La impronta genética. Disomía uniparental.

Síndromes por microdeleción y

microducplicación: Síndrome de Prader-Willi

y de Angelman

IMPRONTA GENÉTICA

Expresión diferencial de ciertos genes

dependiendo del sexo del progenitor

• Modificación epigenética: alteración reversible de la

cromatina que afecta a la expresión de un gen pero

no a su secuencia de ADN

• Centro de impronta: región del ADN que controla la

impronta de una región cromosómica

Ciertos genes están modificados de distinta manera

dependiendo de su origen materno o paterno

IMPRONTA GENÉTICA

Gen ON

Gen OFF

IMPRONTA GENÉTICA

Metilación

Modificación directa del ADN

En genes particulares

Diferente en genes maternos y paternos

Reversible

A*

BXY

A

B*

HombreA

B*Y

A*

BX

Gametos

Eliminar la impronta anterior y establecer

un nuevo marcado específico de sexo

Gametogénesis

A

BXY

A

B

HombreA

B*

Gametos

A

B*

X

Y

A

B*X

A*

BX

A*

BXX

A

B*

Mujer

A*

BX

A*

BX

XX

Mujer

A

B

A

B

IMPRONTA GENÓMICA EN HUMANOS

Síndrome de Prader-Willi

Síndrome de Angelman

Síndrome Deleción Cromosómica

Prader-Willi 15q 11.13 paterno

Angelman 15q 11.13 materno

Langer-Giedion 8q24

DiGeorge 22q11

Smith-Mangenis 17p11.2

Williams 7q1

Aniridia/tumor de Wilms 11p13

Síndromes por microdeleción

Síndromes por microdeleción

• Deleciones de pequeños fragmentos no detectables con

técnicas citogenéticas convencionales

• Se detectan con técnicas de bandeo de alta resolución,

FISH y técnicas moleculares

REGIÓN CRÍTICA SPW/SA

REGIÓN CON “IMPRINTING” REGIÓN SIN “IMPRINTING”

MARCAJE

PATERNO

MARCAJE

MATERNO

Síndrome de Prader-Willi

• 1/10.000-15.000 nacidos vivos

• Hipotonía

• Hipogonadismo

• Hiperfagia Obesidad

• Retraso mental

CRITERIOS MAYORES DE HOLM (1993)

• Hipotonía

• Problemas de alimentación en el lactante

• Obesidad

• Rasgos faciales característicos

• Hipogonadismo

• Retraso psicomotor

• Hiperfagia

• Anomalía citogenética/molecular en 15q11-q13

CRITERIOS MENORES EN EL SPW

• Actividad fetal reducida, llanto débil en el lactante

• Problemas de comportamiento

• Alteraciones en el sueño, apnea del sueño

• Estatura baja

• Hipopigmentación

• Manos y/o pies pequeños

• Manos estrechas con borde cubital recto

• Anomalías oculares

• Saliva espesa

• Defectos de articulación del lenguaje

• Rascado de lesiones cutáneas/autolesiones

• Alto umbral de dolor

• Dificultad para el vómito

• Temperatura inestable

• Escoliosis

• Adrenarquia precoz

• Osteoporosis

• Gran destreza con los rompecabezas

• Estudios neuromusculares normales

CRITERIOS DE APOYO EN EL SPW

• CRITERIOS MAYORES: 1 punto

• CRITERIOS MENORES: 0,5 puntos

• CRITERIOS DE APOYO: 0 puntos

CRITERIO DIAGNÓSTICO DE HOLM

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• Pacientes < 3 años: 5 puntos

• Pacientes > 3 años: 8 puntos

• 1/20.000 nacidos vivos

• Retraso mental

• Retraso en el habla

• Convulsiones

• Risa frecuente

• Ataxia

• Fenotipo facial característico

Síndrome de Angelman

• Retraso en el desarrollo

• Capacidad de habla ninguna o mínima

• Problemas de movimiento y de equilibrio

• Conducta característica

• Microcefalia

• Crisis convulsivas

• EEG anormal

CRITERIOS CONSISTENTESDE WILLIAMS (1995)

CRITERIOS FRECUENTESDE WILLIAMS (1995)

• Occipucio plano

• Protusión de la lengua

• Problemas de alimentación en la infancia

• Mandíbula prominente

• Boca grande, dientes espaciados

• Babeo frecuente

• Conductas excesivas en mascar/masticar

• Estrabismo

• Hipopigmentación

• Hiperactividad

• Brazos levantados y flexionados

• Hipersensibilidad al calor

• Trastornos del sueño

• Fascinación por el agua

CRITERIOS ASOCIADOS CON EL SA

deleción deleción

15 15

Síndrome Prader-Willi Síndrome Angelman

IMPRONTA GENÉTICA

65-75% 20-30% 5% 0-0,1% 0,1%

65-75% 5% 5% 10% 10-15%

MECANISMOS GENÉTICOS EN SPW Y SA

CLASE I:

DELECIÓN

CLASE II:

DUP

CLASE III:

MUTACIÓN DE “IMPRINTING”

CLASE IV:

MUTACIÓN GÉNICA

CLASE V:

TRANSLOCACIÓN BALANCEADA

ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

SPW

SA

DISOMÍA UNIPARENTAL: Las dos copias de un par

cromosómico proceden del mismo progenitor y el

otro no aporta ninguno

Prader-Willi

DISOMÍA UNIPARENTAL

Angelman

Heterodisomía uniparental: los dos cromosomas

homólogos de un progenitor

Isodisomía uniparental: dos copias del mismo homólogo

Prader-WilliPrader-WilliPrader-WilliNormal

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO

• Cariotipo

• FISH

• M-PCR

• Marcadores de tipo Microsatélite

• Southern Blot

Sonda SNRPN (SPW)

Sonda D15S10 (SA)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Banda maternaBanda paterna

1 2 3 4 5 6

Banda materna

Banda paterna

SPW

SA

DIAGNÓSTICO POR SOUTHERN DE SPW

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Glándulas adrenales grandesy lobuladas

Citomegalia adrenal en cortexfetal. Obsérvese el tamaño

del núcleo central

15% de los casos son familiaresHemihipertrofia. Anormalidades del tracto genital.Predisposición a tumores infantiles. Fisura lateraldel pabellón auditivo. Microcefalia y onfalocele.Lengua grande y muy protuberante.

11p15.5 IGF2 impronta maternaH19 impronta paterna

Pérdida de la impronta(LOI, Loss of Imprinting)

Células de Tumor de WilmsIGF2: dos copias activas

En el fenómeno de pérdida de impronta no sepierde ni la copia paterna ni la materna de la

región cromosómica afectada