krioglobulinemiČnivaskulitis- k dai,-iholc- · tipi$ tipii$ tipiii$ monoklonalni-ig-...

KRIOGLOBULINEMIČNI VASKULITIS K Dai, I Holc

Klinični oddelek za interno medicino UKC Maribor Oddelek za revmatologijo

•  KRIOGLOBULINI •  KRIOGLOBULINEMIJA •  KRIOGLOBULINEMIČNI VASKULITIS (CV) ≈ mixed cryoglobulinemia syndrome ≈ cryoglobulinemia vasculiPs

Tip I Tip II Tip III

monoklonalni Ig monoklonalni IgM + poliklonalni IgG

poliklonalni IgM + poliklonalni IgG

Waldenströmova makroglobulinemija, MGUS, plazmocitom

HCV SjS,SLE,RA, limfomi kronične okužbe, esencialna

sistemske bolezni veziva, kronične okužbe

Hiperviskozni sindrom Krioglobulinemični vaskuliPs

Krioglobulinemični vaskuliPs

določanje krioglobulinov Pre-‐anali0čna faza (37◦C)

Odvzem krvi v predhodno ogrete epruvete Transport krvi v ogretem transporterju (vodna kopel, pesek, termo-‐posoda) Koagulacija krvi ≥ 1 h Ločevanje serumskih frakcij s centrifugiranjem

Anali0čna faza (4◦C)

Shranjevanje seruma v 2 epruvetah 3 – 7 dni Vizualna ocena prisotnosP krioprecipitata Spiranje 1 epruvete pred postopki Ppizacije krioglobulinov

Re-‐inkubacija 1 epruvete pri 37◦ C za preverjanje ponovne topnosP kriopreciPtata ob segrevanju

Določanje vrste in koncentracije krioglobulinov v krioprecipitatu

Vrsta krioglobulinov: imunofiksacija ali imunoelektroforeza Koncentracija kriglobulinov: -‐ Wintrobove epruvete (cryocrit) -‐ skupna koncentracija proteinov -‐ skupna koncentracija imunoglobulinov

”nadomestni” markerji pri CV: RF, ↓C4

najpogostejša lezija CV : purpura

asimptomatski poz. RF

kronični hepa00s

purpura

MPGN

periferna nevropa0a

limfom

artralgijeRaynaud,

SjS

revmatologi hepatologi

dermatologi

nefrologi

nevrologi

hematologi onkologi

Krioglobulinemični vaskuliPs – preliminarni klasifikacijski kriteriji

prisotnost krioglobulinov, potrjena 2x v razmaku 12 tednov bolniki klasificirani kot krioglobulinemični vaskuliPs, če poziPvna vsaj dva od treh sklopov

DeVita S, Solano F, Isola M, MonP G et al. Preliminary classificaPon criteria for the cryoglobulinemic vasculiPs. Ann Rheum Dis 2011;70:1183-‐90.

1.Vprašalnik (2/3)

2. Klinična slika (3/4) 3. Laboratorijski izvidi (2/3)

Se spomnite ene ali več epizod malih rdečih izpuščajev po koži, predvsem po nogah?

Sistemski znaki: utrujenost, vročina 37 do 37,9◦C › 10 dni, brez vzroka, ali nad 38◦C, brez vzroka, fibromialgija

Znižan C4

Ste kdaj imeli rdeče izpuščaje po nogah, na mestu katerih so ostale rjave hiperpigmentacije?

Sklepna prizadetost: artriPs, artralgije Prisoten RF

Vam je zdravnik kdaj povedal, da imate virusni hepaPPs?

Prizadetost žil: purpura, kožni ulkusi, nekroPzirajoči vaskuliPs, hiperviskozni sindrom, Raynaudov fenomen

Prisotnost monoklonalih Ig

Nevrološka prizadetost: periferna nevropaPja, prizadetost možganskih živcev, vaskuliPs CŽS

poli/oligoklonalna proliferacija B celic

vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA

monoklonalna proliferacija B celic

krioglobulinemični vaskuli0s

B celični limfom

krioglobulini


vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA



B celični limfom

krioglobulini

pro0virusna th, imunosupresija


vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA



B celični limfom

krioglobulini


ciklofosfamid, RTX


vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA



B celični limfom

krioglobulini


ciklofosfamid, RTX

plazmafereza


vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA



B celični limfom

krioglobulini


ciklofosfamid, RTX,

imunosupresivi

plazmafereza

steroidi


vzrok: HCV,

SjS,SLE, RA



B celični limfom

krioglobulini


ciklofosfamid, RTX,

imunosupresivi

plazmafereza

steroidi

Kemoterapija

Priporočila za zdravljenje sindroma mešane krioglobulinemije v sklopu HCV okužbe (GISC,2011)

oblika bolezni zdravljenje

vsi bolniki Peg-‐IFN + RBV; BB dieta ProPvirusna terapija glede na smernice za zdravljenje HCV; možno podaljšano zdravljenje (do 18 mesecev).

bolniki z resnimi manifestacijami CV (glomerulonefriPs, nevropaPja, kožni ulkusi)

RTX; možna sočasna steroidna terapija (visoki odmerki ali pulzi) plazmafereza visoki odmerki steroidov ciklofosfamid

RTX pred proPvirusno terapijo v primerih hudih zapletov; bolj učinkovit od konvencionalnega imunosupresivnega zdravljenja. Možno v primeru neučinkovitosP RTX. Plazmafereza terapija izbora pri hiperviskoznem sindromu.

bolniki z življenje ogrožujočimi manifestacijami (intesPnalni vaskuliPs, pljučne krvavitve, ledvična odpoved v sklopu glomerulonefriPsa, prizadetost CŽS)

plazmafereza visoki odmerki steroidov ciklofosfamid

možnost: RTX

bolniki z blagimi manifestacijami, non-‐responderji ali s kontraindikacijami za pro0virusno zdravljenje

možen kolhicin; v primeru hitro napredujoče klinične slike RTX

odsvetujejo dolgotrajno zdravljenje z nizkimi-‐srednjimi odmerki steroidov. Pri relapsu možno ponovno zdravljenje z IFN/RBV.

kronična bolečina možno: gabapenPn, pregabalin, paracetamol, NSAR, amitripPlin, opiaP

ni podatkov iz RCT.

Pietrogrande M, De Vita S, Zignego AL, et al. Recommenda0ons for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepa00s C virus-‐infected pa0ents. Autoimmun Rev 2011; 10:444

Priporočila za zdravljenje neHCV mešane krioglobulinemije

?

•  Autommunity and Rituximab (AIR) registry (n=25):

RTX učinkovit pri zdravljenju CV pri bolnikih s SSj, esencialno mešano krioglobulinemijo in hematološkimi obolenji;

50% relaps po povprečno 13,5 mesecih; stranski učinki pri 50% Terrier B, Launay D, Kaplanski G et al. Saffety and efficacy of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculi0s: data from the french Autoimmunity and Rituximab registry. Arthri0s Care Res (Hoboken).2010;62:1787-‐95

•  CryoVasc survey (n= 242): RTX + steroidi › steroidi RTX + steroidi › ciklofosfamid + steroidi vendar: več težjih okužb pri RTX, še posebej v povezavi z visokimi odmerki steroidov Terrier B, Kras0nova E, Marie I, et al. Management of noninfec0ous

mixed cryoglobulinemia vasculi0s: data from 242 cases included in CryoVas survey. Blood.2012;119:5996-‐6004.

Klinični primer

dec 2013

•  49 letni moški •  2 mes hujšanje, vročina (do 38), nočno potenje, suh kašelj

•  DA: oče-‐pljučni rak, mama-‐rak rodil •  anamnezi boleče rdeče pike po golenih, zdravljen zaradi okužbe sečil (E, L, prot 1+) s ciprofloksacinom

•  obravnavan pri infektologu, urologu

•  klinični status razen bledih sluznic normalen

•  mikrocitna anemija (↓Fe, feriPn 315, transferin ↓)

•  povišan CRP, SR, neg PCT •  povišana GGT •  začetni kreaPnin 112, nato 97 •  prehodna mikrohematurija, biuret 1 g/d, nato 0,3 g/l

•  znižani IgG •  poz RF (425 IU/ml), aCCP neg •  ANA, ENA, ANCA, anPGBM, anPDNA neg. •  C3 N, C4 ↓↓ •  krioglobulini 279 (monoklonalni IgM in polklonalni IgG)

•  povišan b2MG

•  hemokulture, Sanford neg •  serologija na CMV neg •  kvanPferon, sputum,urin na BK neg •  markerji virusnih hepaPPsov: anP-‐HBV, anP HCV , anP-‐HIV neg.

•  RTG p/c: nekoliko povečano srce, plevralni izliv

•  EGDS: kronični gastriPs (histo neg), soor •  koloskopija: diverPkli debelega črevesa •  UZ srca: LVEF 50-‐55% •  Spirometrija: DLCO 72%

•  cistoskopija bp •  biopsije ledvic niso opravili zaradi spontane normalizacije ledvične funkcije in izginotja mikrohematurije

CT trebuha •  nehomogen parenhim ledvic, mestoma zabrisana

korPkomedularna meja, pielonefriPs? nefriPs? limfomska infiltracija ledvice?

•  povečane paraaortalne (do 12 mm) in mezenterialne bezgavke (do 5 mm)

•  povečana vranica •  hipodenzne spremembe jeter

•  fenoPpizacija perifernih limfocitov: manjša monoklonalna populacija B Li (5% med Li, <0,5% med Lev )

•  biopsija kostnega mozga: manjši nodularni limfoidni infiltrat – sumljiv za drobnocelični B limfom, neklasificiran

•  PET CT: difuzna metabolna akPvnost v kostnem mozgu – reakPven kostni mozeg

•  punkcija vranice: tkivo vranice

•  limfomski konzilij: ponoviP citogenetske preiskave, biopsijo KM, kontrolni CT trebuha čez 3 mesece

kongesPvno srčno popuščanje (plevralni, perikardialni izliv, ascites, periferni edemi) hipoksemična respiratorna odpoved arterijska hipertenzija mikrohematurija purpura > 48h krioglobulini (425), RF (403), C4 nemerljiv

marec 2014

Dg: krioglobulinemični vaskuliPs s prizadetostjo srca, kože in ledvic ob sumu na nizkomaligni limfom

•  ponovna biopsija KM in fenoPpizacija perifernih Li •  steroidi 1 mg/kg TT, diurePk, iACE •  v 1. tednu popolna regresija srčnega popuščanja, normotenziven, evpnoičen

2. teden: akutna dihalna odpoved s hemopPzami → difuzna alveolarna krvavitev

•  premeščen na OIIM •  7 x plazmafereza •  pulz steroidov (500 mg 3 dni), nato steroidi 1 mg/ kg TT

•  prehodno umetno venPliran •  rituximab 375 mg/m2 / teden 4x + 3x

biopsija ledvic: •  patohistološko:mezangioproliferacijski in mezangiokapilarni GNF/membranoproliferacijski GNF Pp I.

•  IF: granularni imunski depoziP v mezangiju in stenah glomerulnih kapilar (IgG +-‐, IgM+/++, C3 +/++,C1q +-‐/+) ter zunajglomerulni žilni depoziP IgM

•  EM: mezangijski, subendotelni, le delno subepitelni depoziP

Dg: mešani (Pp II) krioglobulinemični glomerulonefriPs

oktober 2014: minimalna dispnea ob hoji v 3. nadstropje, DLCO 84% RF neg., krioglobulini 24, C4, C3 N, Ig G N mikrohematurija Medrol 4 mg

2. cikel rituximaba

Marec 2014 Junij 2014:

marec 2014 junij 2014

zaključek •  vaskuliPs pljuč z DAH je redek, življenje ogrožujoč zaplet CV •  lahko prva manifestacija CV •  pomembna je hitra prepoznava, takojšnje zdravljenje, po

možnosP na odd. za intenzivno terapijo •  slaba prognoza: umrljivost 60 – 100% •  plazmafereza v kombinaciji z RTX učinkovita in varna metoda

zdravljenja vaskuliPsa pljuč v sklopu CV

Ramos-‐Casals M, Robles A, Brito-‐Zerón P, et al. Life-‐threatening cryoglobulinemia: clinical and immunological characteriza0on of 29 cases. Semin Arthri0s Rheum 2006; 36:189

Retamozo S, Díaz-‐Lagares C, Bosch X, et al. Life-‐Threatening Cryoglobulinemic Pa0ents With Hepa00s C: Clinical Descrip0on and Outcome of 279 Pa0ents. Medicine (Bal0more) 2013

Terrier B, Carrat F, Kras0nova E, et al. Prognos0c factors of survival in pa0ents with non-‐infec0ous mixed cryoglobulinaemia vasculi0s: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Ann Rheum Dis 2013; 72:374

Odd za revmatologijo A Pahor I Holc S Gradišnik M Koren Krajnc V Kovačič Grobelšek Odd za nefrologijo B Dvoršak M Hren Plazmafereza R Ekart

Odd za internis0čno intenzivno medicino

A Sinkovič A Markota F Svenšek Odd za infekcijske bolezni: S Unuk

krioglobulinemiČnivaskulitis- k dai,-iholc- · tipi$ tipii$ tipiii$ monoklonalni-ig-...

Documents