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LA FARMACOVIGILANZA BASATA SUI DATI. RILEVARE I SEGNALI ATTRAVERSO LE DISPROPORZIONII
Riccardo Lora - Università degli studi di Verona
LICENZA D’USO ! BY-NC-SA 4.0 CPG.DI.UNIVR.IT -
“… to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance.
– Guideline on good pharmacovigilance practice, Module I
OBIETTIVO DELLA FARMACOVIGILANZA
MONITORAGGIO DEI PRODOTTI MEDICINALI
Studi clinici pre-commercializzazione
Studi di farmacoepidemiologia
Segnalazione spontanea (cartacea, web-app, mobile-app)
Social Media, Sistemi informativi
“Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously.
– http://www.who-umc.org, What is a signal?
SEGNALE SECONDO L’OMS
CAMBIAMENTI AL PROFILO RISCHIO-BENEFICIO
Rischio non noto Nuovo gruppo di popolazione a rischio
Aumento frequenza di un rischio noto
Aumento della gravità di un rischio noto
ANALISI CASO-PER-CASO
# # #Selezione
dei casi rilevanti
$ Valutazione
del nesso di causalità(es. gravi, non noti) (algoritmo di naranjo)
ANALISI STATISTICA
Calcolo
di indici statistici
$ Valutazione
delle disproporzioni
# # #
(una reazione avversa si verifica
più di quanto atteso?)
RAPPRESENTAZIONE DI UNA SEGNALAZIONE
ICH E2B
is a standard for electronic transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)
COS’E’ UN FARMACO?
Codice AIC 006743114
Nome completo ASPIRINA C*10CPR EFF
Nome commerciale ASPIRINA C
Classe ATC N02BA51
Nome ACIDO ACETILSALICILICO/ACIDO ASCORBICO
Principi Attivi ACIDO ACETILSALICILICO, ACIDO ASCORBICO
Prodotto medicinale
Prodotto farmaceutico
ICH M5 / ISO IDMP
COS’E’ UNA REAZIONE AVVERSA?
ICH M1 / MedDRA
LLT Prurito agli occhi
PT Prurito oculare
HLT Infezioni ed infiammazioni oculari e manifestazioni correlate
HLGT Infezioni, irritazioni ed infiammazioni dell’occhio
SOC Patologie dell’occhio
SMQ Acidosi lattica
Standardised MedDRA Queries
Livelli
REPORTING RATE
numero di segnalazioni
numero di persone esposte al farmaco=
(al numeratore è difficile reperire tutti i casi,
c’è il problema della sottosegnalazione)
(al denominatore è difficile reperire i dati di consumo,
bisogna accontentarsi di quelli di prescrizione)
ESEMPIO: RABDOMIOLISI, STATINE
Casi di rabdomiolisi fatali a maggio 2001 e numero di prescrizioni delle statine
negli Stati Uniti dal loro lancio sul mercato (Staffa et al. NEJM 2002: 346 (7): 539).
Lovastatina Prevastatina Simvastatina Cerivastatina
Casi mortali 19 3 14 31
Prescrizioni 99197 81364 116145 9815
Reporting rate 0.19 0.04 0.12 3.16
'
BACKGROUND RATE, PER CONTESTUALIZZARE
numero di malati
numero di persone a rischio=
(numeratore e denominatore sono derivati dal SSN, dalla letteratura scientifica, da studi ad-hoc)
Reporting rate > Background rate ?
ESEMPIO: TROGLITAZONE, INSUFF. EPATICA FULMINANTE
Rodriguez EM et al . Pharmacoepidimiology and Drug Safety 2001; 10: 407-410.
Reporting rate Background rate
107 per millione
di pazienti-anno
1 per millione
di pazienti-anno
PROPORTIONAL REPORTING RATE
NCASIf,r / NCASIf
NCASIaf, r / NCASIaf=
(frequenza della reazione r nel farmaco f rapportata alla frequenza della stessa negli altri farmaci af)
ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE
Reazioni epatiche epatiche
Altre reazioni
Fluvastatina 69 125
Altri farmaci 1242 30170
69 / 194
1242 / 31412=PRR 8.99
(CI: 7.39 - 10.36)
Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-72
=35,5%
3,9%
=
REPORTING ODD RATIO
(frequenza della malattia nei soggetti esposti
rapportata alla frequenza della malattia nei soggetti non esposti)
(NCASIf,r / NCASIf)/(1-(NCASIf,r / NCASIf))
(NCASIaf, r / NCASIaf)/(1-(NCASIf,r / NCASIf))=
P(malattia|esposti) P(¬malattia|esposti)
P(malattia|¬esposti) P(¬malattia|¬esposti)
( I “non esposti” sono comunque esposti ad altri farmaci!
ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE
Reazioni epatiche epatiche
Altre reazioni
Fluvastatina 69 125
Altri farmaci 1242 30170
(69 /194)/(1-69/194)
(1242 /31412)/(1-1242 /31412)= =ROR 13.40
Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-72
“Qualitative analyses can reveal safety signals that are not otherwise detected by data-mining methods.
– GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL SIGNAL DETECTION METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA
ANALYSIS SYSTEM. Doc. Ref. EMEA/106464/2006 rev .
INCOMPLETEZZA
INTERPRETAZIONI ERRATE: “I CONTROLLI”
➤ le segnalazioni da altri farmaci
➤ le segnalazioni da altri farmaci ma non quelle da vaccini
➤ le segnalazioni da altri farmaci delle stessa classe ATC
➤ le segnalazioni dello stesso sottogruppo di popolazione
➤ le segnalazioni nello stesso periodo di tempo
Quali segnalazioni al denominatore, nel PRR?
“Removing reports related to known drug-event associations could increase the sensitivity of signal detection in spontaneous reporting databases.
– Pharmacoepidimiol Drug Saf. 2010 Nov; 19(11): 1166-71. “A potential competition bias in the detection of safety signals
from spontaneous reporting databases.”
INTERPRETAZIONI ERRATE: “NOTORIETÀ”
ESEMPIO: “CASO LIPOBAY”
PRR CI95- CI95+
Con statine 1.04 0.27 3.27
Senza statine 3.88 1.0 13.0
PRR della coppia “Levofloxacina - Rabdomiolisi” ?
(nel 2001 il reporting rate delle statine, a causa del caso Lipobay, è aumentato di più di dieci volte)
INTERPRETAZIONI ERRATE: ALTRI ESEMPI
➤ Effetto di Weber
➤ Qualità delle segnalazioni
➤ Influenza delle terminologie per le condizioni mediche
➤ Le basi di dati della segnalazione spontanea sono fondamentali per la farmacovigilanza, anche con i loro limiti
➤ Il numero di segnalazioni da analizzare è destinato a crescere
➤ L’analisi statistica delle segnalazioni è di notevole aiuto nella ricerca dei segnali, e va affiancata all’analisi caso-per-caso
➤ È necessario fare attenzione ai “falsi positivi”: si può dimostrare di tutto!
CONCLUSIONI