la lettre de l’hépato-gastroentérologue

La Lettre de l’H épato-gastroentérologue

0


1


I • Cholangite biliaire primitive………………… nos 3-16

II • Cholangite sclérosante primitive…………... nos 17-28

III • Autres hépatopathies cholestatiques…….. nos 29-31


La Lettre de l’H épato-gastroentérologueLa Lettre de l’H épato-gastroentérologue

Chapitre I

Chapitre I

Cholangite biliaire primitive

Dr Éléonora De Martin (Villejuif)Dr Sara Lemoinne (Paris)


• Étude monocentrique sur 154 patients atteints de CBP ayant un FibroScan® tous les 2 ans • Le seuil de 9,6 kPa a été choisi pour prédire le risque de décompensation

Élastométrie et CBP : stratification du risque de progression

EASL 2018 - D ’après Perin i L et a l., abstr. TH U -236, actualisé

4

Corrélation linéaire entre le score GLOBE et l’élasticité du foie à l’inclusion

3,00

Élasticité hépatique (kPa)

2,00

1,00

0,00

-1,00

-2,00

-3,00

Sco

re G

LO

BE

p = 0,01

R2 = 0,1528

4035302520151050

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0LS ≤ 9,6 LS > 9,6

Augmentation de l’élasticité/an en fonction de l’élasticité à l’inclusion

p < 0,05

0,15

0,63

➜ L’élasticité hépatique est corrélée avec les scores GLOBE et UK-PBC ➜ Elle peut être utilisée pour évaluer le risque de progression de la maladie


CA1 Fimbria Subiculum Couche moléculaireCA2/3 Sillon de l’hippocampe Queue de l’hippocampe GC-DGCA4 Presubiculum Parasubiculum HATA

Patientcontrô le

PatientC B P

H ippocam pe droit H ippocam pe gauche

• La fatigue et les troubles de l’humeur sont fréquents au cours de la CBP• Une modification de l’hippocampe est rapportée au cours du syndrome dépressif

et de la maladie d’Alzheimer• Objectif : évaluer le volume et l’inflammation de l’hippocampe dans la CBP• Méthode : IRM cérébrale chez 17 patients atteints de CBP sans cirrhose,

comparés à 17 contrôles sains appariés selon l’âge

➜L’hippocampe a un volume diminué et un aspect inflammatoire chez les patients atteints de CBP

Modification de l’imagerie cérébrale au cours de la CBP

EASL 2018 - D ’après M osher V et a l., abstr. TH U -210, actualisé

5

C ontrôle C BP C ontrô le C BP

Volum e Inflam m ation

10

8

6

4

2

0

0

-2-4

-6

-8

4100

3900

3700

3500

3300

3100

2900

2700

2500

Infla

mm

atio

n de

l’hi

ppoc

ampe

(ppb

)

Vol

ume

de l’

hipp

ocam

pe (m

m3)


L’AUDC est associé à la survie sans TH

chez les patients atteints d’une CBP sans réponse biologique

➜L’AUDC est associé à une meilleure survie sans TH, même en cas d’absence d’amélioration des PAL ou de la bilirubine

EASL 2018 - D ’après H arm s M et a l., abstr. PS-008, actualisé

Survie sans TH des patients traités versus non traités

• 3 902 patients atteints de CBP (Global PBC cohort) inclus, dont 3 529 (90,4 %) traités par AUDC Les patients traités et non traités ont été appariés selon un score de propension

Survie sans TH des patients traitésversus non traités et sans réponse biologique

100

90

80

70

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

A U D C

A nnées

79,7 %

60,7 %

HR ajusté à l’AUDC : 0,46 ; IC9 5 : 0,40-0,52 ; p < 0,001

N on-traité

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

A nnées

100

90

80

70

60

A U D C répondeur

A U D C

non-répondeur

N on-traité

p < 0,001 pour toute comparaison

6


• Étude rétrospective à partir du registre européen de transplantation hépatique ELTR, incluant 112 874 patients transplantés hépatiques entre 1986 et 2015, en Europe

➜La CBP représente 5,3 % des TH et reste une indication stable dans le temps, avec 200 patients transplantés par an en Europe

Évolution de la TH chez les patients atteints de CBP en Europe, sur une période de 30 ans

EASL 2018 - D ’après H arm s M et a l., abstr. TH U -194, actualisé

7

A nnée de transplantation

30

25

20

15

10

5

0

CBPVirusA lcoolCancersAuto-immunité

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

1986

Indication de transplantation hépatique (%)


• POISE : essai randomisé comparant l’acide obéticholique (OCA) versus placebo pendant 12 mois, chez 216 patients atteints de CBP avec réponse incomplète à l’AUDC ou intolérants à l’AUDC (7 %)

• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’OCA à long terme, après une phase d’extension de 48 mois supplémentaires de l’essai POISE (n = 193)

➜L’efficacité biologique et la bonne tolérance de l’acide obéticholique sont confirmées après un traitement prolongé de 48 mois

Effet à long terme du traitement (12 + 36 mois) par acide obéticholique chez les patients atteints de CBP

EASL 2018 - D ’après Trauner M et a l., abstr. TH U -216, actualisé

8

• Effet maintenu sur les PAL,GGT, transaminases et bilirubine

• Pas d’autres effets indésirables que le prurit (incidence diminuant avec le temps)

Tem ps après début O C A (m ois)

500

400

300

200

100

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

193 192 187 186 185 182 175 177 170 171 163 164 163 163 155 140 127

PA L 1,67 x LSN

PAL

Mo

ye

nn

e (

DS

) P

AL

(U

/I)

Patients à risque (n)


• Étude ancillaire de POISE : évaluation histologique après 3 ans d’OCA chez les patients avec réponse partielle à l’AUDC, ayant 2 biopsies hépatiques • N = 13 patients inclus

➜Amélioration/stabilisation de la fibrose chez 85 % des patients

EASL 2018 - D ’après Bow lus C et a l., abstr. LBP-014, actualisé

Traitement au long cours avec l’acide obéticholique (OCA) dans la CBP : amélioration/stabilisation de la fibrose/cirrhose 9

Stade de fibrose à l’inclusion et suivi Évolution de la fibrose

Inclusion Suivi

5

4

3

2

1

0

Score : 0 = pas de fibrose, 1 = fibrose périportale, 2 = fibrose portale avec de rares septa, 3 = fibrose portale avec de nombreux septa, 4 = cirrhose incomplète, S = cirrhose. La ligne en pointillé sépare

les stades de fibrose et de cirrhose.

0

20

40

60

80

100

Amélioration Stabilisation Aggravation

46 %

38 %

15 %


➜La dose recommandée dans l’AMM au départ est de 5 mg/semaine en cas d’insuffisance hépatique modérée/sévère

AASLD 2017 - D ’après Edw ards J et a l., abstr. P296, actualisé

Les raisons de l’adaptation de la dose d’OCA chez les patients atteints de CBP avec insuffisance hépatocellulaire 10

M1OCA 5 mg/semaine

M2 M3FoiePlasm a

N orm ale M inim e M odérée Sévère N orm ale M inim e M odérée Sévère

5 m g/j 10 m g/j 5 m g/sem 5 m g/sem 5 m g/j 10 m g/j 5 m g/sem 5 m g/sem

OC

A t

ota

l Cav

e,ss(

ng/

ml)

3000

2000

1000

0

• Pharmacocinétique de l’OCA en fonction du degré d’insuffisance hépatocellulaire


• BEZURSO : essai randomisé contrôlé comparant le bézafibrate au placebo, pendant 24 mois, chez 100 patients ayant une CBP et une réponse incomplète à l’AUDC

• Objectif : estimer la survie sans transplantation prédite par les scores pronostiques UK-PBC et GLOBE en prenant en compte la réponse biochimique à 12 mois

➜La survie sans transplantation prédite par les scores UK-PBC et GLOBE est améliorée chez les patients traités par bézafibrate

Effet du bézafibrate* sur la survie prédite des patients atteints de CBP

EASL 2018 - D ’après C orpechot C et a l., abstr. PS-001, actualisé

11

35

30

25

5 ans 10 ans 15 ans

20

15

10

5

0

Ris

qu

e d

e d

écès

ou

de

tran

spla

nta

tio

n p

réd

it (

%)

Placebo5 ans

Bézafibrate5 ans

P lacebo10 ans

Bézafibrate10 ans

P lacebo15 ans

Bézafibrate15 ans

- 100 % - 50 % 0 % + 50 % + 100 %

M 12

C hangem ent relatif par rapport à l’inclusion

Bézafibrate inclusion

P lacebo inclusion

Bézafibrate à 12 m ois

P lacebo à 12 m ois

Décès ou TH Décès ou TH

* H ors AM M


• Scores UK-PBC et GLOBE : scores pronostiques validés chez les patients CBP traités par AUDC• Objectif : évaluer la performance de ces scores chez les patients traités par bézafibrate• Méthode : comparaison de la survie réelle et de la survie prédite par ces scores

chez 890 patients japonais : 76 % traités par AUDC seul et 24 % par AUDC + bézafibrate

➜La survie observée dans cette population comprenant des patients traités par bézafibrateest significativement supérieure à la survie théorique prédite par les scores UK-PBC et GLOBE

Performance des scores pronostiques de la CBP chez les patients traités par bézafibrate*

EASL 2018 - D ’après Tanaka A et a l., abstr. PS-002, actualisé

12

Score GLOBE Score UK-PBC

1,0

Ta

ux

de

su

rvie

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 5 10 15

Survie sans TH estim ée

par le score G LO B E

5 ans 10 ans 15 ans

80,2 60,9 45,6

p < 0,001

p < 0,001

p = 0,022

1,0

Ta

ux

de

su

rvie

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Survie sans TH estim ée

par le score U K -PB C

5 ans 10 ans 15 ans

95,8 89,1 83,2

p = 0,012N S

p = 0,185 N S

p = 0,033

Suivi (années) Suivi (années)

M ortalité toutes causes confondues et TH M ortalité de cause hépatique et TH

* H ors AM M


• Des données préliminaires suggèrent l’efficacité du budésonide en seconde ligne• Objectif : évaluer l’efficacité du budésonide en association à l’AUDC

chez 62 patients avec inflammation histologique et réponse incomplète à l’AUDC

➜Le budésonide permet d’améliorer la biologie mais pas l’histologie

Efficacité du budésonide* en traitement de seconde ligne chez les patients atteints de CBP

EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. G S-011, actualisé

13

Diminution de l’inflammation et absence d’aggravation de la fibrose

Proportion de patients avec PAL < 1, 67 Net diminution de 15 % versus inclusion

et bilirubine normale

Mois Budésonide(n = 40)

Placebo(n = 22) p

12 40 % 18,2 % 0,03

24 45 % 18 % 0,02

36 43 % 23 % 0,040

10

20

30

40

50

Pl acebo Bu désoni de

p = 0,225

% d

e p

atie

nts

* H ors AM M


• Patients ayant une réponse incomplète ou une intolérance à l’AUDC (PAL ≥ 1,67 ULN)• Dose de seladelpar de 2,5 et 10 mg, avec augmentation à S12 si réponse insuffisante• Objectif principal : % de changement de PAL

➜Réponse composite (PAL < 1,67 × ULN, diminution de PAL > 15 % et de la bilirubine totale ≤ ULN) chez 68-79 % à 26 semaines

➜Amélioration du prurit selon le score VAS et de la qualité de vie selon le questionnaire PBC-40

➜Pas d’effets indésirables notables

EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBP-002, actualisé

Efficacité et tolérance du seladelpar*, agoniste PPARδdans la CBP : analyse intermédiaire d’une étude de phase II 14

PAL : réponse en fonctionde la dose

2

C ohorte sem aine 26

% d

e ch

ang

emen

t d

e P

AL

dep

uis

l’i

ncl

usi

on

C ohorte sem aine 12

Changement dans le score du prurit par auto-évaluation

PAL : titration de dose

4 6 8 10 12

0

- 10

- 20

- 30

- 40

- 50

02 m g5 m g10 m g

5 à 10 m g, - 43 %5 m g, - 45 %10 m g, - 43 %

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

- 10

- 20

- 30

- 40

- 50

0

% d

e ch

ang

emen

t d

e P

AL

dep

uis

l’i

ncl

usi

on

5 m g10 m g

VA

S m

édia

n%

de

chan

gem

ent

dep

uis

l’in

clu

sio

n - 10

- 20

- 30

- 40

- 50

00 2

620

16

12

8642 21 64 12

8 20

16

26

C ohorte sem aine 26 Prurit selon le score VAS

- 21 %

- 33 %

- 45 %

* En développem ent


• Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo. Analyse intermédiaire.

• Tropifexor une fois par jour à la dose de 30, 60, 90 μg versus placebo

EASL 2018 - D ’après Schram m C et a l., abstr. LBO -007, actualisé

➜Objectifs principaux : diminution de la GGT entre le début et la 4e semaine de traitement, sécurité et tolérance

Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (1)

15

ScreeningTropifexor 30 µg 1 � /jour ou placebo (2:1)

Suiv i

Jour 1 Jour 28 Jour 56 Jour 84

Augm entation de dose

Co

ho

rte

1

SuiviScreeningTropifexor 60 µg 1� /jour ou placebo (2:1)


Augm entation de dose

Co

ho

rte

2

ScreeningTropifexor 90 µg 1� /jour ou placebo (2:1)

Suiv i


Co

ho

rte

3

Analyse interm édiaire

Co

ho

rtes

4/5



➜Des résultats intéressants qui nécessitent d’être confirmés

EASL 2018 - D ’après Schram m C et a l., abstr. LBO -007, actualisé

Efficacité et tolérance du tropifexor*, un agoniste du FXR, dans la CBP : résultats intermédiaires d’une étude de phase II (2)

16

Jours

300

GG

T m

oye

n (

U/l)

250

200

150

100

50

07 14 21 28 56 84 910

Tropifexor 30 µg 1 � /jourTropifexor 60 µg 1 � /jour

**

*

***

*

**

*

*p < 0,05 vs placebo

Jours

300

GG

T m

oye

n (

U/l)

250

200

150

100

50

07 14 21 28 56 84 910

Tropifexor 30 µg 1 � /jourTropifexor 60 µg 1 � /jour

** *

*

*p < 0,05 vs placebo

* *

*

3 � U LN

1,57 � U LN

*

• Amélioration significative de GGT et PAL

• Pas d’événements graves• Pas d’arrêt du traitement pour prurit• Pas d’incidence du prurit sévère

Niveau GGT dans le temps Niveau de PAL dans le temps



Chapitre II

Chapitre I

Cholangite sclérosante primitive



➜ Meilleure survie sans TH chez les patients avec CSP des petits canaux et maladie de Crohn

➜ Meilleure survie sans TH chez les patients plus jeunes et les femmes

D ’après W eism üller TJ et a l., G astroenterolgy 2017;152:1975-84, actualisé

Association entre âge, sexe, type de maladie hépatique, MICI et évolution de la CSP 18

•Étude rétrospective, multicentrique, 37 centres en Europe, Amérique du Nord et Australie•Objectif principal : déterminer les facteurs de risque de TH/décès chez les patients atteints de CSP

< 20 ans21-30 ans31-40 ans42-50 ans51-60 ans> 60 ans

p < 0,001(global)

p < 0,003p < 0,001

Fem m eH om m e

p < 0,01p < 0,001 (tous)

M aladie de C rohnC olite indéterm inéeAbsence de M IC IC olite u lcéreuse

C SP des petits canauxSdr de chevauchem ent C SP/H AIC SP classique

0

Su

rvie

cu

mu

lée

san

s tr

ansp

lan

tati

on

hép

atiq

ue

A nnées5 10 15 20

0

20

40

60

80

100

p < 0,004

p = ns (tous)

0

Su

rvie

cu

mu

lée

san

s tr

ansp

lan

tati

on

hép

atiq

ue

A nnées5 10 15 20

0

20

40

60

80

0

Su

rvie

cu

mu

lée

san

s tr

ansp

lan

tati

on

hép

atiq

ue

A nnées5 10 15 20

0

20

40

60

80

0

Su

rvie

cu

mu

lée

san

s tr

ansp

lan

tati

on

hép

atiq

ue

A nnées5 10 15 20

0

20

40

60

80


• Cholangiocarcinome (CCA) : complication de la CSP de diagnostic difficile• Objectif : identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du CCA

par analyse métabolomique du sérum

➜Cette étude propose de nouveaux marqueurs diagnostiques pour la CSP et le cholangiocarcinome

Nouveaux marqueurs diagnostiques de la CSP et du cholangiocarcinome

EASL 2018 - D ’après M acias R IR et a l., abstr. PS-129, actualisé

19

Sujets sains C C A C H C C SP

n = 20 (pour chaque groupe)

CCA versus CSP102 m étabolites

Métabolite AUC SEN (%) SPE (%)

PC PC (34:3)PC (14:0/16:1)

0,9700,855

10065

8095

PE PE (16:1/0:0) 0,948 90 95

LPC PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)PC (14:0/16:1)

0,9330,9080,8950,8950,8930,8780,8680,845

7575759095709560

100909580759570

100

ChoE ChoE (18:3) 0,877 90 75

CA 19-9 0,601 40 90

AAACBACerChoE

CMHDGoxFAFSBLPC

LPELPIMUFANAEPCPE

PIPUFASFASMSTTG

0 2 4-2-4

6

5

4

3

2

1

0

-lo

g10

(p-)

log2 (fo ld-change)

p = 0,001

p - = 0,01

p = 0,05


• Objectif : construire un nouveau score pronostique fondé sur une large population à partir de paramètres facilement disponibles

• Méthode : création du score par modèle de régression de Cox, dans une cohorte de dérivation (n = 692), puis validation du score dans une cohorte de validation externe (n = 264)

➜Le score Amsterdam-Oxford permet de prédire la survie sans TH

Nouveau score pronostique pour la CSP

D ’après de Vries EM et a l., G ut, 2017, actualisé

20

5 ans

10 ans

15 ans

• Indice pronostique = (0,323 � type CSP) + (0,018 � âge au diagnostique) – (2,485 � albumine) + (2,451 � plaquettes) + (0,347 � ASAT) + (0,393 � PAL) + (0,337 � bilirubine totale)

•Type de CSP : gros canaux = 1; petits canaux = 0

•ASAT, PAL et bilirubine totale sont exprimées en n x valeur supérieure de la normale, transformé en log de 10

•Albumine et plaquettes sont exprimées en n x valeur inférieure de la normale, transformé en log de 10

Pro

bab

ilité

de

surv

ie

Ind ice pronostique final

0 1 2 3 40 %

25 %

50 %

75 %

100 %


➜Les patients sous surveillance versus sans surveillance ont :- une probabilité significativement inférieure de développer des complications du cancer

(récidive ou décès) à 5 ans - une meilleure survie à 5 ans

D ’après Ahm ad H A et a l., H epatology 2017;67(6), actualisé

Surveillance des tumeurs hépatiques chez les patients atteints de CSP 21

• Étude rétrospective, monocentrique, de 1995 à 2015, incluant 830 patients suivis pour CSP

• Objectif principal : intérêt de la surveillance du cancer hépatobiliaire

- Surveillance du cholangiocarcinome (CCA) : imagerie + marqueurs tumoraux 1 fois/an- 51 % des patients sous surveillance- Cholangiocarcinome : 78 % ; carcinome hépatocellulaire : 21 % ; cancer de la vésicule biliaire : 6 %

A nnées

Inci

den

ce c

um

ulé

e

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Surveillance (n = 40)

Sans surveillance (n = 39)

Sans surveillance

Surveillance

p (logrank) < 0,001

0 2 4 6 8 10 12 14 16T

aux

de

surv

ie a

prè

su

n d

iag

no

stiq

ue

de

can

cer

hép

ato

bili

aire

0

0,1

0,20,3

0,4

0,50,6

0,7

1

18 20

0,8

0,9

Sans surveillanceSurveillance

N om bre à risque3940

620

27

12

01

Courbes de survie de Kaplan-MeierRégression risque-concurrence

A nnées


• Cholangiocarcinome : complication de la CSP de diagnostic très difficile• FISH : fluorescence in situ hybridization, haute sensibilité mais faible spécificité• Objectif : analyse de la performance diagnostique d’un algorithme utilisant la technique FISH, si

cytologie atypique ou suspecte, chez 208 patients atteints de CSP

➜Cet algorithme a une bonne performance diagnostique pour la détection du cholangiocarcinome

Apport de la FISH pour l’analyse cytologique du brossage biliaire chez les patients atteints de CSP

EASL 2018 - D ’après von Seth E et a l., abstr. TH U -200, actualisé

22

Sensib ilité %

(IC95)Spécificité %

(IC95)PPV %

(IC95)N PV %

(IC95)Précision %

(IC95)

CCA 80 % (52-96 % ) 96 % (92-98 % ) 60 % (36-81 % ) 98 % (95-100 % ) 95 % (91-97 % )

A nalyse restreinte aux patients avec d iagnostic confirm é par TH , résection ch irurgicale ou b iopsie

CCA 80 % (52-96 % ) 74 % (55-88 % ) 60 % (36-81 % ) 89 % (70-98 % ) 76 % (61-87 % )

CCA + D H G 83 % (59-96 % ) 82 % (63-94 % ) 75 % (51-91 % ) 89 % (70-98 % ) 82 % (69-92 % )

CCA + D H G + D B G 78 % (56-93 % ) 91 % (72-99 % ) 90 % (68-99 % ) 81 % (61-93 % ) 85 % (71-94 % )

Perform ance d iagnostique de la FISH chez les patients avec cyto logie suspecte et pas de lésion tum orale visib le sur l’im agerie (n = 61)

CCA 100 % (72-100 % ) 84 % (71-93 % ) 58 % (34-78 % ) 100 % (92-100 % ) 87 % (76-94 % )

CCA + D H G 100 % (77-100 % ) 55 % (23-83 % ) 74 % (49-91 % ) 100 % (54-100 % ) 80 % (59-93 % )

CCA + D H G + D B G 94 % (73-100 % ) 71 % (29-96 % ) 90 % (67-99 % ) 83 % (36-100 % ) 88 % (69-97 % )

C C A : cholangiocarcinom e ; D H G : dysplasie de haut grade ; D BG : dysplasie de bas grade


• Un effet bénéfique des statines est suggéré au cours des maladies chroniques du foie• Objectif : évaluer l’impact d’un traitement par statines sur la mortalité, la transplantation

hépatique (TH) et la survenue de complications hépatiques au cours de la CSP• Méthode : analyse de registres nationaux suédois à 2 914 patients avec CSP + MICI

➜Les statines sont associées à un risque diminué d’événements hépatiques chez les patients atteints de CSP

Impact des statines sur le pronostic de la CSP

EASL 2018 - D ’après S tokkeland K et a l., abstr. PS-128, actualisé

23

M ortalité toute causen = 2 914

M ortalité et THn = 2 794

Com plications hépatiques

n = 2 809

A U D C 1,04 (0 ,87-1 ,25) 1 ,34 (1 ,12-1 ,62) 3 ,10 (2 ,36-4 ,07)

Statines 0,68 (0 ,54-0 ,88) 0 ,50 (0 ,28-0 ,66) 0 ,53 (0 ,36-0 ,80)

A IN S 0,86 (0 ,72-1 ,02) 0 ,82 (0 ,68-0 ,99) 0 ,87 (0 ,68-1 ,62)

A SA 0,99 (0 ,80-1 ,21) 2 ,16 (1 ,72-2 ,70) 3 ,35 (2 ,46-4 ,55)

A ntib iotiques 1,70 (1 ,27-2 ,29) 2 ,27 (1 ,70-3 ,05) 3 ,03 (2 ,09-4 ,41)

A ntim ycotiques 2,78 (2 ,24-3 ,44) 3 ,13 (2 ,48-3 ,94) 1 ,74 (1 ,20-2 ,51)

M étronidazole 1,27 (1 ,06-1 ,53) 1 ,20 (0 ,99-1 ,47) 1 ,58 (1 ,23-2 ,03)

A zathioprine 0,66 (0 ,52-0 ,84) 0 ,65 (0 ,50-0 ,83) 0 ,80 (0 ,60-1 ,08)

Stéroïdes 1,94 (1 ,60-2 ,34) 2 ,14 (1 ,75-2 ,60) 1 ,28 (1 ,00-1 ,65)


• nor-ursodésoxycholique : AUDC avec un groupe méthylène en moins, efficacité supérieure à l’AUDC (amélioration biologique et histologique) dans un modèle animal de CSP

• Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance du nor-ursodésoxycholique chez les patients CSP• Méthode : essai de phase II incluant 159 patients dans 38 centres européens

➜Le nor-ursodésoxycholique diminue significativement le taux de PAL avec une bonne tolérance

Effet de l’acide nor-ursodésoxycholique* chez les patients atteints de CSP

D ’après F ickert P et a l., J H epatol 2017;67(3):549-58, actualisé

24

Screening

Mo

dif

icat

ion

des

PA

L (

%)

Placebo

norAU D C 500 m g/j

norAU D C 1 000 m g/j

norAU D C 1 500 m g/j

Rand

omsa

tion

N aïf d ’AU D C

ou après pause de 8 sem aines

Suivi

Tem ps

Jour - 70 - 14 - 2

0 S2 S4 S6 S8 S10 S12 S16

4 sem aines

P lacebo

(n = 40)

N orAU D C

500 m g(n = 39)

N orAU D C1 000 m g

(n = 41)

N orAU D C1 500 m g

(n = 39)

+ 1,2 %

- 12,3 %

- 17,3 %

- 26 %

0

-10

-20

-30

-40

-50



• OCA : AMM chez les patients atteints de CBP en adjonction à l’AUDC si réponse incomplète, ou en monothérapie si mauvaise tolérance à l’AUDC

• Objectif : évaluer l’efficacité biologique et la tolérance de l’OCA chez les patients atteints de CSP• Méthode : essai de phase II incluant 77 patients dans 12 centres

➜L’OCA diminue significativement les PAL chez les patients CSP

Effet de l’acide obéticholique* chez les patients atteints de CSP

AASLD 2017 - D ’après Kow dley KV et a l., actualisé

25

Effet indésirable le plus fréquent : prurit

Mo

dif

icat

ion

des

PA

L (

%)

Placebo

0

-50

-100

-150

-200

O C A 1,5-3 m g O C A 5-10 m g

p = 0,017 p = 0,043

Sem aine 12 Sem aine 24

12 sem aines 12 sem aines

Placebo

5 m g O CA5 m g O CA

1,5 m g O CA3 m g O CAScreening

R andom isation(n = 77) T itration, s i to léré



• Étude rétrospective, multicentrique (11 centres), International PSC Study Group, chez les patients atteints de CSP et MICI traités par védolizumab

• Chez 47 % des patients, le védolizumab a été arrêté pour absence d’efficacité sur les MICI dans la plupart des cas

➜Pas d’impact sur les PAL ➜Augmentation minime des ALAT

EASL 2018 - D ’après W illiam son K et a l., abstr. PS-134, actualisé

Védolizumab* : absence d’efficacité dans la CSP 26

Inclusion D ernier su ivi p

M édiane PA L 1,42 × U LN 1,56 × U LN 0,086

Équivalent PA L 170,4 IU /l 187,2 IU /l

Inclusion D ernier su ivi p

M édiane A LA T 40 IU /l 56 IU /l 0 ,0039

Changement PAL

(× ULN)

ALAT12

8

4

0

300

200

100

0Jour 0 D ernier suiv i

Analyse de W ilcoxon

Tim epoint sous VD Z Tim epoint sous VD Z

PA

L (

x U

LN

)

AL

AT

(U

/l)

p = 0,0356 **

Jour 0 D ernier suiv i * En développem ent


• Étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, versus placebo (1:1:1) : 67 patients randomisés

• Objectif principal : amélioration des PAL entre le début et S12 de traitement

➜Absence d’amélioration des PAL

EASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBO -002, actualisé

NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèsedes acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (1) 27

350

300

250

200

150

100

50

0Placebo (n = 20)

p = 0,78

Moyenne PAL (U/l)

356

Inclusion Sem aine 12

355383

409

354 351

p = 0,22

p = 0,73

1 m g (n = 21) 3 m g (n = 21)

400

450

500

• L’utilisation de l’AUDC n’a pas d’impact sur la réponse au traitement à 2 semaines

PA

L (

U/l)



➜Amélioration significative du PRO-C3 (réduction de la synthèse du collagène et fibrogènes) et du score ELF

➜Un effet antifibrosant direct qui reste à confirmerEASL 2018 - D ’après H irschfie ld G et a l., abstr. LBO -002, actualisé

NGM282*, analogue du FGF19, améliore la synthèse des acides biliaires, l’atteinte hépatique et la fibrose dans la CSP (2) 28

20

15

10

0

26,1

Sem aines

25

30

5

01 3 6 9 12

29,5 (21,6)p = 0,094

20,4 (18,5)p = 0,058

14,2 (29,5)p = 0,017

PR

O-C

3 (n

g/m

l)

Mo

yen

ne

de

chan

gem

ent

du

sco

re E

LF

- 0,1

- 0,2

- 0,3

0,0

0,1

- 0,4

26,7

24,2

p = 0,049

p = 0,023

0,07

- 0,29

- 0,37

Placebo(n = 20)

1 m g (n = 21)

3 m g (n = 21)

Placebo(n = 20)

1 m g (n = 21)

3 m g (n = 21)

PRO-C3



Chapitre III

Chapitre I

Autres hépatopathies cholestatiques



• Rifampicine : traitement efficace contre le prurit mais hépatotoxique• Objectif : évaluer l’incidence de l’hépatite induite par la rifampicine prescrite comme antiprurit• Méthode : étude rétrospective monocentrique incluant 105 patients avec hépatopathie

chronique (CBP et CSP principalement), recevant la rifampicine comme antiprurit

➜L’incidence de l’hépatite médicamenteuse induite par la rifampicine est inférieure à 5 %

Hépatotoxicité de la rifampicine* comme traitement du prurit

D ’après W ebb et a l., A lim ent Pharm acol Ther 2018;47(8):1213-9, actualisé

30

• Hépatite aiguë induite par rifampicine :- &ALAT > 5 N et > 5 � inclusion ou ≥ 3 N

et ≥ 3 � inclusion et & bilirubine ≥ 2 �inclusion et ≥ 2 N

- Et score “Roussel-Uclaf” probable ou hautement probable pour une causalité de la rifampicine

• Incidence : 4,8 %, délai médian : 70 jours• Autre toxicité : 1 insuffisance rénale aiguë

15

10

5

0

-100,00 0,00 100,00 200,00

Jours après le début du traitem ent à la rifam picine

AL

AT

(ra

pp

ort

é au

tau

x d

e J0

)

Patient 1Patient 2Patient 3

Patient 4Patient 5

* H ors AM M


➜La cholangiopathie post-réanimation présente un spectre très variable de sévérité et n’est pas toujours fatale

➜La cholangio-IRM est une méthode non invasive pour le diagnostic et le suivi de ces patients

D ’après Laurent L et a l., A lim ent Pharm acol Ther 2017;46(11-12):1070-6, actualisé

Cholangiopathie post-réanimation : pathologie à spectre variable de sévérité 31

• Étude rétrospective, multicentrique française, de 2005 à 2015, incluant 16 patients avec cholangiopathie en post-réanimation

• Pathologie caractérisée par la présence du défaut de remplissage de voies biliaires correspondant à des “cast” biliaires ainsi que par des sténoses et dilatations de voies biliaires intrahépatiques

A gents vasoactifs V entilation m écanique Transfusion

Causes Patients Patients, n (% )

Jours, m édiane

(intervalle)

Patients, n (% )

Jours, m édiane

(intervalle)

Patients, n (% )

CG R transfusés par patient, m édiane

(intervalle)

D urée de séjour en U SC, en jours,

m édiane (intervalle)

B rû lure 11 8 (73 % ) 5 (1-42) 11 (100 % ) 48 (2-58) 11 (100 % ) 26 (2-94) 79 (35-172)

Polytraum a 3 3 (100 % ) 23 (6-32) 3 (100 % ) 51 (37-52) 3 (100 % ) 47 (7-48) 56 (40-58)

In fection 1 0 0 69 0 1

SD RA 1 1 3 1 69 (1-172) 1 16 69

C G : culots de globules rouges ; U SC : unité de soins continue ; SD R A : syndrom e de détresse respirato ire continue

Durée du séjour, recours aux agents vasoactifs, à la ventilation mécanique et la transfusion selon la cause d’admission en USI


• Le Pr Vincent Leroy déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Gilead, Janssen et MSD (consultant), Intercept.

• Le Dr Sara Lemoinne déclare avoir des liens d’intérêts avec Intercept.

• Le Dr Éléonora De Martin déclare avoir des liens d’intérêts avec AstellasPharma (consultant), Intercept.

Déclaration publique de liens d’intérêts 32

la lettre de l’hépato-gastroentérologue

Documents