Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo

đường mới như thế nào để đảm

bảo tính an toàn tim mạch

PGS.TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền

Giảng viên, Trường Đại học Y Hà Nội

Khoa Khám Bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương

Nguy cơ TM ở người ĐTĐ và không có tiền sử NMCT

tương đương với người không ĐTĐ có tiền sử NMCT

trước đó

So sánh tỷ lệ các biến cố TM trong 4 năm ở bệnh

nhân ngoại trú ổn định có nguy cơ hoặc có vữa

xơ mạch máu: REACH Registry

ĐTĐ và bệnh nhân có nguy cơ tim mạch

Đích điều trị

- HA tâm thu: < 140 mmHg

- HA tâm trương: < 90 mmHg

- Cân nhắc điều trị aspirin (75 – 162 mg/ngày): dự phòng tiên phát ở những

bệnh nhân có nguy cơ TM cao (nguy cơ TM 10 năm > 10%)

Chống ngưng tập tiểu cầu được cân nhắc ở các BN không dung

nạp aspirin

- Cân nhắc điều trị statin ở những BN có RLCH lipid

- BN cao tuổi (> 75 tuổi) kèm yếu tố nguy cơ TM, xơ vữa mạch cao: điều trị

statin liều trung bình - cao

ADA. Diabetes Care. 2016; 39(suppl 1): S1-s122

Đích HA trong bối cảnh nguy cơ TM-ĐTĐ

Kết quả từ một số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu và HA quá

tích cực ở đối tượng NCT bệnh lý tiến triển có thể gặp nhiều nguy cơ

hơn lợi ích thu đượca

- ACCORD: tỷ lệ các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng

góp phần hạ áp thấp ở nhóm điều trị tích cực (đạt mức HA 119

mmHg) thấp hơn 2,5 lần so với nhóm chứng (đạt mức HA 133

mmHg)b

- Có liên quan đến đường cong J, một mục tiêu quá thấp làm

tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn

Inzucchi SE, etal. Diabetes Care. 2015; 38: 140-149

Emdin CA, et al. JAMA. 2015; 313: 603 - 615

Tác dụng của aspirin trong dự phòng tiên phát

các biến cố TM chính: Kết quả phân tích gộp

Các thuốc điều trị ĐTĐ

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to

Glycemic Treatment. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1)

Tính anh toàn của các thuốc

điều trị ĐTĐ

Các tác dụng không mong muốn của nhóm TZD

ở người ĐTĐ2

- Cả Rosiglitazon và Pioglitazon đều liên quan đến nguy cơ gia tăng

suy tim a, b

Nguy cơ cao hơn ở nhóm Rosiglitazon

Rosiglitazon có liên quan với nguy cơ gia tăng NMCT c

PROactive: không thấy sự khác biệt giữa nhóm sử dụng

Pioglitazon và nhóm chứng về tỷ lệ gia tăng các biến cố TM

(NMCT, đột quỵ )d

- TZD có liên quan với tăng cân, gãy xương và ung thư bàng quangb

Hướng dẫn của FDA 12/2008 về đánh giá nguy cơ

TM của các thuốc điều trị ĐTĐ2 mới

Hạn chế tiềm tàng của các biến cố TM ở người

ĐTĐ: Các thử nghiệm về tính an toàn

- Bệnh nhân được theo dõi trong khuôn khổ thời gian

hạn chế, cả hiệu quả và tính an toàn đều giới hạn

trong thời giản thử nghiệm

- Tuyển chọn quần thể nghiên cứu có nguy cơ tim

mạch cao và HbA1c ≥ 7%, lợi ích và nguy cơ không

được áp dụng cho nhóm nguy cơ TM thấp

Các thử nghiệm an toàn tim mạch của các thuốc

ĐTĐ Type 2 mới

a Estimated; b Not currently approved by the US FDA for the treatment of T2DM. U.S. National Institutes of Health. https://clinicaltrials.gov/ct2/home

Class Trial Name (agent) Completiona

DPP-4

Inhibitors

EXAMINE (alogliptin) COMPLETED

SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) COMPLETED

TECOS (sitagliptin) COMPLETED

CARMELINA (linagliptin) January 2018

CAROLINA (linagliptin) September 2018

GLP-1 RAs ELIXA (lixisenatideb) COMPLETED

LEADER (liraglutide) COMPLETED

SUSTAIN 6 (semaglutideb) COMPLETED

EXSCEL (exenatide QW) April 2018

REWIND (dulaglutide) April 2019

HARMONY Outcomes (albiglutide) May 2019

SGLT2

Inhibitors

EMPA-REG OUTCOMES (empagliflozin) COMPLETED

CANVAS (canagliflozin) April 2017

DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) April 2019

1. Scirica, BM, et al. New Eng J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.

2. White WB, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.

3. Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.

Composite of CV death, MI, or

ischemic stroke

0 180 360 540 720 900

Days

Pa

tie

nts

, %

Saxagliptin

Hazard ratio: 1.00

(95% CI: 0.89–1.12)

Placebo

P < 0.001 (noninferiority)

Saxagliptin (SAVOR-TIMI 53 Trial1)

N=16,492

14

12

10

8

6

4

2

0

Months

Composite of CV death, nonfatal MI,

or nonfatal stroke.

0 6 12 18 24 30

24

18

12

6

0

Alogliptin

Hazard ratio: 0.96

(upper boundary of one-

Placebo

sided repeated 95% CI: 1.16)

Alogliptin (EXAMINE Trial2)

N=5380

Months

15

10

0

Sitagliptin

Placebo

5

Sitagliptin (TECOS Trial3)

Composite of CV death, nonfatal

MI, nonfatal stroke, or

hospitalization for unstable angina

Hazard ratio: 0.98

(95% CI: 0.89, 1.08)

P=0.65

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48

N=14,671

Các thử nghiệm an toàn tim mạch với các

thuốc ức chế men DPP-4: Kết cục chính

Ức chế DPP-4:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

- Sitagliptin, Saxagliptin, Lindagliptin (ở dạng kết hợp

với các thuốc khác)

Giảm HbA1C (-0,43; -1,09 %)

Giảm FPG (-0,5; -1,8 mmol/L)

Giảm PPG (-1,14; -4,17 mmol/L)

Giảm cân nặng (+1,4; - 1,8 kg)

- Nguy cơ hạ đường máu thấp

1.00 0.83, 1.20 0.983

0 1 2

Favors Treatment Favors Placebo

SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, and TECOS:

Nhập viện do suy tim

TECOS

(sitagliptin vs placebo)

228/7332

(3.1%)

Study Drug

n/N (%)

229/7339

(3.1%)

Placebo

n/N (%)

Hazard

Ratio

95%

CI

0.009*

0.238

p-Value

*Statistically significant increase in hospitalizations for heart failure associated with saxagliptin use in SAVOR-TIMI. 1. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 2. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335.

SAVOR-TIMI 289/8280 228/8212 1.27 1.07, 1.51

(saxagliptin vs placebo) (3.5%) (2.8%)

EXAMINE 106/2701 89/2679 1.19 0.89, 1.58

(alogliptin vs placebo) (3.9%) (3.3%)

Đánh giá nhập viện do suy tim:

Có hay không các dấu hiệu gợi ý

Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:1579-1588

Saxagliptin PBO P value

Cân nặng (kg) 87.6 ± 18.4 87.9 ± 19.4 0.87

Phù (n) 45 46 n/a

Phù ngoại biên (n) 347 352 n/a

hsTNT (median change vs baseline, ng/l) 0.52 0.71 0.06

CRP (medican change vs baseline, ng/l) 0.15 0.08 0.75

• Không dấu hiệu gợi ý quá tải thể tích: xem xét qua tăng cân nặng, phù, tăng NT-proBNP

• Không dấu hiệu gợi ý tổn thương cơ tim: xem xét qua hsTnT, CRP

• Tăng nguy cơ khi giá trị NT-proBNP nền của bệnh nhân ở mức cao

Tần suất lưu hành SUY TIM

theo tuổi và tình trạng đái tháo đường

Lancet 2015; 385: 2107–17

JACC Vol. 54, No. 5, 2009: 422–8

Mối liên hệ giữa HbA1C và tỉ lệ nhập viện vì suy tim ở BN ĐTĐ

35

Các nghiên cứu CVOT của đồng vận GLP1

ELIXA

(Lixisenatide)

LEADER

(Liraglutide)

EXSCEL

(Exenatide)

SUSTAIN 6

(segmaglutide)

N 6000 8754 14.000 3700

Tiêu chuẩn chọn bệnh

• Tiền sử hội chứng mạch vành cấp ( STEMI, NSTEMI, UA) từ 5-90 ngày trước khi vào nghiên cứu.

• A1c 5.5 – 11% • Tuổi >30

• Có bệnh ý tim mạch (Tuổi >50) hoặc không có bệnh lý tim mạch (Tuổi >60)

• A1c 7.0–10.5%

• TBD • A1c 6.5–10%

• >50 tuồi kèm bệnh lý tim mạch.

• >60 tuổi kem2 >2 YTNC tim mạch.

Tiêu chí chính

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch. • Nhồi máu cơ tim không tử vong.

•Đột quỵ không tử vong •Nhập viện do đau thắt ngực không ổn định

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch. • Nhồi máu cơ tim không tử vong.

•Đột quỵ không tử vong

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch. • Nhồi máu cơ tim không tử vong.

•Đột quỵ không tử vong

•Không kém hơn trên các tiêu chí:

• Tử vong tim mạch. • Nhồi máu cơ tim không tử vong.

• Đột quỵ không tử vong • Đau thắt ngực không ổn định

Số biến cố. 844 611 TBD TBD

T/g theo dõi ~4 years 6.5 years 7.5 years ~2.75 years

T/g hoàn thành 2015 10/2015 4/2018 1/2016

1. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, etal. Design of the liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of CV outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-830.e5 2. The evaluation of lixixeratide in ACS; the result of ELIXA. Presented at: ADA 75th Scientific sections, June 8,2015, Boston, MA.

ĐỒNG VẬN GLP-1

Những nghiên cứu đã công bố Hoạt chất Nghiên cứu Kết quả

Lixisenatide ELIXA An toàn tim mạch

Liraluglitide LEADER Giảm biến cố tim mạch

Segmaglutide SUSTAIN 6 Giảm biến cố tim mạch

GLP-1 RA:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

- Exenatide, Liraglutide (ở dạng kết hợp với các

thuốc khác)

Giảm HbA1C (-0,9; -1,7 %)

Giảm FPG (-0,6; -2,1 mmol/L)

Giảm PPG (-1,33; - 5,3 mmol/L)

Giảm cân nặng (-0,80; - 3,58 kg)

- Nguy cơ hạ đường máu thấp

Các nghiên cứu CVOT của SGLT2i

a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

EMPA-REG CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE ErtugliflozinCVOT

N 7042 4330 5700 3700 17 150 3900

Phân nhóm

EMPA/PBO (2:1)

CANA/PBO (2:1)

CANA/PBO (1:1)

CANA/PBO (1:1)

DAPA/PBO (1:1)

ERTU/PBO (2:1)

Tiêu chuẩn chọn bệnh

• Bệnh lý tim mạch.

• HbA1c 7.0–10.0%

• Tuổi ≥18 a

• Có bệnh ý tim mạch (Tuổi >30) hoặc có ≥2 nguy cơ tim mạch (Tuổi >50)

• A1c 7.0–10.5%

• Có bệnh tim mạch hoa7c5 có ≥2 YTNC TM

• A1c 7.0–10.5%

• Tuổi >30

• Suy thận độ 2, 3 có microalbuminuria và đang dung ACEi/ARB

• A1c 6.5–10.5% • Tuổi >30

• Nguy cơ tim mạch cao.

• HbA1c TBD • Tuổi ≥40 years

• Có bệnh lý tim mạch

• HbA1c 7.0–10.5% • Tuổi ≥40

Tiêu chí chính

•Tử vong tim mạch.

•Nhồi máu cơ tim không tử vong.

• Đột quỵ không tử vong

•Tử vong tim mạch.

•Nhồi máu cơ tim không tử vong.

• Đột quỵ không tử vong

• Sự tiến triển của Albumin niệu

•Suy thận giai đoạn cuối,

•Tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh,

•Tử vong do bệnh lý thận, tim mạch

•Tử vong tim mạch.

•Nhồi máu cơ tim không tử vong.

• Đột quỵ thiếu máu không tử vong

•Tử vong tim mạch.

•Nhồi máu cơ tim không tử vong.

• Đột quỵ không tử vong

Số biến cố.

691 ≥420 TBD TBD 1390 TBD

T/g theo

dõi ~3 years 6–7 years 3 years ~4 years 4–5 years 5–7 years

T/g hoàn

thành 2015 2017/2018 2017 2019 2019 2021

Ức chế SGLT2:

Kết quả từ các thử nghiệm hàng đầu

- Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin (ở dạng

kết hợp với các thuốc khác)

Giảm HbA1C (-0,32; -1,17 %)

Giảm FPG (- 1,17; -2,0 mmol/L)

Giảm cân nặng (- 1,5; - 3,0 kg)

- Nguy cơ hạ đường máu thấp

SGLT2 tác động tích cực đến các yếu tố nguy cơ tim mạch

SNS activity (?)

Inzucchi et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100.

Cân

Mỡ tạng

Huyết áp

Xơ cứng

thành mạch

Glucose Insulin

Albumin niệu

Acid uric

Các cơ

chế mới (?)

LDL-C

HDL-C

Triglycerides

Stress oxy hóa

hoạt tính

TK giao cảm

Tác động trên cân nặng của Dapagliflozin:

Giảm cân chủ yếu do giảm mỡ - Mỡ tạng

* Statistically significant vs placebo. Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).

Accessed at: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm379657.htm 12th December 2013.

DXA: dual X-ray absorptiometry

*FORXIGA không có chỉ định điều trị giảm cân hoặc giảm huyết áp. Tất cả những thay đổi về cân nặng & huyết áp đều là tiêu chí thứ phát trong

chương trình thử nghiệm lâm sàng.

Tác động trên huyết áp tâm thu của các thuốc SGLT2i

khi dùng đơn trị liệu

SGLT2i - Tăng bài tiết acid uric qua nước tiểu,

Giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh

Musso G, et al. Ann Med 2012;172:761–9.

Dữ liệu trên an toàn tim mạch của

Dapagliflozin đến thời điểm hiện tại

Pa

tie

nts

(%

)

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Time (months)

Kaplan–Meier estimate for primary endpoint (MACE + unstable angina),

All phase 2b and 3 pool

Control

Dapagliflozin

• Một phân tích tổng hợp gồm 21 NC pha 2b/3 về biến cố TM cho thấy

dapagliflozin không làm tăng tổ hợp các biến cố TM chính gồm: tử

vong TM, đột quỵ, NMCT, nhập viện do ĐTN không ổn định

CV events were adjudicated by an independent committee

CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina

1. EMDAC background document:

www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07

-21%

Dapagliflozin và hồ sơ an toàn trên tim mạch

Đánh giá trên các biến cố tim mạch thành phần

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction

List J, et al. AHA 2014, Abstract 2339

Subgroup Favors HR

Events DAPA Control

CV death 20/3825 18/220 0.70

MI 30/5244 33/3014 0.57

Stroke 25/4227 18/2412 1.00

Unstable angina 26/4592 20/2697 0.87

Unplanned coronary revascularization

58/5525 55/3153 0.73

Hospitalization for heart failure

10/2576 16/1780 0.36

0.1 1.0 10.0

HR (95% CI)

Individual components of CV endpoints

• Tỉ số nguy cơ (HR) ước đoán của các tiêu chí thành phần đóng góp vào tiêu chí

biến cố tim mạch nghiêm chính, và các biến cố tim mạch chính kèm thêm đau thắt

ngực không ổn định cũng như các biến cố tim mạch khác đều≤1.0

EMPA-REG: Tiêu chí tử vong do tim mạch, NMCT và đột quị

Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event;

HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction

*95.02% CI

Zinman et al N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Kết luận - Các trị liệu hiện nay đã ảnh hưởng tới các đỉnh giao thoa

giữa ĐTĐ và bệnh lý tim mạch

- Mỗi thuốc điều trị ĐTĐ cần được xem xét kỹ các yếu tố nguy

cơ tim mạch → kiểm soát đường huyết một cách an toàn

trên phương diện tim mạch.

- Dữ liệu an toàn TM của các nhóm thuốc đái tháo đường mới

DPP4i: an toàn tim mạch, Sitagliptin là phân tử duy nhất trong nhóm được

chứng minh an toàn trên tim mạch và không làm tăng nguy cơ nhập viện do suy

tim.

Đồng vận GLP1: kết quả chưa đồng nhất (Lixisenetide: an toàn tim mạch,

ligralutide: giảm biến cố tim mạch). Lợi ích trên tim mạch được ghi nhận qua kết

quả nghiên cứu với Liraglutide nhưng chưa rõ cơ chế tác động trên việc giảm

kết cục tim mạch cũng như lợi ích trên BN nguy cơ tim mạch thấp

SGLT2i: kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch (cân nặng, huyết áp, mỡ máu,

acid uric) tuy nhiên cũng cần hiểu rõ hơn về cơ chế giảm nguy cơ tim mạch

của nhóm thuốc này

Chân thành cảm ơn!