품이 초기 연구에서부터 시판허가를 얻기까지는 평균적으로

10년 이상이 소요되는 것으로 보고되고 있다. (그림 2. 신약 개발 과정) Tufts

Center for the Study of Drug Development의 보고에 따르면 생명공학의약품의

경우 약 8년 정도가 소요되며 비임상시험 및 평가에 2년, 임상시험에 약 3.4년

그리고 허가검토과정에 약 1.7년이 소요되는 것으로 보고되었다. 생명공학의약품

이 신의약품으로서 시판 허가를 얻기까지의 과정은 다음과 같다.

- 전임상시험 (Pre-clinical Testing): 대상 물질의 표적 질병에의 생물학적

활성과 안`전성을 평가하기 위한 실험실 시험 또는 동물 시험으로서 임상

시험 진입전에 수행되어진다.

- 임상시험승인신청 (IND: Investigational New Drug application): 전임상시

험 완료 후 인체를 대상으로 처음 실시 하는 임상시험으로 임상시험계획

에 대해 KFDA의 사전승인을 받아야 한다.

- 제 I 상 임상시험: 통상적으로 소수의 건강한 지원자(경우에 따라 환자를

대상으로 실시할 수 있음)를 대상으로 실시하며 약물의 인체 투여 가능

최대용량 및 약물의 인체에 대한 안전성을 평가하게 된다. 아울러 본 시

험을 통하여 해당 약물의 약동력(Pharmacokinetics)과 약력학

(Pharmaco- dynamics)에 대한 자료를 얻게 된다.

- 제 II 상 임상시험: 적절한 숫자의 환자를 대상으로 해당 약물의 유효성

과 안전성을 확인하며 최적의 투여용량 및 용법을 결정하게 된다.

- 제 III 상 임상시험: 다수의 환자를 대상으로 장기간 투여하면서 약물의

안전성 및 유효성에 대한 정확한 평가를 내리게 된다.

- 시판 허가 (Marketing Application) 신청: 모든 임상시험 종료 후 신의약

품에 대한 시판 허가를 KFDA에 신청하는 의약품 개발 최종 단계이다.

KFDA는 제출된 모든 자료를 종합적으로 정밀 검토 후 신의약품의 시판여

부를 결정하게 된다.

- 5 -

그림 2. 신의약품 개발 과정

- 6 -

2.1. 비임상(非臨床)시험

비임상시험은 개발중인 약물의 인체에 대한 안전성 및 유효성을 동물 등을

이용하여 예비적으로 판단하기 위한 시험이다. 비임상시험의 주목적은 개발

중인 약물을 인체에 투여했을 때 인체에 대한 안전성을 감수성이 있는 동물

을 인체 대신 이용하여 인체에 대한 안전성을 사전 확보하기 위한 시험이다.

이와 함께 약물의 특정질환에 대한 유효성을 사전에 파악하기 위해 실시한다.

비임상시험 전반에 대한 법적인 사항은 식품의약품안전청 고시 제 2000-

63호 「비임상시험관리기준」을 참조하기 바란다.

과거 생물학적제제는 대부분 혈액 제제 및 백신으로 구성되어 있었으며 대

개 생체물질 대체나 제한된 용량의 예방용법으로 사용되어 일부 항목의 비임

상시험만이 수행되어 왔으나 최근 생물학적제제의 영역이 꾸준히 확대되어

왔고 생물공학, 신규 어쥬번트(adjuvant), 약물전달시스템 및 복합제제 등의

꾸준한 발전으로 비임상시험 수행에 있어 더욱 체계적인 약리학적 시험 및

독성학적 시험에의 접근의 필요성이 부각되고 있다.

제품에 따른 비임상시험 요건의 예로서 생물학적제제의 경우 대부분 발암

성(carcinogenicity) 시험을 수행하지 않으나 만성적으로 투여되는 제제의 경

우 실시하여야 하며 최근 허가된 치료제제인 Interferon-β , Interleukins,

Cytokines 및 Growth Factor 등의 허가 과정에서는 생식독성시험 자료가 요

구되고 있다.

생명공학의약품에 대한 비임상시험규정은 “ ICH Note for Guidance on

Non-clinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals”

에 명시되어 있다.

다음 장에 생물의약품의 비임상시험 시 일반적으로 고려해야 할 사항과 품

목별 세부기준을 기재하였다.

- 7 -

생물의약품 비임상시험의 고려사항

- 생물의약품의 특성: 각 제품의 다양한 성질 (Characteristics of biologics)

- 적합한 동물 종의 선정 (Selection of appropriate animal species)

- 용량 선정 (Selection of dose)

- 투여경로 (Route of administration)

- 용법 선정 (Regimen)

생물의약품 비임상시험의 동물 종 및 동물모델

- 안전성 평가에 있어서 적합한 동물 종을 사용하는 것이 중요하며, 적합한

동물종은 시험물질에 대한 수용체가 존재하여 시험물질이 약리 활성을

나타내는 종임

- 안전성 평가에는 통상 2종의 동물이 사용되나 정당한 사유가 있는 경우에

는 1종에 대하여만 시험하는 것도 무방함 (예를 들어 적절한 실험 동물이

1종뿐일 경우)

- 단기간의 시험에서 독성을 규명하기 위하여 2종의 동물을 사용한 경우 도 이

를 기초로 하여 수행하는 장기간의 독성시험에서는 1종의 동물만을 사용할

수 있음 (단기간의 시험에서 나타난 독성발현양상이 2종에서 비슷할 경우)

- 적절한 동물종이 존재하지 않을 경우에는 사람의 수용체를 발현하는 형질

전환 동물을 사용하여 시험하는 것을 고려하여야 함

생물의약품 비임상시험의 동물 수 및 성

- 동물 수가 적은 경우에는 독성 작용을 관찰하지 못하는 경우가 있으므로

적절한 수의 동물을 사용하는 것이 중요함

- 영장류 독성 시험처럼 많은 수의 동물을 사용하지 못하는 경우에는 관찰

하는 빈도와 기간을 늘리는 것이 권장됨

- 암, 수 모두 시험에 사용하여야 하며, 과학적 타당성이 있는 경우에 한하여, 어

느 한 성별만을 사용할 수 있으며, 이에 대한 정당한 사유가 제시되어야 함

- 8 -

생물의약품 비임상시험의 투여경로, 용량선정

- 원칙적으로 투여경로는 가능한 경우 제안된 임상적용경로

- 용량은 독성용량 및 무독성량(NOAEL)을 포함하여 선정하여야 하며 (예비

시험 등을 통하여), 용량선정의 과학적 타당성 제시

- 독성이 적거나 미미한 시험물질의 경우에는 최고용량을 선정하기 어려울

수 있음. 이러한 경우에도, 최고용량 등 선정의 과학적 타당성을 제시하여

야 하며, 인체에 외삽하였을 경우의 위해성 평가(risk assessment)를 고려

할 때 안전성이 확보될 수 있음을 증명하여야 함

백신의 안전성평가 개요

- 백신의 경우, 단회투여독성시험은 원칙적으로 반드시 실시

- 단회 투여 백신에 있어서도 경우에 따라서는 반복투여독성시험이 필요

- 반복투여독성시험 시 면역독성시험과 일반약리시험(안전성약리시험)을 함

께 수행해도 무방

- 대부분의 백신은 유아기에 접종하므로 배자 및 태자에 대한 독성시험은 필

요하지 않으나 여성이나 임산부를 대상으로 한 백신의 경우에는 필요

- 임신 중 사용 경험이 있는 유사백신에 대한 임상 및 역학자료로서 백신의

안전성을 평가하는 데 충분할 수도 있음

- 독성의 면역학적 측면을 고려하여야 함: cytokine 과 같이 면역계에 영향

을 미치는 물질이 분비되는지 여부

A. 과민반응

1) 항원자체에 의한 과민반응 유발성

2) 새로운 제조과정 (무독화 과정, 항원운반복합체, 미량의 불순물 혼

재에 따른 과민반응 유발가능성)

3) 첨가제(어쥬번트/안정제/방부제)에 의한 과민반응 유발가능성

B. 드물게 백신에 의해 생성된 항체가 인체조직에 결합하여 부작용을

나타낼 가능성: 면역계에 작용하는 것들이 많으므로 면역독성평가를 하는

것이 권장됨. 그러나 일반적으로 사용되고 있는 단계적 면역독성 검색법

모두를 실시하는 것이 권장되지는 않음.

- 백신은 주성분으로 사용된 시험물질이 DNA나 다른 유전물질과 반응하지

않을 것으로 생각될 때 (즉, DNA reactivity만을 의미하는 것은 아니며, 세

포내 신호전달(signal transduction) 등을 통한 간접적인 유전자 또는 염색

체에 영향이 없는 경우에) 전통적인 유전독성시험이 면제될 수 있음

- 9 -

- 백신 제조에 결합제 등을 사용하였을 경우에 결합제에 대한 유전독성시험

을 실시하여야 함

- 일반적인 경우, 백신에 대하여 전통적인 발암성시험은 수행되지 않고 있음

- 백신의 대부분의 경우 근육주사, 피하주사 혹은 피내주사로 투여 되므로

주사부위의 국소내성에 대하여 시험하여야 함.

백신의 안전성평가 관련 규정 및 자료집

1. Note for guidance on non-clinical pharmacological and toxicological

testing of vaccine (1997. 12. 17, EMEA/CPMP/SWP/465/95)

2. Non-clinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals ICH

guideline S6: recombinant DNA protein vaccine에는 적용할 수 있음

3. Guidance for industry: Considerations for reproductive toxicity studies

for preventive vaccines for infectious disease indications (2000. 8. CBER,

FDA).4. WHO guidelines on clinical evaluation of vaccine; regulatory

expectation (2001. 11. 26-30)

5. Vaccine pre-clinical toxicology testing

(www.niaid.nih/daids/vaccine/Science/VRTT/00_mail.htm)

- 10 -

세포치료제의 안전성평가를 위해 요구되는 독성시험

자기유래세포치료제 동종유래세포치료제

세포를 증식시킨 경우

세포를 조작하여 형질을 변화

시킨 경우

세포를 증식시킨 경우

세포를 조작하여 형질을 변화

시킨 경우

이종

세포

치료제

기

타

단회투여독성시험 △ O O O O △

반복투여독성시험 △ O O O O △

생식발생독성시험 △ △ △ △ O △

유전독성시험 △ △ △ △ O △

발암성시험 △ O O O O △기타독성시험자료

(국소독성, 의존성,,항원성 및 면역독성시험 등)

△ △ O O O △

기타: 새로운 유형의 세포치료제의 경우 개별 품목의 특성에 따라 독성 시험자료의 제출범위를 결정한다.

세포치료제의 유형에 따른 요구되는 독성시험

A. 일반 세포치료제: 연골세포, 피부세포 등:

- 단회, 반복투여독성시험 개념이 아닌 일반독성시험 개념으로 독성시험 수행

- 면역독성시험

- 생식발생독성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 기타독성시험 수행의 과학

적 타당성을 충분히 고려하여야 한다.

- 과학적으로 타당한 경우에 한하여, 독성시험자료 면제

B. 면역세포치료제: dendritic cell, NK cells etc:

- 단회, 반복투여독성시험, 면역독성시험자료

- 생식발생독성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 기타독성시험 수행의 과학

적 타당성을 충분히 고려하여야 한다.

- 과학적으로 타당한 경우에 한하여, 독성시험자료 면제

- 11 -

유전자치료제의 안전성평가를 위해 요구되는 독성시험

유전자치료제

단회투여독성시험 △

반복투여독성시험 △

생식발생독성시험 △

유전독성시험 △

발암성시험 △ 기타독성시험자료

(국소독성, 의존성,,항원성 및 면역독성시험 등)

△

사례별로 접근하여 시험항목과 시험방법을 결정하

며, 만약 일부의 독성시험이 생략될 경우에는 그

이유를 명확히 기재한다.

제출자료의 범위는 유전자치료제의 독성시험기준

에 의한다.

유전자치료제의 독성시험 기준

A. 단회투여독성시험:

- 원칙적으로 임상적용 경로의 단회투여독성시험자료를 실시하여야 한다.

전신노출이 최대화될 경우의 독성을 조사하기 위하여, 임상적용경로 외에

비경구투여경로를 이용한 단회투여독성시험을 실시하여야 한다.

- 다만, 전신적으로 순환되지 않고 국소적으로 잔류한다고 판단되면

비경구단회투여독성시험을 생략할 수 있다.

- 적절한 동물종 1종에 대해서 실시할 수 있으며, 중대한 독성이

발현되거나 필요하다고 판단될 경우 추가종에 대해 실시할 수 있다.

B. 반복투여독성시험:

- 환자에게 반복 투여되는 경우에 실시하여야 하며, 투여경로, 투여방법,

투여빈도 및 투여기간 등은 임상의 경우와 동일 또는 유사하여야 한다.

- 임상투여기간이 장기간일 경우 일반적으로 6개월 반복투여독성시험을

실시하여야 한다.

- 회복군의 기간은 유전자치료제의 발현과 잔류기간에 근거하여 설정되어야 한다.

- 벡터, 도입된 핵산과 발현되는 유전자와의 상관성을 보기 위하여 동일한

시험내에서 약물동태학적 지표 또는 조직분포지표를 조사하는 것이

바람직하다.

- 적절한 동물종 1종에 대해서 실시할 수 있으며, 중대한 독성이

발현되거나 필요하다고 판단될 경우 추가 종에 대해 실시할 수 있다.

C. 생식발생독성시험:

- 생식선 및 생식기관에서의 발현 및 발현지속에 관한 자료가 요구된다.

- 12 -

- 생식선 및 생식기관에서 발현되지 않는다면 수태능 및 일반생식독성시험이

필요하지 않을 수 있으며, 생식선과 생식기관의 조직병리학적 자료(예:

반복투여독성시험자료)로서 대체할 수 있다.

- 생식선 및 생식기관에서 발현되는 경우 수태능 및 일반생식독성시험을

실시하여야 하며, 임부 및 가임여성에 사용되어 임신의 유지나 태아발생

등에 위해한 영향을 미칠 가능성이 있는 경우에는 배태자 발생 및

출생전후발생시험을 실시하여야 한다.

D. 유전독성시험:

- 일반적인 유전독성시험은 적용되지 않는다.

- 그러나 특정불순물이나 유전자전달계의 구성성분에 관하여 새로운

개념의 유전독성시험이 요구된다.

- 투여한 유전자의 숙주염색체로의 삽입 여부, 표적조직이나 장기외에서의

검출, 발현, 발현의 지속여부를 확인해야 한다.

- 투여 유전자의 숙주염색체로의 삽입돌연변이여부는 세포의 형태적,

기능적, 성장에 있어 변화를 통해 알 수 있으며 이를 위한 다양한

세포주를 사용한 생체외 시험이 포함된다.

- 골수 혹은 말초혈액에서의 세포유전학적 시험을 이용한 유전자의 분포와

이상발현지속에 관한 자료도 요구된다.

E. 면역독성시험:

- 도입유전자의 발현산물 및 벡터에 함유되는 단백질 등에 의한 항원성 유발 및

그 외의 바람직하지 않은 면역반응을 일으킬 가능성에 관한 자료가 요구된다.

- 또한 적당한 동물모델이 가능한 경우에는 세포의 공여자와 수여자간의

항원적 차이점과, 이식된 세포에 대한 면역 또는 알레르기 반응 및 이

반응이 치료의 안전성에 미치는 영향평가, 자가면역반응 및 이식세포와

숙주세포간 반응에 관한 자료가 요구된다.

F. 발암성시험:

- 일반적인 발암성시험은 실시할 필요는 없으나, 성장인자, 성장인자

수용체의 장기적인 발현 또는 면역조절제와 같은 경우에는 발암성시험이

고려되어야 한다.

G. 국소반응성시험:

- 적절한 동물종을 이용하여 주사부위의 상세한 임상, 병리학적 평가등을

실시하는 국소반응성시험이 필요할 수 있다.

- 그러나, 임상에 적용되는 제품의 조성 및 투여경로를 이용한

비임상시험이 이미 수행되었다면 국소반응성시험은 생략할 수 있다.

- 13 -

2.2. 임상시험 승인 신청 및 자료 요건

임상시험은 개발중인 의약품의 인체의 특정 질병에 대한 치료, 예방,

진단에 대한 안전성과 유효성을 평가하기 위한 시험이다. 본 시험 결과들은

개발중인 의약품의 시판허가 여부를 결정하는 가장 중요한 요소이다.

임상시험의 목적이 개발중인 의약품의 안전성과 유효성을 파악하기 위한

것임에도 불구하고, 임상시험에서 최우선적으로 고려되어야 할 사항은

인체에 대한 안전성이다.

임상시험 전반에 대한 법적인 사항은 식품의약품안전청 고시 제 2004 -

51호 (2004.7.18)「의약품임상시험계획승인지침」을 참조하기 바란다.

다음 장에 생물의약품의 임상시험승인 신청 시 일반적으로 고려해야 할

사항을 기재하였다.

- 14 -

의약품 임상시험계획승인 지침

A. 임상시험승인 대상

모든 개발중인 의약품은 임상시험계획의 승인 대상이 된다. 그 중 예를

들면 다음과 같다.

○ 개발중인 신약

○ 신조성 의약품, 신투여경로 의약품, 신효능 의약품, 신용법ㆍ용량 의약품

○ 연구자임상(Sponsor-Investigator Trials)

○ 임상시험용의약품 또는 시판 허가되지 않은 의약품을 생명에 위협을 주는

중대한 환자에 치료목적으로 사용시 (Treatment Investigational New Drug)

○ 의사가 심각하거나 긴박하게 생명을 위협하는 응급상황으로 판단하여

임상시험용의약품 또는 시판 허가되지 않은 의약품 사용시 (Emergency

Use of Investigational New Drug)

B. 임상시험승인 제외 대상

○ 시판중인 의약품등의 허가사항에 대한 임상적 효과관찰 및 이상반응의

조사를 위하여 실시하는 시험

○ 시판중인 의약품등의 새로운 효능, 효과 등에 대한 안전성, 유효성 자료의

수집을 목적으로 하지 아니하거나 상업적 이용을 목적으로 하지 아니하는 시험

○ 대체의약품 또는 표준치료법 등이 없어 기존의 치료방법으로는 만족할

만한 효과를 기대하기 어려워 생명에 위협을 주는 질환인 말기암 또는

후천성 면역결핍증등의 치료법을 개발하기 위하여 시판중인 의약품등을

사용하는 시험

○ 체외진단용 의약품 또는 의약외품을 사용하는 경우

○ 시판중인 의약품등을 사용하는 경우에 안전성과 직접적으로 관련되지 아니하거나

윤리적인 문제가 발생할 우려가 없는 경우로서 식품의약품안전천장이 정하는 경우

C. 임상시험계획승인을 위한 신청 서류

약사법시행규칙 제 28 조

○ 임상시험계획서 또는 임상시험변경계획서

○ 기준에서 정한 적합한 시설을 갖추고 있음을 입증하는 자료

○ 자가기준 및 시험방법

○ 안전성 유효성과 관련하여 식품의약품안전청장이 정하여 고시한 자료

- 15 -

안전성, 유효성 관련 자료

○ 개발계획

○ 서론

○ 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

임상시험용의약품의 원료 물질의 기준(물질의 특성에 관한 자료 포함),

품질관리 자료, 저장방법 또는 재검사 일자 설정을 위한 안전성 관련 자료

○ 비임상시험자료 :

독성, 약리, 흡수, 분포, 대사 및 배설시험

요약의 형태로 기술 시험방법, 시험결과, 임상과의 연관성이 고찰에 포함

독성시험자료는 도표화한 자료와 GLP 확인 가능

○ 임상시험성적자료

임상시험의 이론적 근거와 임상적 고찰

시판의약품의 경우 약동학, 약력학, 용량반응, 안전성, 유효성결과 기술

○ 임상시험계획서

○ 임상시험자자료집 등

D. 임상시험계획승인을 위한 제출자료의 범위 (제 4 조 관련)

비임상시험성적에관한자료

독성에 관한 자료

제출

자료

구분

개

발

계

획

서

론

안정

성에

관한

자료

*

효

력

시

험

자

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반

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자료

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성

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타

독

성

임상

시험

성적

에

관한

자료

근

거

자

료

목

록

임

상

시

험

자

료

집

1. 개발중인 신약 ○ ○ ○ ○ △ △ ○ △ △ △ △ △ △ ○ ○

2. 신조성 의약품 ○ ○ ○ ○ △ △ ○ △ X X X △ △ ○ ○

3. 신투여경로 의약품 ○ ○ ○ ○ △ ○ △ △ △ △ △ △ △ ○ ○

4. 신효능 의약품 ○ ○ △ ○ X △ X X X X X X △ ○ ○

자료

제출

의약

품

5. 신용법용량 의약품 ○ ○ △ △ X △ X X X X X △ △ ○ ○

6. 신약 및 자료제출에

속하지 않는 생물학적 제제 ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ ○ ○

E. 임상시험계획서에 포함되어야 할 내용

○ 임상시험의 명칭 및 단계

○ 임상시험실시기관명 및 주소

○ 임상시험책임자, 담당자 및 공동연구자의 성명 및 직명

○ 임상시험용의약품 관리약사의 성명 및 직명

○ 임상시험의뢰자명 및 주소

- 16 -

○ 임상시험의 목적 및 배경

○ 임상시험용의약품의 코드명이나 주성분의 일반명, 원료약품 및 그 분량, 제형 등

○ 대상질환

○ 피험자의 선정기준, 제외기준, 목표피험자의 수 및 그 근거

○ 임상시험의 기간

○ 임상시험방법(투여량, 투여방법, 투여기간, 병용요법 등)

○ 관찰항목, 임상검사항목 및 관찰검사방법

○ 예측부작용 및 사용상의 주의사항

○ 중지 및 탈락기준

○ 효과 평가기준, 평가방법 및 해석방법(통계분석방법)

○ 부작용을 포함한 안전성의 평가기준, 평가방법 및 보고방법

○ 피험자동의서 양식

○ 피해자 보상에 대한 규약

○ 임상시험 후 피험자의 진료 및 치료 기준

○ 피험자의 안전보호에 관한 대책

F. 임상시험계획의 변경 대상

○ 승인된 임상시험 계획의 범주에 속하는 새로운 임상시험을 실시

○ 임상시험용 의약품의 제조원 변경

○ 새로운 작용 기전에 의한 새로운 적응증 추가를 위한 개발계획 변경

○ 임상시험용 의약품의 제형 또는 원료약품의 분량을 변경하여 새로운

임상시험을 실시

G. 임상시험계획서의 변경

○ 임상시험용 의약품의 원료의약품 및 그 분량

○ 임상시험 대상질환

○ 피험자 선정기준, 제외기준

○ 임상시험용의약품의 투여방법, 투여기간

○ 안전성 및 유효성 평가기준

○ 피험자의 안전과 직접적으로 관련이 있는 임상검사항목, 관찰, 및 검사방법

○ 기타 식품의약품안전청장이 별도로 인정하는 경우

H. 임상시험용의약품의 치료목적 사용

○ 목적: 생명에 위협을 주는 중대한 질환자에게 인도적 차원에서 치료기회 제공

○ 승인절차: 식품의약품안전청장의 승인 및 해당 시험 기관의 승인 후 사용

- 17 -

○ 승인대상: 다음에 해당되는 것으로서 객관적 임상효과가 관찰된 경우에 한함

- 생명을 위협하는 중대질환

- 대체의약품 또는 치료법이 없는 질환

- 한국희귀의약품센타장이 환자 치료에 필요하다고 인정하는 경우

○ 제출자료

- 임상시험용 의약품의 사용목적 및 사유

- 사용환자 선정기준

- 임상시험용 의약품의 투여방법 및 투여량

- 의약품사용과 관련하여 안전성, 유효성 관련자료 수집방법

- 최신의 임상시험자자료집 또는 동등이상의 안전성, 유효성 관련자료

I. 응급상황의 임상시험 의약품

○ 목적: 심각하거나 긴박하게 생명을 위협하는 질환자의 응급상황시

치료기회 부여

- 의사가 응급상황으로 판단한 경우 또는 의사가 치료시기를

놓치면 치료효과를 기대하기 어려운 상황이거나 대체 치료수단이

없는 상황으로 판단하여 세포치료제등과 같은 신기술

(Biotechnology) 의약품을 마지막 치료방법으로 사용하고자 하는

경우로서 의사 책임하에 환자의 동의를 받아 사용

- 식약청장의 사용승인

- 해당질환의 전문적 지식과 윤리적 소양을 갖춘 자로서

식약청장이 지정한 임상시험실시기관에 소속된 전문의

○ 제출자료

- 환자의 진료기록 및 전문의 소견에 대한 요약 자료

- 진단서

- 환자의 동의서

- 개발사의 공급 의향

- 18 -

2.3. 임상시험

임상시험은 개발중인 의약품의 인체의 특정 질병에 대한 치료, 예방,

진단에 대한 안전성과 유효성을 평가하기 위한 시험이다. 임상시험은

신의약품의 경우 크게 3단계로 나누어 실시하며 단계가 올라갈수록 다수의

대상자를 대상으로 실시하게 된다. 임상시험에서 최우선적으로 고려되어야

할 사항은 인체에 대한 안전성이다.

1) 1상 임상시험 (Phase 1 Clinical Studies)

1상 임상시험은 인체에게 처음으로 개발중인 의약품(이하 “ 시험약” )을

투여하여 인체에 대한 안전성 및 최대 투여가능용량을 결정하는 시험이다.

본시험에서는 통상 건강한 피험자를 대상으로 하지만 경우에 따라서

적용대상환자들을 대상으로 실시하기도 한다. 본 시험은 인체에 시험약의

약리학적 효과와 투여용량증가에 따른 부작용 및 가능한 경우 시험약의

효능을 입증할만한 초기 증상들을 조사할 수 있도록 설계된다. 본 1상

임상시험을 통해 시험약의 약동력과 약력학(pharmacokinetic &

pharmacodynamic effects)에 대한 충분한 정보가 확보될 경우에만

다음단계인 2상 임상시험을 실시 할 수 있다.

생명공학의약품의 1상 임상시험에 대한 상세한 사항은 US

FDA의‘ Guidance of Industry: Content and Format of Investigational New

Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-

Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products’ 을 참조하기

바란다.

이 규정의 가장 주요한 특징은 1상 임상시험 허가 신청 시 제출자료로서

제조에 관한 자료를 규정하고 있다는 점이며 또한 비임상시험 자료 중

독성자료 제출에 있어서 포괄적인 요약보고서 (Integrated Summary

Report)의 제출을 요구하고 있다는 점이다. IND 제출 시 GLP 규정에

의거한 최종보고서를 제출해야 하지만 IND 제출 시점까지 최종보고서를

제출할 수 없는 경우 전체 시험 자료에 대한 포괄적인 요약보고서 제출로

최종보고서를 대신 할 수 있으며 각각의 시험보고서는 요청 시 제출

가능하여야 하며 IND 공식 접수 120일 이내에 GLP규정에 의거한

최종보고서를 제출하면 된다. 이는 IND제출의 시기를 앞당겨 제품

허가까지의 전체 개발 기간을 단축하고자 하는데 그 목적이 있다.

- 19 -

2) 2상• 3상 임상시험 (Phase 2 and 3 Clinical Studies)

2상 임상시험은 시험약의 용법용량을 결정하기 위한 시험이다. 즉,

피험자를 다수의 군으로 나누어 군마다의 용법용량을 달리한 비교시험을

실시한 후 그 결과를 비교 분석하여 최적의 용법용량을 결정하게 된다.

3 상 임상시험은 2 상 임상시험결과를 통해 얻어진 결과를 다수의 환자를

대상으로 2 상 임상결과를 재확인하는 시판 전 마지막 단계의 임상시험이다.

따라서 3 상 임상시험에서는 시험약의 안전성 및 유효성을 최종적으로

확증할 수 있는 결과를 도출해 낼 수 있어야 한다.

생명공학의약품의 2상 및 3상 임상시험에 대한 상세한 사항은 US FDA의

‘ Guidance of Industry (Draft Guidance): INDs for Phase 2 and 3 Studies

of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-

Derived Products’ 을 참조하기 바란다.

이 규정의 주요한 특징은 1상 및 2상 임상시험을 포함한 초기단계의

시험에서 얻어진 자료에 대한 보완을 3상 임상시험 진행 중에도

가능하도록 규정한 점이며 초기단계의 상세 자료제출을 피험자의 안전성에

중대한 영향을 끼치지 않는 한 3상 임상시험 완료 시까지로 연기할 수

있도록 한 점이다.

3) 사전상담제도 (Pre-IND meeting)

임상시험착수 전에 개발중인 시험약의 전반적인 임상계획 등을 KFDA 와

협의하는 제도이다(의약품임상시험계획승인지침 식품의약품안전청 고시

제 2004-51 호). 사전상담제도는 현재까지의 개발성과를 발표하고 향후

임상시험 계획을 공식적으로 논의하는 유용한 기회이다. 본 회의의 가장

중요 한 논의 사항은 임상시험계획의 타당성 및 안전성 여부의 검증이다.

사전상담 신청 40 일 전에 시험약의 개발자는 임상시험계획서와 시험약의

기본 자료(IB)를 제출해야 한다.

다음 장에 생물의약품의 임상시험을 위한 사전 상담제도(Pre-IND

meeting)에 대한 일반적인 사항을 기재하였다.

- 20 -

생물의약품의 임상시험을 위한 사전 상담제도(Pre-IND meeting)

○ 대상

- 신규 임상시험계획승인 신청 대상품목

○ 품목별 상담위원회 구성

- 식약청 의약품안전국 및 해당 평가부 담당부서 과장, 사무관(연구관),

담당자와 중앙약심위원을 위촉하여 위원회 구성

○ 상담신청시 제출자료

- IB 자료 또는

- 식약청공고 "의약품등의임상시험계획승인지침" 제 4 조에 준하는 자료

- 제출자료에는 시험약의 물리화학적/생물학적 자료, 비임상자료 및

안정성자료 등이 포함되어야 함

○ 상담절차

- 상담예정일로부터 4 주전 상담신청

·첨부자료 15 부 제출

·상담기간: 신청일로부터 신약 8 주, 자료제출의약품등 6 주 이내

·상담일 확정시 문서통보(해당업소에 속기사 대동 요청)

- 상담결과 문서통보: 상담요청일로부터 50 일 이내에 서면으로 통보

- 사전상담결과 타당한 경우 임상시험계획신청은 30 일내 승인

·사전상담을 거치지 않은 제품과의 차별화

○ 상담비용

- 신약의 경우 500 만원, 신약을 제외한 의약품은 425 만원

- 21 -

4) 임상승인신청 및 제출자료

가) 1상 임상 허가 신청 시 제출 자료

동물에서의 전임상시험(pre-clinical studies)을 완료하고, 처음으로

인체에 대한 시험약의 안전성(safety)을 주로 평가하기 위한 1상 임상시험

승인신청시 제출해야 할 자료는 다음과 같다.

(i) 개발 계획

(ii) 서론

(iii) 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

a. 개요

b. 원료의약품 (Drug substance)

- 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 개요

- 제조회사의 이름 및 주소

- 제조공정의 개요

- 기준 및 시험방법

- 안정성에 관한 자료

c. 제제 (Drug product)

- 시험약 제조에 사용된 모든 원료 목록

- 성분함량


- 간략한 제조공정 및 포장 과정의 개요

- 기준 및 시험방법


d. 대조약에 관한 개요

e. 포재사본

(iv) 비임상시험성적에 관한 자료

a. 약리약효 및 흡수분포에 관한 자료

b. 독성자료

c. GLP 확인서

(v) 임상시험성적에 관한 자료

(vi) 임상시험계획서

(vii) 임상시험자자료집

- 22 -

각 항목에 대한 제출자료요건은 다음과 같다.

(i) 개발 계획

개발계획은 최소한 개발 첫해와 그 다음해에 실시될 전반적인 계획을

간략하게 기술하되 임상시험실시에 대한 이론적 근거, 임상시험 대상

적응증, 임상평가방법과 임상시험용의약품의 예측되는 중대한 위험성을

기술하고 계획하고자 하는 임상시험계획서별로 임상시험의 형태, 예상

피험자수 등에 대한 개략적인 정보를 반영해야 한다.

(ii) 서론

임상시험용의약품에 대한 세부적인 정보(의약품명칭, 주성분, 효능 군, 제형,

투여경로등), 예정 임상시험의 목적 및 기간, 임상적 사용경험, 임상시험중단

또는 판매 중단된 의약품의 경우에는 그 사유를 간략하게 기술해야 한다.

(iii) 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 개괄적인 자료

임상시험용의약품의 원료의약품 규격 (구조식, 물리화학적, 생물학적

특성 등), 새로운 첨가제를 사용하는 경우 이에 대한 설명, 저장방법, 사용

(유효) 기간 또는 재검사일자 설정을 위한 안정성관련 자료, 이미 알려진

물질과의 구조적 유사성에 대한 설명, 원료의약품의 기준 또는

임상시험용의약품의 기준 및 시험방법에 따른 품질관리 결과 등이

포함되어야 한다.

a. 개요

다음 사항을 기술해야 한다: 구조결정 물리화학적 생물학적 성상 및 동물

독성 시험에 사용된 의약품과 임상시험에 사용할 시험약간의 구조결정 및

제조상의 차이점, 이러한 차이가 의약품의 안전성에 어떻게 영향을 미칠지를

간략하게 기술해야 한다. 제품간 차이가 없는 경우, 차이가 없음을 기술한다.

*

b. 원료의약품

원료의약품에 관한 정보는 다음 항목을 포함하는 요약보고서로

제출한다.

- 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 개요:

개략적인 성상과 구조를 입증할 수 있는 자료를 제시한다.


- 23 -

- 제조공정의 개요:

사용된 시약, 용매, 촉매의 목록을 포함하여 제조과정을 공정흐름도와

함께 개략적으로 설명한다.

- 기준 및 시험방법:

사용된 시험방법에 대한 간략한 설명이 있어야 한다. 임상시험물질의

분석 자료(예, 동정을 입증하는 IR spectrum, 순도의 수준과 불순물의 프로필을

뒷받침하는 HPLC chromatograms)에 의해 뒷받침되는 기준치를 제시해야

한다. 시험결과 자료를 첨부하여야 한다. 검증(validation) 자료와 확립된

기준은 약물 개발 초기 단계에서는 보통 제출할 필요가 없다. 그러나,

생명공학유래 치료제의 경우, 1상에서의 안전성 확인을 위해 예비적인

기준과 추가 검증 자료가 필요할 수도 있다.

- 안정성에 관한 자료:

시험약물의 안정성시험에 사용된 시험 방법과 안정성 시험에 대한

간략한 설명이 있어야 한다. 대표 물질을 기초로 한 표로 작성된 예비

데이터를 제출할 수 있다.

c. 제제

완제의약품 정보는 다음 항목을 포함한 요약 보고서로 제출한다.

- 시험약 제조에 사용된 모든 원료 목록:

보통 1-2페이지 정도로 정리하여 제출한다.

- 성분함량:

완제의약품의 조성에 대한 간략한 요약자료를 제출해야 한다.

- 제조회사의 이름 및 주소:

- 간략한 제조방법 및 포장과정의 개요:

멸균 공정을 포함한 제조 공정에 대한 흐름도와 간략한 설명이

포함되어야 한다.


사용된 방법과 제시된 측정 한계에 대한 간략한 설명이 있어야 한다.

임상 시험 배치(batch)의 시험성적서 사본을 함께 제출해야 한다.

검증 자료와 확립된 기준의 제출이 이 단계에서는 필요치 않다.


안정성 시험자료를 사용된 시험 방법에 대한 간략한 설명과 함께 제출해야 한다.

d. 대조약에 대한 개요

임상시험에 대조약이 사용될 경우, 도식화한 표로 나타낸 간략한

정보로 제출해야 한다.

- 24 -

e. 포재 사본

임상 시험의 연구자들에게 제공될 실물크기 또는 프린트된 라벨을

제출해야 한다. 임상시험용 포재는 임상시험관리규정에 따라

“ 주의” : 신약 – 연구 목적에 한함.” 문구가 있어야 한다.


독성, 약리, 흡수·분포·대사 및 배설에 관한 시험결과를 요약의 형태로

기술하되, 시험방법, 시험결과, 임상과의 연관성에 대한 고찰이 포함되어야

하며, 독성시험자료는 그 결과를 상세히 도표화한 자료와 시험이

비임상시험실시기준에 적합하게 실시되었음을 입증하는 정보를 포함한

자료를 제출하여야 한다.

a. 효력, 일반약리, 흡수분포대사배설에 관한 자료

본 항에는 1)동물에서의 약물의 약리학적 효과와 작용 기전에 대한

설명, 그리고 2)약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 대한 정보가

포함되어야 한다. 상세한 각각의 동물 기록이나 개별 시험 결과 없이

보통 요약보고서로 충분하다. 대부분의 경우, 이 요약문은 5 페이지나

그 이하로 충분하다. 이들 정보가 밝혀지지 않은 경우에는 단순히

밝혀지지 않았음을 서술해야 한다.

b. 독성자료

동물과 in vitro에서의 약물의 독성학적 영향에 대한 포괄적인 결과를

정리 요약 제출한다. 필요한 시험항목은 약물의 본질과 인체시험의

특성에 따라 다를 수 있다. 종 특이성, 면역원성, 또는 기타 여러 가지

조건들에 비추어 볼 때 기존의 독성시험항목이 부적절할 수 있으므로,

사전에 KFDA와 접촉하여 필요 독성항목에 대해 논의할 것을 권장한다.

1상 임상허가(IND) 신청 시 최종의 완전한 신뢰성이 보증된 개별

시험보고서가 존재하지 않더라도 완결된 동물시험의 초안의 독성

보고서에 근거한 독성 결과의 포괄적인 요약보고서를 제출할 수 있다.

이 포괄적인 요약보고서에는 제안된 임상시험이 안전하다고 판단하는

근거가 되는 동물 시험에 대한 자체평가가 있어야 한다. 완전한

독성시험의 개별 시험보고서는 KFDA의 요청이 있을 경우 제출할 수

있어야 한다. 최종보고서 제출시는 기존에 제출된 포괄적인 요약문에서

보고된 것과 다른 어떤 변화가 있을 경우 이를 포함시켜야 한다.

독성자료에는 보통 다음의 정보가 포함되어야 한다.

- 25 -

- 독성시험의 시험계획서와 수정사항

- 동물의 독성 및 약물동력학적 독성 시험에서 나온 결과들의 체계적인 자료

- 동물시험이 실시된 장소와 시험의 기록을 조사할 수 있는 장소에 대한 내용

c. GLP 확인서


원칙적으로 임상시험의 이론적 근거와 임상적 고찰이 포함되어야 하며,

이미 임상시험이 실시되었거나 시판되고 있는 의약품의 경우 이용 가능한

약동학, 약력학, 용량반응, 안전성·유효성 결과등을 요약·기술한 자료를

제출하여야 한다.


약사법 시행규칙 제 28 조제 2 항의 규정에 적합한 임상시험계획서로서

제 1 상 임상시험 계획서의 경우에는 예상피험자 수, 용량계획 등을

포함한 임상시험의 개략적 윤곽을 제시하되 안전성에 관한 사항이 상세히

포함된 계획서를 제출해야 한다.


임상시험자가 임상시험을 수행하기 위하여 필요한 다음의 정보를

체계적으로 요약·정리하여 기술한 자료를 제출하여야 한다.

a. 임상시험약의 전반적인 개요(구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질)

b. 비임상시험 결과의 요약

c. 임상시험시 예측되는 부작용

나) 2상 임상허가신청 및 허가자료요건

시험 약의 유효성 및 용법용량을 결정하기 위한 2상 임상시험을

실시하기 위해서는 비임상 및 1상 임상을 포함한 초기단계의 시험에서

얻어진 자료를 제출해야 한다.

2상 임상시험 허가 신청을 위해 제출하여야 하는 자료는 1상 임상시험을

위해 제출한 자료 이외에 추가로 다음과 같다.

(i) 개발 계획

- 26 -

1상 임상허가 신청 시 제출했던 개발계획에 추가로 수정 보완해야 할

사항을 정리 요약한다.

(ii) 서론

1상 임상허가 신청 시 제출했던 내용에 추가로 수정 보완해야 할 사항을

정리 요약한다.


1상 임상허가 신청 시 제출했던 자료에 추가로 수정 보완해야 할 사항을

정리 요약한다. 아울러 1상 임상시험에 사용된 제품과 2상 임상시험에서

사용될 시험약의 상관관계를 명확하게 기술해야 한다.

a. 개요

1상 임상허가에 사용된 의약품과 2상 임상시험에 사용할 시험약 간의

구조 결정 및 제조상의 차이점. 이러한 차이가 2상 임상에 어떤 영향을

미칠지를 간략하게 기술해야 한다. 제품간 차이가 없는 경우, 차이가

없음을 기술한다.

b. 원료의약품

원료의약품에 관한 정보는 다음 항목을 포함하는 자료를 제출한다.

- 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 상세자료:

1상 임상허가 신청 시 제출했던 자료에 추가로 수정 보완해야 할

사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다.



사항을 정리하여 설명과 함께 제출한다.

- 제조공정의 상세자료:


사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 사용된 시약, 용매,

촉매의 목록을 포함하여 제조과정을 공정흐름도 및 상세한 설명과

함께 제출해야 한다. 특히 세포주의 기원 등 cell line history를 상세히

기술해야 한다.

- 표준품에 관한 자료:

대다수의 경우, 임상에 사용될 시험약이 신규의 새로운 물질이기

때문에, 표준품이 존재하지 않을 수 있다. 따라서 1상 임상 시료를

표준물질로써 선택할 수 있다. 표준물질이 완전히 규명되면,

제조업자측의 일차 표준품이 된다. 제조회사는 일차 표준품을 근거로

- 27 -

상용표준품을 만들 수 있다. 국내 또는 외국에서 사용중인 표준물질이

있다면, 제조회사를 이를 표준품으로 사용하여야 한다



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 기 설정되었던 기준의

변경 및 수정사항은 기록 유지되어야 하며 기준을 보정하는 분석

절차를 기술하여야 한다. 수정 또는 변경이 있었을 경우, 시험 결과 및

성적서 (certificates of analysis)를 첨부하여야 한다.



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 시험약의 가속

안정성시험을 실시하고 그 자료를 제출해야 한다. 시험의 종류와

시험방법, 각 실험의 검체채취시간(sampling time points), 실시기간 등을

포함한 안정성시험 자료가 제출되어야 한다.

c. 제제

완제의약품 정보는 다음 항목을 포함하는 상세 자료를 제출해야 한다.

- 시험약 제조에 사용된 모든 원료 성분 및 함량:


사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 이와 함께 1회

사용량에 대한 정량분석자료를 기재하여야 한다.




- 제조공정 및 포장과정의 상세 자료:

1회 투여량을 제조를 위한 제조공정을 간결하고 단계적으로 공정흐름도와

함께 설명해야 한다. 무균 제품의 경우, 1상 임상시험에서 제출한 제조

공정 자료 중 무균공정에 관련된 변경사항을 보고해야 한다.

이때 불활화과정에 대한 검증 자료는 제출하지 않아도 된다.



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 임상시험 배치의

시험성적서 사본을 함께 제출해야 한다. 검증 자료와 확립된 기준의

제출이 이 단계에서는 필요치 않다.

- 포장용기에 관한 자료:

포장용기에 대한 간결한 설명을 제출해야 한다. 시험약을 보관하고

- 28 -

저장할 전체 포장 구성성분이 기재되어야 한다.


안정성시험항목과 시험방법, 검체채취시간 및 시험기간 등을 포함한

안정성시험자료가 제출되어야 한다. 임상 1상에서 사용된 의약품의

모든 안정성 자료 또한 제출되어야 한다.




e. 포재 사본

임상시험의 연구자들에게 제공될 실물크기 또는 프린트된 라벨을

제출해야 한다. 임상시험용 포재는 임상시험관리규정에 따라 “ 주의” :

신약 – 연구 목적에 한함.” 문구가 있어야 한다.


1상 임상허가 신청 시 제출했던 자료에 추가로 수정 보완해야 할 사항을

정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다.


1상 임상시험자료를 포괄적으로 요약하여 제출하여야 한다.


임상시험 계획서는 일차적으로 연구의 개요를 설명해야 하며, 피험자 수,

피험자 제외 기준, 투약 기간, 투여량 또는 용량 결정에 사용된 방법 및

약물의 유효성 여부를 확인할 지표(end points)을 포함한 세부 계획을

포함해야 한다. 또한 임상계획서는 다음과 같이 피험자의 안전성에 결정적인

시험 요소들에 대해서는 상세하게 명기해야 한다: vital sign과 혈액화학의

필수적인 모니터링과 독성에 기인된 중단 또는 용량 조정 기준.


임상시험자가 임상시험을 수행하기 위하여 필요한 다음의 정보를

체계적으로 요약·정리하여 기술한 자료를 제출하여야 한다.

a. 임상시험약의 전반적인 개요(구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질 등)

b. 비임상시험 및 1상 임상결과의 요약

c. 임상시험시 예측되는 부작용

다) 3상 임상허가 신청 및 허가 자료 요건

- 29 -

시험약의 효능과 안전성에 대한 확증을 위해 실시하는 3상 임상시험을

위해서는 1상 및 2상 임상시험을 포함한 초기단계의 시험에서 얻어진

자료를 제출해야 한다.

3상 임상시험 허가 신청을 위해 제출하여야 하는 이전에 제출한 자료

이외에 추가로 제출해야 할 자료는 다음과 같다.

(i) 개발 계획

2상 임상허가 신청 시 제출했던 개발계획에 추가로 수정 보완해야 할

사항을 정리 요약한다.

(ii) 서론

2상 임상허가 신청 시 제출했던 내용에 추가로 수정 보완해야 할 사항을

정리 요약한다.



사항을 정리 제출해야 한다. 또한 2상 임상시험에 사용된 제품과 3상

임상시험에서 사용될 시험약의 상관관계를 명확하게 기술해야 한다.

a. 개요

2상 임상허가에 사용된 시험약과 3상 임상시험에 사용할 시험약 간의

구조결정 및 제조상의 차이점. 이러한 차이가 3상 임상에 어떤 영향을

미칠지를 간략하게 기술해야 한다. 제품간 차이가 없는 경우, 차이가

없음을 기술한다.

b. 원료의약품

원료의약품에 관한 정보는 다음 항목을 포함하는 자료를 제출한다.

- 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 상세자료:


사항을 정리 하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 시험약의 물리적,

화학적, 생물학적인 특성에 대한 상세한 설명이 기재되어야 하며, 다음과

같은 사항이 포함되어야 한다. 생물활성, 구조분석, 분자량, IR, NMR, UV,

MS와 같은 분광도, crystal X-ray 회절 데이터 등을 이용하여 구조를

해명하고 특징을 밝히는 증거는 제공되어야 한다. 펩티드와 단백질의 경우

아미노산 서열, 펩티드 지도, 2차와 3차 구조의 정보를 포함시켜야 한다.

- 30 -



사항을 정리 하여 설명과 함께 제출한다.

- 제조공정의 상세자료:


사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 사용된 시약, 용매,

촉매의 목록을 포함하여 제조과정을 공정흐름도 및 상세한 설명과 함께

제출해야 한다. 특히 세포주의 기원 등 cell line history를 상세히

기술해야 한다. 원료의약품의 적합성 여부를 평가하기 위한 기준과

분석방법이 기재되어야 한다. 세포의 유전자 안정성의 확인은

계대한도(passage limit)를 설정하는 것과 함께 포함되어야 한다. 제조

과정의 각 단계에서 확인(identity), 순도 또는 적절한 세포 성장을

조사할 수 있는 기준이 설명되어야 한다. 중간체의 수용 기준과

분석방법이 상세하게 기재되어야 한다. 분석방법의 설명은 간결하게

서술되어야 하며, 시험법에 대한 검증 자료는 요청에 제출할 수도 있다.

- 표준품에 관한 자료:

대다수의 경우, 임상에 사용될 시험약이 신규의 새로운 물질이기

때문에, 표준품이 존재하지 않을 수 있다. 만약 국내 또는 해외의 기준이

유효하지 않는다면, 3상 임상시험 동안에 자사표준품을 확립해야 한다.

2상 임상시험에서 사용된 상용표준품을 계속해서 사용할 수 있다. 만약

2상임상에 사용된 표준품과 3상 임상에 사용될 표준품의 제조과정에서

차이점이 있다면, 그 차이점을 명확하게 기술해야 한다.



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 기 설정되었던 기준의

변경 및 수정사항은 기록 유지되어야 하며 기준을 보정하는 분석 절차를

기술하여야 한다. 수정 또는 변경이 있었을 경우, 시험 결과 및

성적서(certificates of analysis)를 첨부하여야 한다.



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 만약 2상 임상 시험

동안에 가속실험이 실시되지 않았다면, 의약품의 고유의 안정성과,

잠재적인 분해경로, 실험방법의 적절함을 규명하기 위해 실행되어야 한다.

가속실험은 온도와 습도의 증가 속에서 약물의 안정성을 평가할 수

있어야 한다. 제출자료에는 실험 중에 있는 포장, 수행된 시험항목,

사용된 분석 방법, 검채채취시간, 연구된 온도와 습도의 조건, 가속 및

- 31 -

장기 안정성 실험의 설정 기간 등의 내용을 포함해야 한다. 표식화된

자료로 제시하고, 롯트 번호, 제조 장소, 약물 롯트의 제조 기록을 포함해야 한다.

c. 제제

완제의약품 정보는 다음 항목을 포함하는 상세 자료를 제출해야 한다.

- 시험약 제조에 사용된 모든 원료 성분 및 함량:


사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다

- 제조업소의 이름 및 주소:



- 제조공정 및 포장과정의 상세 자료:

1회 투여량을 제조를 위한 제조공정을 간결하고 단계적으로

공정흐름도와 함께 설명해야 한다. 무균 제품의 경우, 2상 임상시험에서

제출한 제조 공정 자료 중 무균공정에 관련된 변경사항을 보고해야 한다.

이때 불활화과정에 대한 검증 자료는 제출하지 않아도 된다.



사항을 정리하여 상세한 설명과 함께 제출한다. 임상시험 배치의

시험성적서 사본을 함께 제출해야 한다. 검증 자료 자료와 확립된 기준의

제출이 이 단계에서는 필요치 않다. 덕용포장의 무균제품은,

Antimicrobial Preservative-Effectiveness Test(APET)를 사용하거나,

동등한 방법을 이용한 검증 자료를 제출해야 한다. 본 실험은 가장 낮은

항생제 농도와 유효기간 만기의 마지막에 수행되어야 한다. 보존

시스템의 효능은 주사한 미생물에 대한 보존력(방부력)에 의해 판단된다.

- 포장용기에 관한 자료:

포장용기에 대한 간결한 설명을 제출해야 한다. 시험약을 보관하고

저장할 전체 포장 구성성분이 기재되어야 한다. 이와 함께 각 부품의

제조자 또는 공급자의 정보를 포함 시켜야 한다.


안정성시험항목과 시험방법, 검체채취시간 및 시험기간 등을 포함한

안정성 시험자료가 제출되어야 한다. 임상 2상 에서 사용된 의약품의

모든 안정성 자료 또한 제출되어야 한다. 안정성시험자료에는 시험약의

개요, 포장에 관한 설명, 수행된 시험항목, 각 시험의 검체를 취한 시간,

온도와 습도의 상태, 안정성 프로그램의 예측되는 지속기간 등이

포함되어야 한다. 이와 함께 롯트 번호, 제조 장소, 의약품 제조 날짜,

- 32 -

제조에 사용된 약물에 관한 자세한 자료가 제공되어야 한다.

무균 제품의 경우, container closure challenge test의 개발을 고려해야 한다.




e. 포재 사본

임상 시험의 연구자들에게 제공될 실물크기 또는 프린트된 라벨을

제출해야 한다. 임상시험용 포재는 임상시험관리규정에 따라 “ 주의” :

신약 – 연구 목적에 한함.” 문구가 있어야 한다.

(iv) 비임상실험성적에 관한 자료




1상 및 2상 임상시험자료를 포괄적으로 요약하여 제출하여야 한다.

개별적인 시험보고서는 제출하지 않아도 된다.

(vi) 임상시험계획서(Clinical trial protocol)

임상시험계획서는 일차적으로 연구의 개요를 설명해야 하며, 피험자 수,

피험자 제외 기준, 투약 기간, 투여량 또는 용량 결정에 사용된 방법 및

약물의 유효성 여부를 확인할 지표(end points)을 포함한 세부 계획을

포함해야 한다. 또한 임상계획서는 다음과 같이 피험자의 안전성에 결정적인

시험 요소들에 대해서는 상세하게 명기해야 한다: vital sign과 혈액화학의

필수적인 모니터링과 독성에 기인된 중단 또는 용량 조정 기준.

(vii) 임상시험연구자 자료집(Investigational brochure)

a. 임상시험약의 전반적인 개요

b. 비임상실험, 1상 및 2상 임상결과의 요약

c. 3상 임상시험시 예측되는 부작용

다음 장에 생물의약품의 임상시험계획승인신청시 제출자료의 예를 기재하였다.

- 33 -

<XXX의 임상시험계획승인 심사의뢰서>

A. 자료 목차

1. 개발계획

1.1 임상시험 실시의 이론적 근거

1.2 예상 적응증

1.3 임상평가방법 및 예측 부작용

1.4 임상시험계획서별 개요

2. 서론

2.1 명칭

2.2 임상시험용의약품의 개요

2.3 임상시험의 목적 및 기간

2.4 임상적 사용경험

3. 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

3.1 조성

3.2 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

3.2.1 XXX의 물리화학적 및 생물학적 특성

3.3 제조방법

3.3.1 제조방법 흐름도

3.3.2 각 단계별 요약 설명

3.3.3 제조방법 개발과정

3.4 원료의약품의 기준 및 시험방법

3.4.1 기준 및 시험방법

3.4.2 시험성적서

3.5 제품의 기준 및 시험방법

3.5.1 제품의 기준 및 시험방법

3.5.2 제품의 시험성적서

3.6 안정성 시험

3.7 제품의 저장 및 취급방법

4. 비임상시험성적에 관한 자료

4.1 효력 및 일반약리작용에 관한 자료

4.2 흡수, 분포, 대사, 배설에 관한 자료

4.3 독성에 관한 자료

4.3.1 랫드를 이용한 단회투여독성시험

4.3.2 랫드를 이용한 반복투여독성시험

5. 임상시험성적에 관한 자료

6. 임상시험계획서

7. 임상시험자자료집

- 34 -

(例示案)

1. 개발 계획

1.1 임상시험실시의 이론적 근거

당사는 XXX를 개발함에 있어 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 시험,

안정성 시험, 동물에서의 유효성과 안전성 시험을 통해 XXX의 유효성 및

안전성을 확인하였으며, 이제 사람에서의 임상시험을 통해 그 안전성과

유효성을 확인 하고자 한다.

1.2 예상적응증

XXX의 치료

1.3 임상평가방법 및 예측부작용

XXX의 임상적 유효성과 안전성을 평가하기 위하여 다음과 같이 임상

시험을 실시할 예정이다.

임상 1

건강한 성인들을 대상으로 XXX의 안전성을 평가하기 위한 공개, 단일군,

제1상 임상 시험

임상 2

환자를 대상으로 XXX의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 공개,

무작위 배정, 비교, 제2/3상 임상 시험

임상 1과 임상 2는 순차적으로 진행될 것이다. 임상 1에서는 건강한

성인들을 대상으로 XXX의 일회 접종 후 국소 및 전신 이상반응 발생율,

실험실 검사치의 유의한 변화 유무들을 통해 안전성을 주로 평가하고,

일단 중대한 이상반응이 없고 이상반응 발생율이 현재 허가되어 사용 중인

제품과 비교하여 유의한 차이가 없으면 안전성이 확보되었다고 판단하고

임상 2, 즉 환자를 대상으로 XXX의 유효성과 안전성을 평가하는 제2/3상

임상 시험을 실시할 예정이다.

임상 1(제1상)은 국내 한 기관에서 약 20명을 대상으로 진행할 계획이고

임상 2(제2/3상)의 경우 다국가 임상, 즉 국내 식약청에서 승인받은

계획서와 동일한 계획서에 따라 국내(다기관)와 외국(나라이름)에서 동시에

- 35 -

실시할 예정이다.

임상 1에 대한 임상시험계획승인신청을 하고 임상 1의 결과를 바탕으로

임상 2에 대한 임상시험계획서를 제출하여 임상시험계획승인 변경신청을 할

것이다.

1.4 임상시험계획서별 개요

임상 1과 임상 2의 시험개요는 다음과 같다. 단 세부 사항들은 계획서

제출시 변경될 수 있다.

임상 1

제 목 건강한 성인들을 대상으로 XXX의 안전성을 평가하기 위한 공개,

단일군, 제1상 임상시험

대상질환 XXX

목 적 건강한 성인들을 대상으로 XXX의 유효성과 안전성을 예비

평가하고자 한다. 특히 안전성을 주로 평가하고자 한다.

시험

디자인 단일기관, 공개, 단일군, 제1상 임상시험

피험자

수 약 20 명

선정기준 1. XX세의 건강한 성인 남녀

투여용량

및 방법 XXX 0.5 mL을 삼각근에 근육주사한다.

접종

일정 X회 접종

안전성

평가항목

안전성 평가변수

1. 이상반응

- 매 접종 30분 이내 즉시반응(immediate reactions)

- 매 접종 3일 이내 국소반응(local reactions)

- 매 접종 3일 이내 전신반응(systemic events)

2. 실험실 검사치

유효성

평가항목

유효성 평가변수

X회 접종 후 X개월 시점에서 XXX

- 36 -

2. 서론

2.1 명칭

일반명/INN: XXX

상품명/코드명: XXX

2.2 임상시험용의약품의 개요

XXX는 유전자 재조합 기술로 형질 전환된 동물세포를 이용하여 제조된

XXX를 주성분으로 하며, 동결건조 시 단백안정화제로 XXX를 첨가하여

제조한다.

2.3 임상시험의 목적 및 기간

XXX는 현재 치료제가 없는 XXX질환에 대한 치료제로 본 의약품이

성공적으로 개발 시 결과적으로 그 질병의 환자수와 사망자 수도 줄일 수

있으며, 질병 발생률이 줄어듦에 따라 관련 병원 및 지역의 치료 비용이

줄어들 수 있다.

본 임상시험의 목적은 XXX의 인체에서의 유효성과 안전성을 평가하기

위한 시험으로 총 2년 예정으로 실시할 계획이다.

2.4 임상적 사용경험

미국의 XXX가 본 제품과 유사한 제품을 개발하여 현재 임상 2상 단계에

있다.

제품명 개발단계 개발사

AAA Phase II AAA

[Data from R&D Focus]

3. 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

3.1 조성

1 바이알(1 밀리리터) 중

주성분 유전자 재조합 XXX 단백

(벡터 XXX/숙주 CHO Cell)(별규)

XXX

마이크로그람

안정화제 XXX (유에스피) 적 량

용 제: 주사용수 (유에스피) 적 량

- 37 -

3.2 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료

본 제품은 유전자 재조합 XXX를 주성분으로 하는 XXX 치료제이다.

3.2.1 XXX의 물리화학적 및 생물학적 특성

XXX에 사용되는 XXX단백은 유전자 재조합 기술로 형질 전환된 CHO

세포를 이용하여 제조된 XXX로 단백안정화제인 XXX가 함유된 상태로

제조된다. 재조합 XXX는 다음 표와 같은 특성을 갖고 있다.

구분 방법 특성

구조ㆍ조성 아미노산 조성 확인

Size-exclusion

HPLC 단일성분

SDS-PAGE Molecular Weight: ~X kilodaltons

Western Blotting 재조합 XXX 단백질 확인

Ultraviolet

Spectroscopy 천연 단백 XXX와 유사

물리 화학적

특성

Circular Dichroism 천연 단백 XXX와 유사

면역화학적성질 Western Blotting 천연 단백 XXX와 동일

생물학적 특성 역가 시험 천연 단백 XXX보다 높은 역가

(참고: 일부 주요 항목만 기재)

- 38 -

<1> Size-exclusion HPLC

목적: 정제된 재조합 XXX의 용액 상태에서의 순도를 확인한다.

원리: 단백질의 크기에 따라 컬럼에서 용출되는 시간차에 의하여 조사를 한다.

대상 물질의 액상에서의 분자량을 결정할 수 있을 뿐 아니라 동시에

대상 물질의 순도를 함께 조사할 수 있다.

방법: 고속액체크로마토그래피(HPLC) 시스템을 이용한 겔 여과

크로마토그래피를 수행하였다. 사용된 컬럼은 XXX(Bio-Rad Co.)이고,

사용된 완충용액은 인산염 완충 생리식염수(PBS)이고, XX mL/min의

유속으로 사용하였다.

결과: 재조합 XXX는 용액 내에서 단일성분의 함량은 XX%이상이며, 다른

오염 물질은 거의 보이지 않았다. (첨부: 그림.)

<2> SDS-PAGE

목적: 정제된 XXX의 순도와 분자량을 확인한다.

원리: SDS와 결합한 단백질은 전기장 내에서 폴리아크릴아마이드 겔상을

크기에 따라 이동한다. 이를 이용한 것이 SDS-PAGE 방법이다.

단백질이 디설피드 결합을 가지고 있으면, 환원제 존재 시에는 이

결합이 끊어져, 환원제를 처리하지 않은 같은 단백질과 SDS-

PAGE에서 이동 거리가 차이가 난다.

방법: 환원제인 β -Mercaptoethanol을 첨가한 것과 첨가하지 않은 재조합

XXX를 SDS-PAGE를 실시하였다.

결과: 정제된 재조합 XXX은 분자량 약 XXX 달톤의 하나의 밴드로 나타났다.

환원제를 처리하지 않은 경우에는 SDS-PAGE의 겔 상부에 걸려 내려오지

못하였다. 이는 정제된 재조합 XXX이 디설피드 결합으로 연결되어

분자량 XXX만 달톤 이상의 입자를 형성하기 때문이다. (첨부: 그림.)

- 39 -

<3> Western Blotting Analysis

목적: 정제된 재조합 XXX이 천연물 유래 XXX 단백항원으로부터 얻은 항체와

선택적으로 반응하는가를 확인함으로써 생물학적 특성이 동일한가를

확인한다.

원리: SDS-PAGE를 실시하여 분리한 각 단백질 밴드에 대한 항원 항체

반응은 특이성이 매우 높기 때문에 항체 생성에 사용되었던 항원과

구조가 동일한 단백질만이 항체와 결합할 수 있다.

방법: 정제된 재조합 XXX을 SDS-PAGE를 실시한 후, 전기장에서 확산시켜

니트로셀룰로즈 종이에 옮겼다. 이러한 니트로셀룰로즈 종이를 발색

효소가 부착된 천연물 유래 XXX 단백항원에 대한 표준 항체 용액와

반응시키고 세척을 하였다. 세척이 된 니트로셀룰로즈 종이에 발색

효소의 기질을 첨가하여 발색 반응을 일으켜 항체가 반응된 밴드를

확인하였다.

결과: 정제된 재조합 XXX 단백은 천연물 유래 XXX 단백항원으로부터 얻은

표준 항체와 선택적으로 반응하였다. 따라서, 재조합 XXX은 천연물

유래 XXX 항원과 동일한 구조를 갖고 있음을 알 수 있었다. (첨부: 그림.)

이하 생략…

- 40 -

3.3 제조방법

3.3.1 제조방법 흐름도

동물세포 조작 및 균주선별

세포주 은행

겔 여과 크로마토그래피

XXX 처리

음이온 교환 크로마토그래피

음이온

종 배 양

본 배 양

균체 분리

세포 파괴

소수성 크로마토그래피

투 석

제 균 여 과

원 액

교

용 해
자가시험
침 전

분 병

조원액

환 크로마토그래피

- 41 -

동 결 건 조

최 종 원 액

자가시험

포 장

3.3.2 각 단계별 요약 설명

1) 동물세포 조작 및 균주 선별

유전자 재조합 방법으로 XXX의 유전자 염기 서열을 지닌 유전자 운반체를

제조하여 동물세포의 일종인 CHO cell에 형질전환시킨다. 특정 배지를

이용하여 형질전환된 균주 만을 선별하여 XXX 생산 균주로 사용한다.

2) 세포주 은행

형질 전환된 재조합 XXX로부터 선택배지를 사용하여 단일 콜로니를 얻고

이를 배양하여 마스터 세포은행 (MCB, Master Cell Bank)을 만든다. 그리고

마스터 세포은행을 계대 배양하여 제조용 세포은행 (WCB, Manufacturer’ s

Working Cell Bank)을 만들고 매 생산 배치 마다 제조용 세포은행으로

보관된 하나의 바이알을 생산에 사용한다.

3) 종배양

보관된 제조용 세포은행으로부터 본 배양에 도달하기 위해서 순차적으로

플라스크 배양부터 소형 발효조 배양를 통하여 배양액의 부피를 늘려나간다.

이것을 종 배양이라 한다. 초기 종배양은 XXX배양액을 사용한다.

4) 본배양

종배양된 균주를 대형 배양조에 옮겨 배양한다.

5) 균체 분리

본 배양에서 배양된 균체를 연속 원심분리기를 이용하여 세포 현탁액을

얻는다.

6) 세포 파괴

균체 분리에서 얻어진 세포 현탁액에 적당량의 완충용액을 가하여

현탁시킨 후 세포 파쇄기를 통과시켜 세포를 분쇄한다.

7) 용 해

분쇄된 균체 용액에 수산화나트륨 용액을 가하여 XXX을 녹인다.

8) 침전

XXX을 서서히 첨가하여 pH를 낮추어 불순 단백질을 침전시킨다.

- 42 -

9) 조원액

원심분리하여 침전물을 버리고 XXX용액을 회수하는데 이 용액을 XXX

조원액이라 한다.

10) 음이온 교환 크로마토그래피

음이온 교환 수지를 이용해 XXX용액을 정제한다.

11) 겔 여과 크로마토그래피

단백질의 크기에 따라 분리하는 수지를 이용해 정제한다.

12) XXX 처리

XXX를 이용하여 XXX를 유리시킨다.

13) 음이온 교환 크로마토그래피

다시 음이온 교환 수지를 이용해 XXX을 정제한다.

14) 소수성 크로마토그래피

단백질의 소수성의 차이에 의해 분리되는 수지를 이용해 고순도로 정제한다.

15) 투 석

적당한 완충 용액에 투석한다.

16) 제균 여과

X ㎛ 무균 필터로 여과하여 제균한다.

17) 원액

정제 완료 후 제균여과하여 오염된 균을 제거한 액이 정제 XXX의

원액이다.

18) 자가 시험

따로 정하는 기준 및 시험방법에 따라 시험한다.

19) 최종원액

원액에 적당하게 첨가제를 넣어 이를 최종원액이라 한다.

20) 분병

- 43 -

제제규칙 3항(분병과 용기)에 따라서 수행한다.

21) 동결건조

분병후 XXX의 안정성 향상을 위하여 동결건조를 수행한다.

22) 포장

23) 자가 시험

따로 정하는 기준 및 시험방법에 따라 시험한다.

3.3.3 제조 방법 개발과정

1) 발현체계

(1) 목적산물의 유전자 재조합 방법:

XXX을 분비하는 조직 세포인 XXX에서 XXX의 방법으로 XXX mRNA를

분리한 후, XXX 방법으로 이중나선의 상보 핵산(cDNA)를 만들고 이를

증폭시킨 후 XXX의 cDNA를 선별한다. XXX cDNA로부터 핵산 서열을

확인한 후 이로부터 아미노산 배열을 유추하였다. CHO cell에서 높은

발현율을 갖도록 XXX 코돈을 사용하여 DNA합성기로 cDNA를 새로이

만들었다.

아울러 cDNA의 5’ -말단에 NcoI 제한 효소 부위와 3’ -말단에 SalI제한

효소 부위를 포함하는 링커를 결합하였고 이로부터 XXX을 함유하는 NcoI-

SalI절편을 얻어 XXX 프로모터를 함유하는 대장균 운반체 XXX에

삽입시킴으로써 XXX 종료 코돈 카세트를 함유하는 벡터를 얻는다. 그

다음 XXX 운반체인 XXX에 XXX유전자를 함유하는 벡터를 삽입시키고

이를 CHO cell에 형질전환 시킨다.

(2) 목적산물을 생산할 수 있는 균주의 선별방법 및 발현 정도 확인 방법:

형질 전환된 균주들을 XXX에 접종하여, X℃에서 XX일간 배양후 잘 자란

콜로니(colony)를 선별한다. 각각의 콜로니들을 XXX에 각각 부유시켜

X℃에서 XX시간 동안 배양시킨 후 재차 원심분리하여 XXX 세포를 얻는다.

여기에 XXX㎕의 완충용액과 직경 XX밀리미터의 유리구슬을 같은 부피로

넣고 강하게 진탕시켜 세포벽을 파괴한다. 파쇄된 시료를 SDS-PAGE로

분석하여 XXX의 발현이 가장 우수한 콜로니를 선별하여 마스터 세포은행

(master cell bank)를 구축하였다.

- 44 -

용출된 XXX의 전체 단백질을 에스.디.에스 폴리아크릴아마이드 젤 전기

영동(SDS-PAGE)한 결과를 그림 X에 나타냈다. XXX은 분자량 XXkDa

위치에 진한 밴드로 나타났으며 덴시토메타스캔닝(densitometric scanning)

결과 전체 단백질의 약 10%에 해당하는 발현 효율을 보이고 있다.

그림 1. XXX의 발현 확인을 위한 에스디에스 폴리아크릴아마이드 젤 전

기 영동 (SDS-PAGE) 결과

(3) 뉴클레오타이드 배열 분석

XXX의 유전자 서열은 XXX의 방법을 따라서 결정하였다. 먼저 XXX을

암호화하는 유전자를 제한 효소로 처리하여 XXX Phage에 클로닝한 다음,

XXX Phage로부터 한가닥 DNA를 추출하여 분석하였다. 그림 XX의 염기

배열 순서는 XXX의 시작 코돈을 포함하여 유전자의 1번부터 X번까지 읽은

것이다.

그림 XX. 인 XXX의 염기 아미노산 및 그에 상응하는 배열

ATGTTCCCAACTATTCCACTCTCGAGATTGTTCGACAACGCTATGTTGAGAGCTCACAGA

M F P T I P L S R L F D N A M L R A H R TTGTTATTGATTCAATCTTGGTTGGAACCAGTTCAATTCTTGAGATCTGTTTTCGCTAAC L L L I Q S W L E P V Q F L R S V F A N TCTTTGGTTTACGGTGCTTCTGACTCTAACGTTTACGACTTGTTGAAGGATTTGGAAGAA S L V Y G A S D S N V Y D L L K D L E E TACGGTTTGTTGTACTGTTTCAGAAAGGACATGGACAAGGTTGAAACTTTCTTGAGAATT Y G L L Y C F R K D M D K V E T F L R I GTTCAATGTAGATCCGTTGAAGGTTCTTGTGGTTTC V Q C R S V E G S C G F

- 45 -

2) 균주 보관

(1) 마스터 세포은행 (Master cell bank) 제조

XXX을 생산하도록 유전자 조작된 동물세포를 배양액 XmL에 30℃,

45시간 동안 배양시킨 후, 멸균된 원심분리튜브에 넣어 XXrpm에서 10분

동안 원심분리 시킨다. 상등액을 버리고 가라앉은 균주에 XXX 20%가

첨가된 배양액 XXmL를 넣고 섞어서 저온용 바이알에 1mL씩 분배한 다음

X℃ 냉동고에서 보관한다.

(2) 제조용 세포은행 (Working cell bank) 제조

상기 마스터 세포은행(Master cell bank)로부터 한 개의 바이알을 꺼내

마스터 세포은행 제조방법과 동일한 방법으로 제조용 세포은행을 제조하여

종배양시 사용한다.

3) 종배양

(1) 배지 조제

XXX와 같은 방법으로 멸균제조된 배양액을 2L 플라스크에 1L 준비한다.

상기 1L XXX배양액은 종배양 I용 배지라 명한다. 다음, XX L배양조에서 XX

2.4kg, XX 500g, XX 1000g, XX 5mL을 포함하는 멸균된 배지 XX L를

제조하여 이를 종배양 II용 배지라 명한다.

(2) 배양 방법

종배양 I용 배지에 제조용 세포은행에서 꺼낸 한 개의 바이알을 신속히

녹여 접종한 후 X ℃ 진탕 배양기(Shaking incubator, 150rpm)에서 XX시간

배양한다. 다음 이를 종배양 II용 배양조에서 온도 X℃, XXrpm, 공기주입

0.5 VVM의 조건으로 15시간 배양한다.

4) 본배양

(1) 배지 조제

XXX L 본 배양조(MBR사)에서 XX 6.6kg, 450g XXX를 포함하는 멸균된

배지 XXXL를 준비한다. 별도의 XXX L 멸균기에서 33kg XX를 포함하는 약

XXX L의 멸균된 배지를 준비하고 이를 첫번째 피딩 배지로 명명한다.

(2) 배양 방법

종배양 II이 끝난 배양액 XX L를 본 배양조에 접종하고 XX℃에서 용존

산소량 40이상, pH 5.0, 모터 교반 속도 150rpm조건에서 XXX이 고갈될

때까지 배양하고 그 후 첫번째 피딩 배지를 유가식 배양법에 의하여

- 46 -

피딩하여 배양을 진행한다. 첫번째 피딩이 완료된 후 온도를 X도로 낮추고

용존 산소는 XX이상으로 유지하고 두번째 피딩 배지를 피드하여 XXX을

발현시킨다.

5) 수확 (Harvest)

배양이 종결된 본 배양조를 냉각수로 온도를 낮춘 후 연속

원심분리기(XXX사)로 수확한다.

이하 생략…

3.4 원료의약품의 기준 및 시험방법

3.4.1 기준 및 시험방법

XXX은 세계에서 처음으로 개발하는 제제이므로 자사의 원료의약품에

대한 기준 및 시험방법을 설정하고 이에 따라 시험하였다.

1. 정의

이 약은 발현 벡터, pMI-XXX-DHFR 이 Chromosome 상에 포함된

CHO/dhfr- (Chinese Hamster Ovary /dihydrofolate reductase negative)

세포에서 생산되는 재조합 인 XXX (한글명칭, 영문명칭, INN)이다.

2. 분자식 및 분자량

(1) XXX 은 X 번째와 XX 번째의 시스테인 잔기 그리고 X 번째와 XXX 번째의

시스테인 잔기가 각각 디설피드 결합(disulfide bond)으로 연결되어 있는

XXX 개의 아미노산으로 구성된 당단백질로 분자량은 약 XXX 이다.

(2) 재조합 XXX 단백질의 1 차 구조 (아미노산 서열 구조)는 CHNO 로

구성되어 있으며 이의 이론 분자량은 약 XXX 에 해당한다.

3. 성상

무색 또는 미황색을 띠는 분말가루이다.

4. pH 대한약전 일반시험법 중 pH 측정법에 따라 시험할 때 pH 가 XX~XX 이어야

한다.

- 47 -

5. 무균 시험

대한약전 일반시험법 무균시험법에 따라 시험할 때 무균이어야 한다.

6. 엔도톡신 시험

대한약전 일반시험법 엔도톡신 시험법에 따라 시험할 때 XXEU/XXXXIU

이하이어야 한다.

7. 확인 시험

다음의 시험법에 따라 시험할 때 적합하여야 한다.

(1) 전기영동 및 웨스턴블롯팅

다음의 시험법에 따라 시험할 때 검액(a)와 검액(b)는 각각 대조액(a)와

대조액(b)의 밴드 형태와 동일하게 상하로 넓게 퍼진 밴드(broad band)로

동일한 위치에서 검출되어야 한다.

(2) 등전집속 (Isoelectric Focusing)

다음의 시험법에 따라 시험할 때 XXX 의 주 밴드의 함량비가 XX% 이상,

부 밴드의 함량비가 XX% 이상이어야 한다

(3) 펩디드 분석(Peptide Mapping)

다음의 시험법에 따라 시험할 때 검액과 대조액으로부터 획득한 두개의

크로마토그램의 전체적인 피크 패턴과 위치 등이 정성적으로 동일하여야

하며 검액과 대조액에서 주요 펩티드의 피크들에 대한 용출시간의 차이가

1 분 이내이어야 한다.

(4) N-말단서열분석(N-terminal sequence analysis)

다음의 시험법에 따라 시험할 때 X 개의 N-말단 아미노산서열이 A-P-R-

L-I-V-E-R-Y 과 같이 확인되어야 한다.

8. 순도 시험

다음의 시험법에 따라 시험할 때 적합하여야 한다.

(1) 이합체 및 집합체(Dimer and higher molecular related substances)

다음의 시험법에 따라 시험할 때 적합하여야 하며 이합체 및 집합체의

함량이 X% 이하이어야 한다.

- 48 -

(2) 숙주유래DNA

다음의 숙주유래 DNA 시험방법에 따라 시험할 때 1mg 당 숙주유래 DNA

가 X ng 이하이어야 한다.

(3) 숙주유래펩티드

다음의 시험방법에 따라 시험할 때 1mg 당 숙주유래펩티드가 XX ng

이하로 검출되어야 한다.

(4) 산화형, 탈아미드형 등

9. 단백질 함량시험

다음의 시험법에 따라 시험할 때 확인 농도는 X - XX mg/mL 이어야 한다.

10. 역가 시험

다음의 시험 방법에 따라 시험할 때 역가는 원액 1mL 당 XX - XXX IU

이어야 한다.

3.4.2 시험성적서

3.5. 제제의 기준 및 시험방법

3.5.1. 제제의 기준 및 시험방법

XXX는 현재 개발중인 신의약품으로 자사기준 및 대한약전 주사제항을

참조하여 자체 기준을 설정하였다.

1. 명칭

2. 성상

육안 관찰에 의하여 백색의 분말가루이다..

3. pH 측정시험

대한약전 일반시험법 중 pH 시험법에 따르며, pH는 XX~XX이어야 한다.

4. 무균시험

대한약전 일반시험법 중 무균시험법에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

- 49 -

5. 불용성이물시험

대한약전 일반시험법 중 불용성이물시험법에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

6. 불용성미립자시험

대한약전 일반시험법 중 불용성미립자시험법에 따르며, 이에 적합하여야

한다

7. 발열성물질시험

생물학적제제 기준 및 시험방법 중 발열성물질시험에 따라 적합하여야 한다.

8. 이상독성부정시험

생물학적제제 기준 및 시험방법 중 이상독성부정시험에 따르며, 이에

적합하여야 한다.

9. 건조감량 시험

대한약전 일반시험법 중 건조감량시험법에 따르며, 이에 적합하여야 한다.

10. 확인시험

11. 순도시험

12. 역가시험

3.5.2 제제의 시험성적서

시험 Lot: X001

항 목 품 질 규 격 시 험 결 과

성상 백색의 분말가루 백색의 분말가루

pH 측정시험 XX ~ XX 6.8

무균시험 무균 무균

발열성물질시험 음성 음성

이상독성부정시험 이상 독성 없음 이상 독성 없음

- 50 -

3.6 안정성 시험

3.6.1 시험 요약

본 시험은 XXX의 장기보존 18개월 및 가속 6개월 안정성 시험 자료를

얻기 위해 실시하였다. 장기 18개월과 가속 6개월동안 시험한 결과, XXX의

안정성 시험용 3배치 모두 시험기간 동안 품질 규격을 만족하였다.

3.6.2 시험 방법

시험 배치

안정성 시험에 사용한 검체는 XXX 의약품 공장에서 제조, 포장되어

안정성 시험 개시 전까지 XXX 의약품 공장 완제 생산 부서 4℃ 냉장

창고에 보관하였다. XXX의 안정성 시험용으로 제조된 3배치에 관한

정보는 표 1에 정리하였다

<표1> 배치정보

로트 번호 001 002 003

제조일자 2000.Sep.6 2000.Sep.6 2000.Sep.6

총 vial 개수 1984 vials 1992 vials 1991 vials

배치크기(0.5mL/vial) 992 mL 996 mL 996 mL

보관조건과 검체채취 일정

규정된 시험기간 동안, 장기보존시험용 검체는 5℃ ± 3℃ 보관 조건에

따라 안정성 챔버(장비번호: QC-RF-001)에 보관하였다. 가속시험용

검체는 25℃ ± 2℃ / 60 ± 5 % RH 보관조건에 따라 안정성

챔버(장비번호: QC-ST-001에 보관하였다. 검체들은 표3.1과 표3.2에 정해진

검체채취 일정에 따라 정해진 일자에 채취하였다.

<표3.1> 장기보존시험 검체채취 일정 (단위: 개월)

항목 장기 안정성 시험

성상 0, 3, (6), 9, 12, 18, 24, 30, 36

역가시험 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36

무균시험 0, 12, 24, 36

발열성물질시험 0, 24, 36

이상독성부정시험 0, 12, 24, 36

pH 측정시험 0, 3, (6), 9, 12, 18, 24, 30, 36

- 51 -

<표3.2> 가속시험 검체채취 일정 (단위: 개월)

항목 가속 안정성 시험

성상 0, 1, 3, (6), 9

역가시험 0, 1, 3, 6

무균시험 0, 3, (6), 9

발열성물질시험 0, (6), 9

이상독성부정시험 0, 3, (6), 9

PH 측정시험 0, 1, 3, (6), 9

3.6.3 시험 결과

장기 18개월과 가속 6개월 (일부 시험의 경우에는 9개월) 동안 시험한 결과,

XXX의 안정성 시험용 3배치 모두 시험기간 동안 품질 규격을 만족하였다.

3.6.4 결론

장기보존 시험 기간 18개월과 가속시험 기간 동안 XXX의 안정성

시험용 3배치 모두 기준을 만족하여, 보관 조건 5℃ ±3℃과 25℃ ±

2℃ / 60 ± 5 % RH 조건 하에서 각각 18개월동안과 6개월이상

(9개월) 안정한 것으로 사료된다.

XXX (Lot No. 001) 의 장기보존시험 18개월까지 분석결과

시험 기준 시험 시기 시험 항목

0 개월

3 개월

6 개월

9 개월

12 개월

18 개월

24 개월

30 개월

36 개월

성상 희색의

불투명한 용액 적합 적합 적합 적합 적합 적합 - - -

무균시험 무균 무균 NA NA NA 무균 NA - - -

발열성물질시험 음성 음성 N/A N/A N/A 음성 NA - - -

이상독성부정시험 이상독성없음 이상 독성 없음

N/A N/A N/A 이상독성없음

NA - - -

pH 5.4~7.4 6.8 6.9 시험누락

6.9 7.0 7.0 - - -

- 미진행 사항

3.7 제품의 저장 및 취급방법

본 제품의 제조, 유통 과정에서는 2 ~ 8℃의 냉장설비 안에서 보관하며,

얼리지 말아야 한다.

- 52 -

4. 비임상성적에 관한 자료

4.1 효력 및 일반약리작용에 관한 자료

4.1.1 XXX의 효력시험

항 목 XXX의 효력시험

시험기관 XXX 연구소

시험항목

시험관내효력시험 XXX를 생쥐의 비장에 존재하는 XXX세포에 처리한 결과

세포의 증식이 확인되었다.

정상 생쥐에서의

생체내 효력시험

XXX를 정상 생쥐에 서로 다른 용량으로 투여한 결과 투여한

양에 비례하는 XXX의 증가를 나타내었다.

XXX 생쥐

모델에서 생체내

효력시험

XXX를 약 1ml씩의 혈액을 채취한 ICR 생쥐에 서로 다른 용량

으로 나누어 5일간 피하주사한 결과 XXX의 용량을 투여한

생쥐군의 경우 XXX의 회복이 가장 빨라서 약 XX일 후에는

정상치인 XX의 XXX으로 회복되었다.

4.1.2 XXX의 일반약리작용

항 목 XXX의 일반약리작용

논 문 명 XXXX

시험기관 XXXX

투여방법 및 투여

용량

정맥투여

XX IU/㎏

⊙ 중추신경계 및 행동에 미치는 영향

일반행동에

미치는 영향

마우스

(♂ 8)

Vehicle 행동 프로필, 신경 프로필 및 자율신경

프로필에서의 행동이나 증상에 이상을

찾아볼 수 없었음

⊙ 심장순환계에 대한 작용

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4.2 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료 XXX에 대한 약물동태학 시험

항 목 XXX에 대한 약물동태학 시험

시험기관 XXXX 시 험 결 과

동물 투여경로 투여량

(IU/㎏) CL (㎖/min/㎏)

t½ (min)

AUC (IU·min/㎖)

결과요약

흡 수 토끼 I.V. XXX XXXX XXX XXX 시험물질의 PK parameters는

dose dependency를 나타냄.분 포 토끼 I.V. XXX 실험한 모든 장기에서 XXX의 양은 plasma 농도보다 낮음.

대 사 24시간까지 뇨로 배설된 XXX의 양은 XXX의 투여량 XXX에서 각각 XX 로 투여된 XXX의대부분이 토끼 체내에서 대사된다고 볼 수 있음.

배 설 토끼에서 24시간 동안 뇨로 배설된 XXX의 양은 XXX에서 각각 XXX임.

4.3 독성에 관한 자료 4.3.1 랫드를 이용한 단회투여독성시험

본시험은 암컷 및 수컷 랫드에서 XXX의 두 가지 용량 (저용량: 임상예정

용량의 X배; 고용량: 임상예정용량의 XX배)을 단회 근육내 투여하였을

때의 전신 및 국소 독성과 효력을 시험하기 위하여 실시하였다.

시험기간 동안 모든 군의 수컷 및 암컷에서 임상증상과 체중에서 주목할

변화는 관찰되지 않았다. 단, 암컷에서 투여 후 3일차에서 저용량 및

고용량, 7일차에서 고용량의 체중이 대조군과 비교시 유의하게 낮았으나

이후 대조군과 비교하여 정상수준으로 회복하였다.

병리검사에서는 처치에 의한 투여부위근육에서의 염증세포의 침윤이

관찰되었다. 투여 후 3일차에 부검을 실시한 군의 동물에서는, 대조군

포함하여, 단핵 또는 혼합형 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 투여 후

14일차에 부검을 실시한 군의 동물에서는 단핵구만 관찰되었다.

슬와림프절의 염증은 주로 림프절주위의 지방조직에서 관찰되었으므로,

투여액이 림프계를 통하여 주변 슬와림프절에 염증을 야기하였다기보다는,

투여부위 근육에 비하여 상대적으로 큰 투여액의 부피로 인해

투여부위근육에서 슬와림프절부근까지 직접 흘러간 투여물질의 작용에서

기인한 것으로 사료되었다.

전체적인 염증의 정도, 즉 접종부위와 주변슬와림프절에서의 괴사영역의

유무와 염증의 정도는 시험군이 대조군과 같거나 약간 심하였다.

- 54 -

요약: 랫드를 이용한 단회투여독성시험

항 목 기 준 XXX의 단회투여 독성시험

시험기관 XXX

실험동물명 1종이상 Wistar outbred rats

실험군 및

사용마리수 군당 암수

각 5마리 이상

3군: 매체대조군, 저용량군, 고용량군

군당 암수 각 10마리, 각 군은 암수 각 5마리의 subgroup

1(3일차 부검)과 2(14일차 부검)로 구성

경로 및

용량

임상경로,

임상예정용량의

수배-수십배

경로 및 투여부위: 근육내주사, 후지 대퇴근/장딴지근

투여용량: 저용량(0.1 mL/왼쪽 장딴지근/개체, X배

임상예정용량)과 고용량 (0.1x4 mL/좌우대퇴근 및

장딴지근/개체, XX배 임상예정용량) (임상예정용량: XX mL/ kg)

시험 기간 72시간이상 단회투여후 3일차 또는 14일차 부검

실험 결과 사 망 율 시험기간 중 폐사동물 없음

임상 증상 시험기간 중 이상증상 없음

체 중 시험기간 중 유의할 변화 없음

육안적

부검 소견

3일차 부검시 일부동물의 투여부위근육에서 출혈 (대조군

수컷 한마리) 과 백색점(대조군수컷, 고용량군 암컷 각

한마리)관찰

14일차 부검시 투여부위근육에서 이상소견 없음

조직병리소견

투여부위근육: 백신 또는 대조물질의 처치에 의한

염증세포(subgroup 1: 단핵 또는 혼합형; subgroup 2: 단핵구)

침윤관찰

염증의 양상은 subgroup 1과 2의 차이없음

주변슬와림프절: (괴사성)염증으로 주로 주위지방조직에 위치,

투여부위근육에 비해 과량인 투여액이 흘러 야기한 것으로

추정. 다른 이상소견 없음

결 론 XXX의 단회 근육내주사는 접종부위에서 예상되는 정도의 염증을 야기하였으며,

그 양상은 매체 대조군에 비하여 처치군이 같거나 약간 심하였다.

- 55 -

4.3.2 랫드를 이용한 반복투여독성시험

본시험은 XXX의 두가지 용량(저용량: 임상예정용량의 X배; 고용량:

임상예정용량의 XX배)의 반복투여 후 전신 및 국소독성과 효력을 시험하기

위하여 실시하였다. 처치는 수컷 및 암컷 랫드에서 각 0, 7, 14, 21일차에

4회 근육내주사하였다. 마지막 투여 후 부검은 subgroup 1(S1)의 동물은

28일차에, subgroup 2(S2)의 동물은 28일간의 회복기 후 49일차에

실시하였다.

체중, 임상증상, 안검사

체중, 임상증상, 안검사에서 처치에 의한 변화는 없었다.

혈액학

고용량군의 수컷에서 헤모글로빈과 packed cell volume은 21일차와 35일차

측정시 감소를 보였고, 림파구백분율에 대한 호중구백분율의 비는 첫 투약이후

모든 측정에서 증가를 보였다. 수컷에서의 이러한 변화는 처치와 관련된

것으로 사료되었다. 백혈구와 적혈구수치에서의 몇 가지 변화가 관찰되었으나

일관성이 없고, 용량상관성을 보이지 않아 처치와 무관한 것으로 사료되었다.

혈청생화학

알부민/글로블린의 비가 7일차부터 일부 처치군에서 감소하는 경향을 보였고,

35일차와 49일차에는 모든 처치군에서 감소하였다. 이러한 경향은 7일차와

21일차 사이는 알부민의 감소에서, 21일차이후는 글로블린의 증가에서 주로

기인하였다. 다른 혈청생화학수치에서 몇 가지 변화가 있었으나, 일관성과

용량상관성의 결여로 처치와 무관한 것으로 사료되었다.

뇨분석

뇨분석에서 뇨의 평균량과 평균밀도는 영향을 받지 않았다. 준정량적

관찰에서 저용량 수컷의 22-23일차, 43-44일차에 채취한 뇨의 pH가 유의하게

낮았으나, 처치와는 무관한 것으로 사료되었다. 뇨침전물의 현미경적

분석에서 이상소견은 관찰되지 않았다.

장기중량

일관성이 보이지 않는 두 가지 변화를 제외하고는 절대 및 상대 중량에서

유의한 변화가 없었다.

- 56 -

병리

부검시 육안적 관찰에서 주사부위의 근육과 슬와림프절 및 그 림프공간에서

처치에 의한 것으로 보이는 병변이 있었으며, 대부분의 변화는 주로

고용량군에서 관찰되었다.

조직병리학적 검사에서는 시험약 또는 매체를 투여한 근육조직에서의 염증세포의

침윤이 관찰되었다. 염증은 주로 단핵세포구에 의한 것이었다. 접종부위의 염증은

알럼을 포함하는 이러한 종류의 백신형태에서 예상되는 것이었다.

주변슬와림프절에서의 반응은 괴사성염증으로서, 대부분의 경우 림프절의

정상적인 구조가 명백히 구별되지 않았다. 또한, 대부분의 염증은

슬와림프절주위의 지방조직에서 관찰되었는데, 이는 투여액이 림프계를 통하여

주변 슬와림프절에 염증을 야기하였다기보다는, 투여부위 근육에 비하여

상대적으로 큰 투여액의 부피로 인해 투여부위근육에서 슬와림프절부근까지

직접 흘러간 투여물질의 작용에 기인한 것으로 사료된다.

요약: 랫드를 이용한 반복투여독성시험

- 57 -

항 목 기 준 XXX의 반복투여 독성 시험

시험기관 XXX 실험동물명 1종 이상 Wistar outbred rats

실험군 및 사용 마리수

4군, 군당 암수 각각 10마리

이상(설치류). 3 마리 이상 (비설치류)

3군:매체대조군, 저용량군, 고용량군 군당 암수 각 10마리, 각 군은 암수 각 5마리의 subgroup 1(마지막투여후 7일차 부검)과 2(마지막투여후 28일차 부검)로 구성

경로, 용법 및 용량

임상경로, 임상에 준하는

용법 및 임상예정용량의 수배-수십배

경로 및 투여부위: 근육내주사, 후지 대퇴근/장딴지근 투여용량: 저용량(0.1 mL/왼쪽 장딴지근/개체: X배 임상예정용량)과고용량 (0.1x4 mL/좌우대퇴근 및 장딴지근/개체: XX배임상예정용량) (임상예정용량: X mL/ kg 체중)

투여횟수 및 시험기간

임상투여횟수와 간격 고려

주1회 총 4회 투여 부검: 마지막투여 후 7일, 28일(회복기) 후 실시

실험 결과 체중, 임상증상

안검사 처치에 의한 변화 없음

혈액 검사

고용량군의 수컷에서 처치와 관련된 변화: 1) 21일과 35일차헤모글로빈과 packed cell volume 감소, 2) 첫 투약이후 모든측정에서 림파구백분율에 대한 호중구백분율의 비 증가. 이외 처치와 관련된 다른 변화 없음

결 론 XXX의 주1회 총4회의 근육내주사는 모든 처치군에서 대조군과 비교시 다른 주요한이상소견 없이, 접종부위에서의 염증을 야기하였다. 염증은 예상되는 수준이었으며, 매체대조군에 비하여 처치군이 같거나 약간 심하였다.

5. 임상시험 성적에 관한 자료

XXX는 외국의 경우 XXX사가 개발 중에 있으며 현재 2상임상 시험을

진행중에 있다. 반면 국내에서 XXX와 동일한 제품을 개발중인 제약회사는

아직 없는 실정이며 아울러 사람을 대상으로 실시한 임상 시험은 현재까지

없다.

- 58 -

6. 임상시험계획서

(例示案)

임 상 시 험 계 획 서

건강한 XX을 대상으로 XXX의 안전성과 유효성을 평가하기 위한

공개, 단일군, 제 1상 임상시험

An open, single-arm, Phase I study to evaluate the safety and

efficacy of XXX in healthy volunteers

XXX

Protocol number

Final (version 3.0)

작성일: 200X년 X월 X일

수정일: 200X년 X월 X일

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목 차

개요 [Synopsis] ........................................................................................

약어 [Abbreviations] ..................................................................................

1. 임상시험의 명칭 및 단계........................................................................

2. 임상시험 실시 기관명 및 주소.................................................................

3. 임상시험 책임자, 담당자 및 공동연구자의 성명 및 직명 .............................

4. 임상시험용 의약품 관리약사의 성명 및 직명 .............................................

5. 임상시험 의뢰자명 및 주소 .....................................................................

6. 임상시험의 목적 및 배경........................................................................

6.1. 임상 시험의 배경

6.2. 임상 시험의 목적

7. 임상시험용 의약품의 일반명, 제형, 원료약품 및 그 분량 ............................

7.1. 일반명

7.2. 제형

7.3. 원료 약품 및 그 분량

8. 대상질환 ..............................................................................................

9. 피험자의 선정기준, 제외기준, 목표한 피험자의 수 및 그 근거.....................

9.1. 선정기준

9.2. 제외기준

9.3. 목표한 피험자의 수 및 그 근거

10. 임상시험기간......................................................................................

11. 임상시험방법 (투여량·투여방법·투여기간·병용요법 등)..............................

11.1. 시험 디자인(설계)

11.2. 투여량 및 투여방법

11.3. 접종 일정

11.4. 병용 요법

12. 관찰항목·임상검사 항목 및 관찰검사방법................................................

12.1. 시험 과정

12.2. 관찰 항목 및 관찰 검사 방법

12.3. 임상 검사

13. 예측 이상반응 및 사용상의 주의사항 .....................................................

14. 중지.탈락 기준 ...................................................................................

14.1. 시험의 중지

14.2. 시험중지의 처리

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14.3. 피험자의 탈락기준

14.4. 중도 탈락의 처리

14.5. 시험완료의 기준

15. 효과 평가기준, 평가방법 및 해석방법 (통계분석방법) ..............................

15.1. 효과 평가 기준

15.2. 평가방법 및 해석 방법

16. 이상반응을 포함한 안전성의 평가기준, 평가방법 및 보고방법 ...................

16.1. 정의

16.2. 이상 반응의 기록

16.3. 이상 반응의 심각한 정도 및 임상약과의 인과관계 평가

16.4. 중대한 이상반응 (부작용)의 보고

16.5. 안전성 평가

17. 피험자 동의서 양식.............................................................................

18. 피해자 보상에 대한 규약......................................................................

19. 임상시험 후 피험자의 진료 및 치료기준.................................................

20. 피험자의 안전보호에 관한 대책.............................................................

20.1. 아나필락시스에 대한 대비

20.2. 기타 이상반응 발생시의 조치

21. 기타 임상시험을 안전하고 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항 ........

21.1. 임상시험실시기관

21.2. 임상시험의 감독 (Monitoring)

21.3. 임상시험용 의약품의 관리

21.4. 임상시험계획서의 변경

21.5. 점검 및 실태 조사(Audit and Inspection)

21.6. 자료의 보관 및 열람

21.7. 피험자의 신분 기밀 보장

21.8. 비밀유지 및 시험결과의 공표

22. 참 고 문 헌 .......................................................................................

부록 A. 피험자 동의서................................................................................

부록 B. 피험자 보상에 대한 규약.................................................................

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7. 임상시험자자료집

7.1 서론

7.2 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질

XXX는 XXX를 주성분으로 하는 XXX 치료제이다. 동결건조시 단백 안정화

제로 XXX를 사용하였으며 환자에 사용시 주사용 증류수로 용해하여 투여

할 수 있도록 하였다. 제형의 개발과정에서 유효단백의 안정성 유지뿐 아

니라 주사시의 통증을 경감하기 위해 XXX를 첨가한 제형을 결정하였다.

확정된 제조방법에 따라 3배치를 제조하여 25℃와 4℃에서 보관하여 안

정성 시험을 진행하고 있으며 가속 조건에서 6개월, 장기보관 조건에서 18

개월 동안 시험한 결과, XXX의 안정성 시험용 3배치 모두 시험기간 동안

품질 규격을 만족하였다.

7.3 독성 및 약리작용

7.3.1 랫드를 이용한 단회투여 독성

암수 랫드를 이용한 단회투여 시험에서는 XXX의 두 가지 용량(저용량: 임

상예정용량의 X배, 고용량: 임상예정용량의 XX배)과 음성대조약물을 각각

근육내 투여하고, 3일차 또는 14일차에 부검하여, 전신 및 국소 독성과 효

력을 시험하였다. 처치와 관련된 폐사, 임상증상의 이상소견, 체중의 변화

는 없었다. 부검시 매체 또는 시험물질 투여군의 한두 마리에서 투여부위

근육의 혈흔, 백색점이 발견된 것을 제외하고는 이상소견이 없었다. 조직병

리에서는 (괴사성) 염증이 관찰되었으나, 주로 주위 지방조직에 위치하였으

므로, 투여부위 근육에 비하여 과량인 투여액이 흘러 직접 염증을 야기한

것으로 사료되었다. 14일차에 실시한 XXX의 측정은 XXX의 단회 투여가

XXX에 대한 치료반응을 야기하기에는 충분하지 않았으나, 예비 가능성을

보여주었다.

7.3.2 개를 이용한 단회투여 독성시험

XXX를 개에 단회 근육내 주사한 후 3일차, 14일차에 부검하여 독성작용에

대하여 시험하였다. 처치에 의한 것으로 사료되는 사망, 임상증상의 이상소

견, 체중의 변화는 없었다. 투여 4일 또는 15일째의 부검시 육안 관찰에서,

처치에 의한 것으로 사료되는 투여부위 근육에서의 발적이 한두 마리에서

발견된 것을 제외하고는 이상소견이 없었다. 조직병리검사에서는 투여 15

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일째 무처치군을 제외한 모든 군의 일부개체에서 염증이 관찰되었는데, 일

부 동물에서 확인되었듯이 XXX주위지방조직에 위치하였으므로, 투여부위

근육에 비하여 과량인 투여액이 흘러 직접 염증을 야기한 것으로 사료되었

다.

7.4 임상시험성적에 관한 사항

XXX는 외국의 경우 XXX사가 개발 중에 있으며 현재 2상임상 시험을 진

행중에 있다. 반면 국내에서 XXX와 동일한 제품을 개발중인 제약회사는 아

직 없는 실정이며 아울러 사람을 대상으로 실시한 임상 시험은 현재까지

없다.

(이하생략)

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2.4. 판매 허가 신청 및 자료요건

생명공학의약품의 판매 허가를 받기 위해서는 안전성․ 유효성심사 (이하

‘ 안유심사’ 라 한다)와 기준및시험방법 (이하‘ 기시법’ 이라 한다.)에 대

한 심사를 받아야 한다.

1) 생명공학의약품의 안․ 유심사와 기시법 검토 절차

가. 허가 신청시 구비서류

품목허가신청서에 구비 되야 할 서류는 안유심사결과통지서 (또는 심사

에 필요한 자료)와 기시법심사결과통지서 (또는 기시법심사의뢰서)

나. 심사관련 담당기관

제출된 자료에 대해 안유심사는 생물의약품평가부 생물의약품평가과에서

심사를 담당하고 있으며 생물의약품평가부 생명공학의약품과 등에서 업

무를 담당하고 있다.

다. 검토내용

식약청고시로 규정된 제출자료의 범위와 제출자료의 적합여부 및 타당성

여부를 심의하게 된다.

2) 자료제출 항목

가. 안전성․ 유효성심사에 필요한 자료

① 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

② 구조결정․ 물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료

③ 안정성에 관한 자료

④ 독성에 관한 자료

⑤ 약리작용에 관한 자료

⑥ 임상시험 성적에 관한 자료

⑦ 외국의 사용현황 등에 관한 자료

⑧ 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

나. 기준및시험방법에 필요한 자료

다음 장에 생물의약품의 시판허가신청 서류 작성시 참고할 사항과 주요기준

을 기재하였다.

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생물의약품의 안전성, 유효성 심사

▶ 관련 규정

○ 식품의약품안전청고시 제2003-17호(2003. 4. 14)

“ 의약품등의안전성유효성심사에관한규정”

○ 식품의약품안전청고시 제2005-29호(2005. 6. 1)

“ 생물학적제제등허가및심사에관한규정”

○ 식품의약품안전청고시 제1999-61호(1999. 12. 22)

“ 의약품등의독성시험기준”

○ 식품의약품안전청고시 제2000-7호(2000. 1. 31)

“ 의약품등의안전성시험기준”

○ 식품의약품안전청고시 제1998-62호(1998. 5. 29)

“ 의약품등의일반약리시험기준”

○ 식품의약품안전청고시 제2004-51호(2004. 7. 19)

“ 의약품임상시험계획승인지침”

▶ 정의

○ “ 생물학적제제” 는 물리적 화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평

가할 수 없는 생물체에서 유래한 물질 또는 그 유사합성에 의한 물질로서

백신, 혈청, 항독소 등을 말한다.

○ “ 유전자재조합의약품(이하 “ 재조합의약품” 이라 한다)” 은 유전자조작기

술을 이용하여 제조되는 펩티드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의

약품을 말한다.

○ “ 세포배양의약품” 은 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩티드 또는 단

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백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 말한다.

○ “ 유전자치료제” 는 질병치료등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는

유전물질을 포함하고 있는 의약품을 말한다.

○ “ 세포치료제” 는 세포와 조직의 기능을 복원시키기 위하여 살아있는 자가

(autologus), 동종(allogenic), 또는 이종(xenogenic)세포를 체외에서 증식,

선별하거나 여타한 방법으로 세포의 생물학적 특성을 변화시키는 등의 일

련의 행위를 통하여 치료, 진단 및 예방의 목적으로 사용되는 의약품을 말

한다.

▶ 심사대상

○ 약사법에 의하여 제조 또는 수입품목허가를 받고자 하는 생물학적제제, 재

조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등을 그 대상으로 함.

※ 다만, 이미 최종원액의 제조원이 동일한 생물학적제제, 재조합의약품, 세포

배양의약품 등은 제외

○ 위 사항에도 불구하고 안전성, 유효성 심사 대상 품목

- 희귀의약품 지정이 해제된 품목의 경우

- 수출용 등을 국내 시판용으로 허가조건을 변경하고자 하는 경우

- 제형 또는 용기의 특수성이 인정되는 품목의 경우

- 이미 허가받은 사항 중 안전성, 유효성에 영향을 미칠 수 있는 사항

(효능효과, 용법용량, 제조방법 등)의 변경허가를 받고자 하는 경우

▶ 자료제출의 범위

○ 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

○ 구조결정, 물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료

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○ 안정성에 관한 자료

○ 독성에 관한 자료

○ 약리작용에 관한 자료

○ 임상시험성적에 관한 자료

○ 외국의 사용현황 등에 관한 자료

○ 국내 유사 제품과의 비교

I. 신약의 제출자료 범위

3 4 5 6 자료번호

구 분 1 2

가 나 가 나 다 라 마 바 가 나 다 가 나 7 8

1. 유전자재조합의약품 및 세포배양의약품 ○ ○ ○ ○＊

○

＊

△△ △ △ △

＊

○

＊

△

＊

△ ○ ○ ○ ○

2. 생물학적제제

가. 백신 · 항독소 ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ ○ △ × ○ ○ ○ ○

나. 혈액제제

1) 전혈장제제 및 성분제제

2) 분획제제

○

○

○

○

○

○

×

○

×

○

×

△

×

△

×

△

×

△

×

△

△

○

△

○

△ ○

○ ○

○

○

○

○

○

○

다. 가목 내지 다목 이외의 생물학적제제

(치료용 항원류, 인터페론제제 등) ○ ○ ○ ○

＊

○

＊

○○ △ △ △

＊

○

＊

○

＊

○ ○ ○ ○ ○

II. 자료제출의약품의 제출자료 범위

3 4 5 6 자료번호

구 분 1 2

가 나 가 나 다 라 마 바 가나다 가 나 7 8

1. 새로운 효능․ 효과 ○ ○ × × × × × × × × ○×△ ○ × ○ ○

2. 새로운 용법․ 용량(신설) ○ ○ × × × × × × × △ △×△ ○ × ○ ○

3. 유효성분의 새로운 조성 ○ ○ ○ × ○ △ × × × △ ○△△ ○ × ○ ○

4. 유효성분의 함량만의 변경 ○ ○ ○ × △ × × × × △ △×× ○ × ○ ○

5. 새로운 투여경로 ○ ○ ○ × △ △ △ × △ × ○△○ ○ × ○ ○

6. 동일투여경로의 새로운 제형 ○ ○ ○ × × × × × × × ××△ △ × ○ ○

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III. 공정서에 수재된 품목-기준 및 시험방법이 고시된 품목·기허가된 품목과

동일한 품목의 제출자료 범위

3 4 5 6자료번호

구 분 1 2

가나가나다라마 바 가 나 다 가나7 8

1. 이미 허가된 의약품과 균주 및 제조방법 등이 같은

제제를 제외한 생물학적제제 ○○○×○△△△△ △

○

×

× ○×○○

2. 다음 각목의 1 에 해당하는 유전자재조합의약품

가. 이미 허가된 의약품과 제조에 사용되는 숙주 또는

벡터계가 다르거나 DNA 입수방법이 다른

재조합의약품

나. 이미 허가된 의약품과 숙주 및 벡터계가 같음에도

불구하고 배지의 조성 또는 정제방법이 다른

재조합의약품

○○○×○△△△△ △ ○ × × ○×○○

3. 이미 허가된 의약품과 종세포주가 같음에도

불구하고 배양방법 또는 정제방법이 다른

세포배양의약품

○○○×○△△△△ △ ○ × × ○×○○

4. 이미 허가된 의약품과 종세포주가 다른

세포배양의약품 ○○○○

＊

○

＊

△△△△ △ ○ △ △ ○×○○

▶ 제출자료의 요건

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

- 해당 제품에 대한 판단에 도움을 줄 수 있도록 6하 원칙에 따라 명료하게

기재된 자료

- 언제, 어디서, 누가, 무엇으로부터 추출, 분리 또는 합성하였나?

발견의 근원이 된 것은 무엇인가?

- 기초시험, 임상시험에 들어간 것은 언제, 어디서였나?

- 국내 임상시험을 실시한 품목의 경우 승인된 임상시험계획에 관한 사항이

간략하게 기술된 자료

- 세포주를 사용하는 경우 그 유래 등

2. 구조결정, 물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료

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(자사기준 및 시험방법 포함)

- 제조방법에 대해 기술

- 구조결정, 물리화학적 성질 :

최종원료 규격의 기원, 본질, 조성, 유효성분 함량기준, 순도시험

- 생물학적 성질에 관한 자료 : 생물학적 활성, 함량, 순도 등

- 기준 및 시험방법 등에 관한 자료 : 품질수준과 기준 등

3. 안전성에 관한 자료

가. 장기보존시험자료 또는 가속시험자료 : 유효기간 설정 – 생물의약품의

경우 장기보존시험만 인정

검체수 : 3개롯트 이상

In Use Stability data

나. 가혹시험자료 :

시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정

가혹조건하의 분해과정, 분해산물 측정

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 생식·발생독성시험자료

라. 유전독성시험자료

마. 면역독성시험자료(항원성시험 및 기타 면역독성시험자료)

바. 발암성시험자료

사. 의존성시험자료

아. 국소독성시험자료

5. 약리작용에 관한 자료

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◈ 자료요건

- 대학 또는 연구기관 등 국내외 전문기관에서 시험한 것으로 기관의 장이

발급한 것

- 허가국에서 제출받았거나 승인하였음을 확인한 것

- SCI에 등재된 자료

◈ 시험방법

가. 효력시험자료

- 임상에서의 효과와 관련하여 in vitro 및 in vivo에서 시험물질의 활성을

평가하는 시험

- 백신 : challenge test

감수성이 있는 실험동물에서의 면역 후 공격시험을 통한 방어여부 확인

나. 일반약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사, 배설 시험자료

- 단회 및 다회 투여시 약물 동태에 관한 연구

- 적절한 동물종에 있어서의 조직분포에 대한 연구 등

○ 약리작용에 관한 자료 – 일반약리 시험자료

일반약리

목적

및

정의

독성시험, 효력시험 및 흡수분포대사배설에 관한 시험을 제외한 비임상 시험으로 의약품

등이 신체 각 부위에 미치는 영향에 관한 시험

시험항목

- 일반행동에 미치는 영향

- 중추신경에 미치는 영향

- 호흡기계에 미치는 영향

- 순환기계에 미치는 영향

- 소화기계에 미치는 영향

GLP수준 GLP 미준수

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6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

나. 가교자료

◈ 시험방법

- 개발단계에 적합하고 과학적, 의학적으로 타당한 연구방법론에 의하여

임상시험관리기준에 따라 실시된 임상시험이어야 함

- 가교시험

임상시험 자료집에 근거하여 외국임상시험 자료의 국내적용을 타당하게

입증할 수 있어야 함

- 피험자수 : 임상시험 방법 등에 따라 합리적으로 결정되어야 함.

◈ 가교자료설명서의 작성

- 서론 : 약물의 작용기전 설명 등 약물에 대한 개괄적 설명

- 외국임상시험자료 요약

(외국임상시험 자료에서 인종간 subgroup analysis 자료 포함)

- 약동, 약력, 용량반응시험 또는 안유확증시험으로 가교자료를 생성한 이유

- 가교자료와 외국임상 자료의 비교 분석

- ICH E5에 따른 약물의 민족적 감수성

약동학적, 약력학적 특성, 치료용량범위, 대사정도, 대사경로

생체이용율, 단백결합률, 약물-약물 상호작용, 작용기전, 오남용, 병용약물

투여정도

- 결론

◈ 시험요건

- 국내자료 : KGCP에 따라 실시한 것으로 임상시험 계획서의 변경사항과

각 기관별 임상시험 심사위원회의 일자별 심의결과가 첨부된 자료

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- 외국자료 : 허가국 정부가 제출받았거나 승인하였음을 확인한 자료 또는

이를 공증한 자료, SCI에 등재된 전문학회지에 게재된 자료

실시기관의 신뢰성이 인정되고 임상시험 관리 기준에 의해 실시한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

- 각 국가의 사용현황에 관한 자료로서 원료약품 및 그 분량 효능효과,

용법용량, 사용상의 주의사항 등을 확인할 수 있는 자료

- 각국 의약품집 등의 수재 현황 조사 자료

- 기타 안전성, 유효성과 관련된 각 국의 조치내용 등 최신의 정보가 첨부

된 자료

- 수입품목의 경우 유효기간이 명시되어야 함

8. 국내 유사 제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

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생명공학의약품의 기준 및 시험방법의 심사

▶ 관련 규정

약사법 제44조 : 의약품 등의 기준

약사법 시행규칙 제23조 : 제조• 수입 품목의 허가신청등

약사법 시행규칙 제24조 : 제조• 수입 품목의 신고

약사법 시행규칙 27조의2 : 의약품등의 기준 및 시험방법의 심사

기준 및 시험방법 검토

의약품등 기준및 시험방법 심사의뢰서심사규정

(식약청고시 2003-60, 2003. 12)

▶ 품목허가를 위한 기시법 제출자료

1. 기원, 발견의 경위

2. 국내·외에서의 사용 및 허가현황

3. 제조방법

A. 재조합의약품 제조방법

(1) 목적펩티드/단백질 구조유전자

a. 구조유전자의 클로닝 방법

b. 전체 유전자의 염기배열

c. 염기배열의 안정성

d. 종양조직유래 구조유전자일경우 정상조직 유전자와의 동등성

(2) 숙주 및 벡터계

(3) 배양

a. 재조합체의 안정성

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b. 재조합체 동정방법

c. 배지의 조성

(4) 정제

a. 제조방법의 흐름도

b. 이종단백질, 다당류 등과의 분리방법

c. N-말단 분해 시 분해시약 및 펩티드 제거방법

d. 전구체 분리효소 및 분리 펩티드 제거방법

e. 특수기술 사용시 관련 자료

B. 세포배양의약품 제조방법

(1) 종세포주의 유래 및 특성

a. 세포의 기원과 역사

b. 세포의 특성

(2) 세포의 조제, 배양, 보존방법 및 그 관리방법

a. 마스터 세포은행

b. 제조용 세포은행

c. 의약품 제조조건을 초과하여 증식한 세포

d. 각 단계의 세포배양조건

e. 생산단계 세포에 대하여 세균, 진균, 마이코플라스마 오염 부

정

f. 외래성 바이러스 부정

g. 레트로바이러스 부정

(3) 분리 및 정제

a. 제조방법의 흐름도

b. 목적물과 불순물의 정제

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c. 바이러스 부정시험

d. 특수기술 사용시 관련 자료

4. 구조결정 및 물리화학적 성질

(1) 구조/조성

a. 아미노산 조성

b. N- , C- 말단 아미노산 배열

c. 디설피드 결합의 위치

d. 펩티드 분석 (Peptide mapping)

e. 아미노산 배열

(2) 물리화학적 성질

a. 분광학적 성질

b. 전기영동적 성질

c. 등전점

d. 분자량

e. 액체크로마토그래프법

f. 고차구조

(3) 면역학적 성질

(4) 생물학적 성질

a. 생물활성

b. 효소활성 (효소제제인 경우)

3. 천연물과의 동질성

4. 표준품 규격

5. 시험방법 및 시험결과에 관한 자료

A. 원료의약품의 기준 및 시험방법 설정근거

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B. 제제의 기준 및 시험방법 설정근거

C. 제조공정 전단계의 일반적 시험자료

D. 제조사의 시험성적서 (검증된 시험)

E. 의뢰인의 시험성적서

6. 외국의 허가 현황

7. 기타 WHO 가이드라인 및 공정서 수재내용

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2.5. 시판 허가 검토 (NDA Review Process)

시판허가신청(New Drug Application)는 개발 완료된 신의약품을 KFDA로

부터 시판허가를 받기 위한 마지막 절차이다. 관련규정은 약사법 시행규칙

제23조와 식품의약품안전청고시 제2003-26호 (2003. 5. 23.) "생물학적제

제등허가및심사에관한규정"에 명시되어 있다.

생명공학 신의약품의 시판허가신청서류가 제출되면 KFDA는 허가 신청 내

용에 대한 과학적인 검토를 실시한다. 제품의 안전성·유효성심사와 기준및

시험방법검토가 적합으로 승인이 되면 최종적으로 품목허가신청을 허가하게

된다.

이와 함께 제조설비에 대한 GMP실사 (Pre-Approval Inspection)를 실시

하여 제조소의 시설, 설비 및 제조에 대한 검증을 한다. 제출 자료 중 제

조소의 도면, 검증 계획서 및 검증 결과들은 Pre-Approval Inspection의

검증 자료로서 활용하여 Pre-Approval Inspection 중 적발 사항이 발생

한 경우 제품에 대한 허가 승인은 미루어 지며 적발사항에 대한 시정이

이루어졌다고 판단되는 경우 재 실사를 실시한다.

2.6. 시판허가후 규정 (Post Drug Approval Activities)

생명공학의약품의 시판 허가 이후 품목허가권자는 제품의 이상반응에 대

한 보고 규정(Post Marketing Surveillances/PMS)을 준수하여야 한다. 시판

허가 후 품목허가권자는 예측하지 못한 중대한 모든 이상반응 발생의 경우

이를 인지한 날로부터 15일 이내에 KFDA에 보고하여야 하며 제품의 시판

허가 후 3년 이내의 기간 동안 매 분기마다 발생한 이상반응에 대한 보고

가 이루어져야 한다. 이 후 매 1년 마다 정기적 이상반응 보고를 실시한다.

또한 제조자는 승인 이후에도 GMP 규정을 준수하여야 하며 제조공정의

변경이 발생한 경우 KFDA에 이를 보고하여야 한다.

- 77 -

3. 참고 자료

1. Biologics development : A regulatory overview, 2nd edition (1997),

PAREXEL International Corporation, Waltham, MA, Publisher,

Edited by Mark Mathieu

2. Guidance for Industry : Content and Format of Investigational New Drug

Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-

Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products, U.S.

Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,

Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics

Evaluation and Research (CBER), Nev. 1995

3. Guidance for Industry : INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-derived Products :

Chemistry, Manufacturing and Controls Content and Format, U.S.



Evaluation and Research (CBER), Nev. 1999

4. Survey 2000 : New Medicines in Development Biotechnology, PhRMA (The

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America), June 2001

5. The Future and the Biotechnology Industry: New Trends in Pharmaceutical

Development, Mark. D. Dibner, BioPharm, June 2001, pp. 26 ~ 30

6. CFR (Code of Federal Regulation) Part 312 Investigational New Drug Application, pp. 61~ 98, Food and Drug Administration

7. CFR (Code of Federal Regulation) Part 314 Applications for FDA Approval to Market a New Drug or an Antibiotic Drug, pp. 99~155, Food and Drug

Administration

8. ICH Topic S6 Step 4 Consensus Guideline : Note for Guidance on Non-clinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceutical

(CPMP/ICH/302/95), ICH, Jul. 1997

9. Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing

and Control Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived

Product or a Monoclonal Antibody Product for in vivo Use, U.S.



Evaluation and Research (CBER), Aug. 1996

- 78 -

10. Web sites

1) 한국

(i) 보건복지부 : http://www.mohw.go.kr/

(ii) 식품의약품안전청 : http://www.kfda.go.kr/

(iii) 한국제약협회 : http://www.kpma.or.kr

2) 미국

(i) Department Health and Human Service : http://www.hhs.gov/

(ii) Food and Drug Administration : http://www.fda.gov/

(iii) CBER : http://www.fda.gov/cber (iv) CDER : http://www.fda.gov/cder (v) National Institutes of Health : http://www.nih.gov (vi) Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) :

http://www.phrma.org

3) 일본

(i) Ministry of Health, Labor and Welfare : http://www.mhlw.go.jp

(ii) National Institute of Health Science : http://www.nihs.go.jp (iii) Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) :

http://jpma.or.jp

4) 유럽

(i) European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) :

http://www.emea.eu.int

(ii) The European Federation of Pharmaceutical Industries and

Associations (EFPIA) : http://www.efpia.org

5) International Conference of Harmonization (ICH) : http://www.ich.org

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생물의약품평가부에서 발간한 행정간행물 목록

1. 생물의약품 국가표준품 카다로그 시리즈

행정간행물번호 행정간행물 제목 발행

연도 발행과

홈페이지

게재 상태

11-1470000-

000547-10

생물의약품 국가표준품

카다로그 (2004) 2004 생물의약품규격과 자료실/6.간행물, 지침/56

- 생물의약품 국가표준품

카다로그 (2003) 2003 생물의약품규격과 자료실/6.간행물, 지침/43

- 생물의약품 국가표준품

카다로그 (2002) 2002

백신과

(舊 바이러스제제과)

자료실/6.간행물, 지침/22,

23

2. 생물의약품평가가이드 시리즈


연도 발행과

홈페이지

게재 상태

11-1470000-000872-01

(생물의약품평가가이드10)

두창백신의

안전성·유효성평가시

고려사항

2005 생물의약품평가과 -

11-1470000-000851-01

(생물의약품평가가이드 9)

단클론항체의약품의

평가가이드 2005

생명공학의약품과

생물의약품평가과

국립독성연구원

생화학약리과

자료실/6.간행물,

지침/73

11-1470000-

000686-01

(생물의약품평가가이드 8)

TNF 길항제 사용시

잠복결핵 치료지침 2005 생물의약품평가과


지침/65

11-1470000-

000669-01


DNA 백신의

평가지침서 2004


생물의약품평가과 자료실/6.간행물, 지침/60

11-1470000-

000538-01


생명공학의약품/생물학

적제제의 규격설정에

관한 가이드

2004 생명공학의약품과 자료실/6.간행물, 지침/59

11-1470000-

000277-01


핵산증폭검사법 검증

가이드라인 2003 혈액제제 자료실/6.간행물, 지침/27

11-1470000-

000154-01

혈장분획제제품질평가

가이드 2002 혈액제제 자료실/6.간행물, 지침/44


11-1470000-

000144-01


세포주로부터 개발한

생물공학제제의

바이러스안전성 평가

가이드

2002백신과

(舊 바이러스제제과) 자료실/6.간행물, 지침/19

11-1470000-

000140-14


생물의약품의 생산에

사용되는 세포기질관리

가이드

2002생명공학의약품과

(舊 생물공학과)자료실/6.간행물, 지침/17

11-1470000-

000074-14


유전자치료제의

품질평가 가이드 2001


(舊 생물공학과)자료실/6.간행물, 지침/54

3. 생물의약품평가자료집 시리즈


연도발행과

홈페이지

게재 상태 11-1470000-000873-01 (생물의약품평가자료집26) KFDA Bio Handbook 2005 생명공학의약품과

생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000871-01 (생물의약품평가자료집25)

생명공학의약품의 안전성·유효성 평가-비교동등성평가시 고려사항

2005 생물의약품평가과 자료싱/6,간행물,지침/

11-1470000-000677-14 (생물의약품평가자료집24)

유전자치료제의 안전성평가 2005 2005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000870-01

(생물의약품평가자료집23)

백신의 안전성·유효성

평가 2005 2005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000867-01


탄저백신의 안전성·유효성

평가 2005 2005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000866-01


인플루엔자백신의

안전성·유효성 평가 20052005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000865-01


항암 생물의약품의

안전성·유효성 평가 2005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물,지침/

11-1470000-000864-01

(생물의약품평가자료집19 우수심사기준 2005 생물의약품평가과 자료실/6,간행물/지침./

11-1470000-000860-01

(생물의약품평가자료집

18)

사람 세포, 조직, 세포 및

조직유래제품 : 미 FDA

시설등록 및 등재 규정

2005 생명공학의약품과 인체조직정보방/자료게

시판4

11-1470000-000859-01


17)

사람 세포, 조직, 세포 및

조직유래제품 제조시설의

미 FDA

우수조직관리기준

2005 생명공학의약품과 인체조직정보방/자료게

시판5

11-1470000-000685-01


16)

세포치료제 및

유전자치료제 자료집 2004 생물의약품평가과


지침/78

11-1470000-000684-01


15)

치료용

생명공학의약품등의 2상

및 3상 임상시험계획승인

신청시 고려사항

2004 생물의약품평가과 자료실/6.간행물,

지침/84

11-1470000-000683-01


14)

생명공학의약품등의 1상

임상시험계획 승인 신청시

고려사항


지침/83

11-1470000-000682-01 생물의약품등의 2004 생물의약품평가과 자료실/6.간행물,


13)

효능입증을 위한 고려사항 지침/82

11-1470000-000681-01


12)

임상시험의 전반적인

고려사항 2004 생물의약품평가과


지침/79

11-1470000-000680-01


11)

생물의약품의 독성평가

사례분석 2004 생물의약품평가과


지침/77

11-1470000-000679-14


10)

혈액제제의

안전성․ 유효성 평가

2004


지침/76

11-1470000-000678-14

(생물의약품평가자료집 9)

세포치료제의

안전성․ 유효성 평가시

고려사항 2004


지침/75

11-1470000-000677-14


유전자치료제의

안전성평가 2004 2004 생물의약품평가과


지침/72

11-1470000-000676-14


생명공학의약품의

안전성평가(4) 2004 생물의약품평가과


지침/71

11-1470000-000676-14





지침/70

11-1470000-000676-14





지침/69

11-1470000-000676-14





지침/68

11-1470000-000675-14

(생물의약품평가자료집 3) 백신의 안전성평가 2004 2004 생물의약품평가과


지침/67

11-1470000-000143-01


HBsAg 진단제제의

‘ 기준및시험방법’

작성지침

2004 백신과 자료실/6.간행물,

지침/48

11-1470000-000275-01


세포치료제․ 조직공학제

품 개발동향 및 안전관리2003


(舊 생물공학과) -

발행위원회

위 원 장 : 식품의약품안전청 생물의약품평가부장 민 홍 기

위 원 :

품질분야 : 손여원, 정지원, 오호정, 안광수, 오일웅, 진재호,

김지현, 최정윤

임상분야 : 홍성화, 강석연, 김종원, 강주혜, 남경탁, 주완석

생물의약품 평가 자료집 26

발 행 일 : 2005 년 8 월

발행기관 : 식품의약품안전청

연 락 처 : 식품의약품안전청 생명공학의약품과

생물의약품평가과

전화번호 : 02-380-1740~1741, 1749~1750

팩스번호 : 02-380-1342,1751

kfda 바이오 핸드북celltherapy.re.kr/func/download.php?path=%2fhome%2f...행정간행물...

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