1

İİlaçlaç EtkileşmelerininEtkileşmelerininFarmakokinetikFarmakokinetik veve

FarmakodinamikFarmakodinamik TemelleriTemelleriProf. Dr. Prof. Dr. SibelSibel ÜLKER GÖKSELÜLKER GÖKSELEgeEge ÜnivÜniversitesiersitesi TıpTıp FakültesiFakültesi

FarmakolojiFarmakoloji AnabilimAnabilim DalıDalı

ABD’de ilaç kullanımına ilişkin morbiditeve mortalite 136 milyar dolar/yıl

>> Kardiyovasküler ve diabetikhasta bakım masrafı

Günde 360 ölümGünde 360 ölümYılda 140.000 ölümYılda 140.000 ölüm AdversAdvers ilaç olayıilaç olayı

2

ADVERS İLAÇ OLAYIADVERS İLAÇ OLAYI

İİlaç yan etkisilaç yan etkisi İİlaçlaç--ilaç etkileşimiilaç etkileşimi

İlaç etkileşmesi

İİki veya daha fazla ilaç bir arada ki veya daha fazla ilaç bir arada

kullanıldığında, bir ilacın diğerinin kullanıldığında, bir ilacın diğerinin

etkisini etkisini tedavide planlananın tedavide planlananın dışındadışında azaltması veya artırması azaltması veya artırması

3

Olumsuz etkileşme Olumsuz etkileşme

•• İlaç etkisinde kayıpİlaç etkisinde kayıp•• İlaç etkisinde beklenmeyen bir artışİlaç etkisinde beklenmeyen bir artış•• ToksisiteToksisite

Olumlu etkileşme Olumlu etkileşme ☺☺•• İlacın İlacın terapötikterapötik etkinliğinde artışetkinliğinde artış•• İlaç yan etkisinde azalmaİlaç yan etkisinde azalma•• İlaç İlaç toksisitesinin toksisitesinin tedavisitedavisi

FarmakokinetikFarmakokinetik etkileşmeleretkileşmeler

FarmakodinamikFarmakodinamik etkileşmeler etkileşmeler

4

FarmakokinetikFarmakokinetik etkileşmeleretkileşmeler

Vücut sıvılarında ve etki yerindeVücut sıvılarında ve etki yerindeilaç konsantrasyonu ilaç konsantrasyonu ↑↑ veya veya ↓↓

Etkileşme ilaçların etki yerinden uzakta oluşurEtkileşme ilaçların etki yerinden uzakta oluşur

AAbsorbsiyonbsorbsiyonDDağılımağılımMMetabolizmaetabolizmaEEkskresyonkskresyon

Emilim artarEmilim artar

DiazepamDiazepamAspirinAspirinFurosemidFurosemidEnterikEnterik kaplı kaplı preparatlarpreparatlar

AbsorbsiyonAbsorbsiyon düzeyinde etkileşmedüzeyinde etkileşme

•• Mide Mide pH’sındapH’sında artmaartmaProton pompa inhibitörleriH2 reseptör antagonistleri Asidik ilacın

dissolüsyonundaartış

5

AbsorbsiyonAbsorbsiyon düzeyinde etkileşmedüzeyinde etkileşme

•• BarsaktaBarsakta PP--glikoproteinglikoprotein ve CYP3A4 ile etkileşimve CYP3A4 ile etkileşim

Barsak Barsak epitelepitel hücresihücresiBöbrek Böbrek epitelepitel hücresihücresiAdrenal bezAdrenal bezKanKan--beyin beyin bariyeribariyeriKanser hücreleriKanser hücreleri

VerapamilVerapamilKinidinKinidinSiklosporinSiklosporin

Fluvoksamin, fluoksetin, sertralinNefazodone Kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil)OmeprazolGreyfurt suyu

Eritromisin vb. makrolidlerSt John’s wortKetokonazol, itrakonazol, flukonazolRifampisinİİnhibenhibe edenleredenlerİİndükleyenlerndükleyenler

SiklosporinSiklosporinTakrolimusTakrolimus

TerfenadinTerfenadin SiklosporinSiklosporinAstemizolAstemizol DigoksinDigoksinMidazolamMidazolam SakinavirSakinavir

6

AbsorbsiyonAbsorbsiyon düzeyinde etkileşmedüzeyinde etkileşme

•• İİntestinalntestinal floranın değişmesifloranın değişmesiAntibiyotikler florada bakteri sayısını azaltırAntibiyotikler florada bakteri sayısını azaltır

Üst Üst GİS’denGİS’den tam emilemeyen ilaçlartam emilemeyen ilaçlarEnterohepatik Enterohepatik sirkülasyona fazla girenlersirkülasyona fazla girenler

Eritromisin Eritromisin XX DigoksinDigoksin

AbsorbsiyonAbsorbsiyon düzeyinde etkileşmedüzeyinde etkileşme

FlurorokinolonlarFlurorokinolonlarTetrasiklinlerTetrasiklinlerİzoniazidİzoniazidKinidinKinidinFenotiazinlerFenotiazinlerDigoksinDigoksinHH22 reseptör reseptör antagonistleriantagonistleri

Emilimleri azalırEmilimleri azalır Emilimleri azalırEmilimleri azalır

PravastatinPravastatinVarfarinVarfarinPiroksikamPiroksikamLinkomisinLinkomisinDigoksinDigoksinTiroidTiroid hormonlarıhormonları

•• MideMide--barsak lümeninde kompleks oluşturmabarsak lümeninde kompleks oluşturmaKolestiraminKolestiraminKaolinKaolinPektinPektin

AntasidlerAntasidlerSukralfatSukralfatDemir sülfatDemir sülfat

7

Dağılım düzeyinde etkileşmeDağılım düzeyinde etkileşme

•• Proteine bağlanma bölgesi için yarışmaProteine bağlanma bölgesi için yarışma

Fenilbutazon, OksifenbutazonSalisilatKlofibratSulfonamid

VarfarinTolbutamidKlorpropamidMetotreksatFenitoinTiopental

Etkileyen ilaçEtkileyen ilaçEtkilenen ilaçEtkilenen ilaç

Plazma proteinine fazla bağlananPlazma proteinine fazla bağlananSanal dağılım hacmi küçükSanal dağılım hacmi küçükTerapötikTerapötik indeksi darindeksi dar

Dağılım düzeyinde etkileşmeDağılım düzeyinde etkileşme

VarfarinVarfarin ++ FenilbutazonFenilbutazon• Plazmada serbest ilaç artar, klinik etki artar?• Vücut test tüpü gibi kapalı bir sistem değil!• Bağlanmamış fraksiyon aynı zamanda

metabolizma ve eliminasyona uğrar• 4 yarı ömürden sonra bağlanmamış miktar

önceki steady-state değere ulaşır!

Kovan ilaç aynı zamanda klirens inhibitörü ise anlamlı!Esas mekanizma klirensin değişmesi

8

Metabolizma düzeyinde etkileşmeMetabolizma düzeyinde etkileşme

Karaciğer enzim Karaciğer enzim kapasitesinde değişmekapasitesinde değişme

Karaciğer kan Karaciğer kan akımında değişmeakımında değişme

AzalmaSimetidinPropranolol

İnhibisyonSimetidinKinidinKetokonazolEritromisinFluvoksaminMetiraponİndinavir

İndüksiyonFenitoinKarbamazepinBarbituratlarRifampinDeksametazonGriseofulvinAminoglutetimid

Akımla kısıtlıAkımla kısıtlıeliminasyoneliminasyon

gösteren ilaçlargösteren ilaçlar

Kapasiteyle kısıtlıKapasiteyle kısıtlıeliminasyoneliminasyon

gösteren ilaçlargösteren ilaçlar

3A 2D6

2C

1A22E1

2C

1A2

2E13A

?? 2D6

İİlaç metabolizmasında laç metabolizmasında göreceli etkinlikgöreceli etkinlik

Karaciğerdeki Karaciğerdeki miktarmiktar

CYP450CYP450

9

Asetaminofen EtanolHalotan

Alkolİzoniazid

2E12E1

TSA’lar R-varfarinFenitoin Topiramat

KarbamazepinFenitoinFenobarbital

2C192C19

Barbituratlar FenitoinKloramfenikol KlorpromazinDoksorubisin Steroidler İbuprofen Varfarin

BarbituratlarFenitoinPrimidonRifampin

2C92C9

Asetaminofen TSA’larKlozapin R-VarfarinHaloperidol Teofilin

KarbamazepinRifampinFenobarbital OmeprazolBenzo[a]piren

1A21A2Metabolizması indüklenenMetabolizması indüklenenİİndükleyicindükleyiciCYP ailesiCYP ailesi

AntiaritmiklerAntidepresanlar, SSRİ’leriTriazol türevi antifungallerBenzodiazepinlerKalsiyum kanal blokerleriProton pompa inhibitörleriHMG-CoA redüktaz inhibitörleriÖstrojenlerSiklosporinDoksorubisinEritromisinSisapridRifampinSildenafilTamoksifenTrazodon, nefazodon

BarbituratlarKarbamazepinFenitoin RifampinKortikosteroidlerTroglitazonAminoglutetimid

3A43A4Metabolizması indüklenenMetabolizması indüklenenİİndükleyicindükleyiciCYP ailesiCYP ailesi

10

Antidepresanlar OpioidlerAntiaritmikler Debrizokinβ-blokerler Nöroleptikler

Amiodaron KinidinSimetidin SSRİ’leriAntihistaminikler

2D62D6İndüklenmez!İndüklenmez!

TSA’lar R-varfarinFenitoin Topiramat

Omeprazol İzoniazidSSRİ’leri Ketokonazol

2C192C19

Barbituratlar FenitoinKloramfenikol KlorpromazinDoksorubisin Steroidler NSAİİ’lar S-Varfarin

Amiodaron MetronidazolKloramfenikol Simetidinİzoniazid SSRİ’leriZafirlukast Flukonazol

2C92C9

Asetaminofen TSA’larKlozapin R-VarfarinHaloperidol TeofilinPropranolol

Simetidin İzoniazidMakrolidler ZileutonGreyfurt suyuFluorokinolonlar

1A21A2Metabolizması Metabolizması inhibeinhibe olanolanİİnhibitörnhibitörCYP ailesiCYP ailesi

AntiaritmiklerAntidepresanlar, SSRİ’leriTriazol türevi antifungallerBenzodiazepinlerKalsiyum kanal blokerleriProton pompa inhibitörleriHMG-CoA redüktaz inhibitörleriÖstrojenlerSiklosporinDoksorubisinEritromisinSisapridRifampinSildenafilTamoksifenTrazodon, nefazodon

TriazollerMetronidazolEritromisinKlaritromisinAmiodaronSimetidinSiklosporinFluorokinolonlarOmeprazolKininSSRİ’leriTakrolimusGreyfurt suyu

3A43A4Metabolizması Metabolizması inhibeinhibe olanolanİİnhibitörnhibitörCYP ailesiCYP ailesi

11

• Aynı ilaç hem inhibitör hem indüktör olabilir.

CYP450CYP450

• Aynı enzimin substratı olan ilaçlar enzimin katalitik bölgesiyle yarışır ve diğer ilacın metabolizmasınıinhibe eder.

• Kinidin CYP 2D6’nın güçlü inhibitörü, kendisi CYP3A4 ile metabolize olur..

• Eritromisin CYP3A4 için hem substrat hem inhibitör!

İİlaç dışı enzim laç dışı enzim inhibisyonuinhibisyonu--indüksiyonuindüksiyonu

İİnnhhiibbiittöörrlleerr İİnnddüükklleeyyiicciilleerr Silibinin Sarımsak Nane (mentol) Greyfurt suyu Kırmızı şarap “Cranberry” suyu

St John’s wort

Bir maddenin “doğadan gelmesi”Bir maddenin “doğadan gelmesi”güvenilir olduğu anlamına gelmez!!güvenilir olduğu anlamına gelmez!!

12

DİKKAT!DİKKAT!

İİnhibisyonnhibisyon basitçe indüksiyonun tersi değil!basitçe indüksiyonun tersi değil!İİndüksiyonndüksiyon

CYP miktarında artış olurKaraciğerde ek CYP sentezi gerekir

İİnhibisyonnhibisyon

CYP miktarında azalma yokVarolan CYP daha az etkili

İnhibisyon ilk dozda başlart1/2’e bağlı ⇒ 4-5 x t1/2

İnhibisyonun sona ermesi⇒ 4-5 x t1/2

İndüklenen ilacın kan konsantrasyonuEtkilenen CYP’nin t1/2

Klinik etki birkaç gün-haftada gözlenir

CYP450CYP450

CYP450CYP450 inhibitörlerinininhibitörlerinin çoğuçoğu

azot içeren bileşikler!azot içeren bileşikler!

İmidazollerSimetidinKetokonazolAzotlu antifungaller

KinolinlerKininKinidin

PiridinlerMetiraponİndivanir

13

MAO MAO inhibitörleriinhibitörleri++

OTC ilaçlar içinde bulunan OTC ilaçlar içinde bulunan sempatomimetiksempatomimetik aminleraminler

NonmikrozomalNonmikrozomal enzimlerde de enzimlerde de inhibisyoninhibisyon olur olur

HipertansifHipertansif reaksiyonreaksiyonİntrakranialİntrakranial kanamakanama

BaşağrısıBaşağrısı varsavarsameperidinmeperidinVERME !!VERME !!

MAO MAO inhibitörleriinhibitörleriCYP2D6 CYP2D6 inhibitörüinhibitörü

İİtrahtrah düzeyinde etkileşmedüzeyinde etkileşme

Önemli ölçüde değişmeden idrarla atılan ilaçlar Önemli ölçüde değişmeden idrarla atılan ilaçlar

Plazma proteinlerine bağlanmaBöbrek kan akımı-Glomeruler filtrasyon hızıİdrar pH’sıProksimal tübül epitelinde P-glikoprotein

GlomerülerGlomerüler filtrasyonfiltrasyonTubulerTubuler sekresyonsekresyonTubulerTubuler reabsorpsiyonreabsorpsiyon

14

Penisilin GProbenesidSiprofloksazinSefalosporinlerRiboflavinPara-aminohippurat

ProkainamidSisplatinSimetidinTetraetil amonyum

Anyon Anyon transporttransport sistemisistemiKatyon Katyon transporttransport sistemisistemi

TetraetilTetraetil amonyum amonyum X SisplatinSisplatin

ProbenesidProbenesid X PenisilinPenisilin--SefalosporinSefalosporin

DigoksinDigoksin böbreklerden Pböbreklerden P--glikoproteinglikoproteinpompası ile pompası ile tubulertubuler sekresyonasekresyona uğraruğrar

VerapamilVerapamil

KinidinKinidin

AmiodaronAmiodaron

DigoksinDigoksinitrahıitrahıazalırazalır

KetokonazolKetokonazol

İtrakonazol İtrakonazol

DigoksinDigoksin, , KinidinKinidinplazma düzeyi plazma düzeyi

izlenmeliizlenmeli

15

AmfetaminlerEfedrinFenitoinKlorpromazinAmitriptilinİmipraminMeperidinKinin, kinidinTeofilin

Varfarin vb. antikoagülanlarSalisilatFenobarbitalSulfadiazin, SulfamerazinTolbutamidNitrofurantoinNalidiksik asidTetrasiklin

Zayıf bazik ilaçlarZayıf bazik ilaçlarZayıf asidik ilaçlarZayıf asidik ilaçlar

İİDRAR ASİT DRAR ASİT ⇒⇒ İTRAH İTRAH

İİDRAR BAZDRAR BAZİİK K ⇒⇒ İİTRAH TRAH

İİDRAR ASİT DRAR ASİT ⇒⇒ İTRAH İTRAH

İİDRAR BAZDRAR BAZİİK K ⇒⇒ İİTRAH TRAH

FarmakodinamikFarmakodinamik etkileşmeleretkileşmeler

SinerjizmaSinerjizma veyaveya AntagonizmaAntagonizma

İki ilaç etki yeri veya çevresinde etkileşirİki ilaç etki yeri veya çevresinde etkileşir

Zıt veya aynı yönde etki oluşurZıt veya aynı yönde etki oluşur

İki ilaç arasında kimyasal birleşme olabilirİki ilaç arasında kimyasal birleşme olabilir

Vücut sıvılarında ilaçVücut sıvılarında ilaçkonsantrasyonu değişmezkonsantrasyonu değişmez

16

SinerjizmaSinerjizma

PotansiyalizasyonPotansiyalizasyonAntikolinesterazlarAntikolinesterazlar + kolin esterleri+ kolin esterleri

Kokain + Kokain + noradrenalinnoradrenalinMAO MAO inhibitörleriinhibitörleri + + efedrinefedrin

Tiroksin + adrenalinTiroksin + adrenalin

SumasyonSumasyon((AditifAditif etkileşme)etkileşme)

Aspirin + Aspirin + ParasetamolParasetamol

SSS SSS depresanlarıdepresanları birbirinin etkisinibirbirinin etkisinipotansiyepotansiye eder!eder!

AnesteziklerAnestezikler

OpioidlerOpioidler

MgSOMgSO44

AntikonvülsanlarAntikonvülsanlar

BenzodiazepinlerBenzodiazepinler

BarbituratlarBarbituratlar

MetoklopramidMetoklopramid

İskelet kas gevşeticileriİskelet kas gevşeticileriββ--adrenerjik blokerleradrenerjik blokerler

AntihistaminiklerAntihistaminikler

AntidepresanlarAntidepresanlar

17

Kimyasal Kimyasal AntagonizmaAntagonizma

HeparinHeparin ⇔⇔ ProtaminProtaminOrganik fosfatlı Organik fosfatlı ⇔⇔ PralidoksimPralidoksimDimerkaprolDimerkaprol ⇔⇔ Ağır metallerAğır metallerDigoksinDigoksin ⇔⇔ DigitalisDigitalis--AntidotAntidot

Fizyolojik Fizyolojik AntagonizmaAntagonizma

İİki ilaç ayrı reseptör mekanizma ileki ilaç ayrı reseptör mekanizma ilezıt yönde etkilidir !zıt yönde etkilidir !

NitritlerNitritler XX AdrenalinAdrenalin

BarbituratlarBarbituratlar XX KafeinKafein

Aspirin Aspirin XX PropranololPropranolol

İndometazinİndometazin XX TiazidlerTiazidler

EstrojenEstrojen XX OralOral antikoagantikoagüülanlan

18

Farmakolojik Farmakolojik AntagonizmaAntagonizmaİİki ilaç aynı reseptöre bağlanır!ki ilaç aynı reseptöre bağlanır!

AsetilkolinAsetilkolin XX AtropinAtropin

Morfin Morfin XX NaloksonNalokson

HistaminHistamin XX AntihistaminiklerAntihistaminikler

Testosteron Testosteron XX SiproteronSiproteron

Adrenalin Adrenalin XX FenoksibenzaminFenoksibenzamin

EstrojenEstrojen XX TamoksifenTamoksifen

İlaç etkileşmesini değiştiren faktörler

Metabolizma hızıHastalık varlığı

DiyetHastanın yaşı, ırk

Gebelikİlaç dozu

19

FenitoinAspirin

DozaDoza--bağımlı kinetikbağımlı kinetik

TeofilinDigoksin

TerapötikTerapötik penceresi darpenceresi dar

FenitoinAminoglikozidlerVankomisin

DozDoz--yanıt eğrisi dikyanıt eğrisi dik

Etkileşmeye yatkın ilaç özellikleri

Ölçülebilir klinik etkiliÖlçülebilir klinik etkili AntibiyotiklerSiklosporin

KLİNİKSONUÇLAR