la lettre de l’hépato-gastroentérologue hépatite c aigue- facteurs associés à une clairance...

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

Hépatite C aigue- Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-

• 632 patients avec hépatite C aigue– Femme : 35% – Caucasien : 82%– IL28 CC genotype : 49%– Toxicomanie : 96% – HCV genotype 1 : 47% – HIV : 5%


Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-

• Clairance spontanée à 1 an: 25%

• Délai médian : – 16.5 weeks (IQR: 10.5, 33.4)– 34%, 67%, and 83% à 3, 6, et 12 mois

• female sex ( [AHR]: 2.16; 95% CI: 1.48, 3.18)

• IL28B CC genotype (versus CT/TT; AHR, 2.26; 95% CI: 1.52, 3.34)

• HCV genotype 1 (versus non-genotype 1; AHR: 1.56; 95% CI: 1.06, 2.30)

» Grebely J, Hepatology August 2013


A diagnostic score for the prediction of spontaneous resolution of acute hepatitis C virus infection

• IL28B C/C

• age (cut-off: 35years)

• peak-bilirubin (p=0.018; cut-off: 6mg/dl),

• HCV-RNA decline within 4 weeks (cut-off: >2.5log),

• serum IP-10 (cut-off: > 546pg/ml),

• CD4– SCORE NON PREDICTIF

» J Hepatol. 2013 Jul 10.


Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013

• Etude de non infériorité– Immediate peg-IFN alfa-2b treatment for 24 weeks or – delayed treatment with peg-IFN alfa-2b plus ribavirin (for 24 weeks)

starting 12 weeks after randomisation if HCV RNA remained positive


Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013

• 107 symptomatic patients

• SVR– 37 (67%) of 55 symptomatic patients/TT immédiat– 28 (54%) of 52 symptomatic patients/TT différé

• (difference 13·7%, 95% CI -4·6 to 32·0; p=0·071).

– Clairance spontanée• 11 symptomatic patients (21%) /TT différé


Hépatite C aigue- Durée TTT- rapport Morlat

• RVR (S4)/Peg Riba 24 semaines

• Pas de RVR /Peg Riba 48 semaines– + tela ou boceprevir pdt 12 semaines


Hépatite C aigue- Quand traiter ? Pdt ?

• Evaluer la cinétique virale

• Proposer un TTT dès que celle ci est inférieure à 4 log

• TTT plus court ? 3 à 4 mois ?


• Hépatite aiguë C : homosexuels masculins VIH (+)

• Comparaison d’une trithérapie par PR-TVR de 12 semaineset d’une bithérapie PR à 24 semaines

• Comparaison à un groupe contrôle historique traité de 2008 à 2012

Traitement de l’hépatite aiguë C chez les homosexuels masculins VIH (+)

➜ La trithérapie PR-TVR pendant 12 semaines permet la guérison de 85 % des hépatites aiguës C chez les malades VIH (+)

➜ La place des nouveaux antiviraux est à définir dans cette indication

AASLD 2013 - D’après Fierrer DS et al., abstract 40, actualisé

PR-TVR 12 sem.(n = 33) [%]

PR 24 sem.(n = 48) [%]

p

IL28B C/C 52 42 NS

Génotype 1a 91 90 NS

RVS 12 85 63 0,06


Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)

• Etude pilote 69 patients : – 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR

+ 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8

Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

Suivi des patients

80 patients dépistés

80 patients dépistés

70 patients inclus

70 patients inclus

69 patients traités

69 patients traités

Exclus : 8Retrait de consentement : 2Exclus : 8Retrait de consentement : 2

Traitement jamais débuté : 1Traitement jamais débuté : 1

Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1

Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1

Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3

Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3

% arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 %



Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane

Age

Hommes

IMC ≥ 25 kg/m2

50

55 (80 %)

26 (38 %)

Taux de CD4

ARN VIH < 50 c/ml

630 (459-736)

68 (99 %)

VHC-GT1a

ARN VHC log10 UI/ml

48 (70%)

6,2 (5,8-6,7)

F0-F2

F3

F4

42 (61 %)

11 (16 %)

16 (23 %)

Rechuteurs

Répondeurs partiels

Répondeurs nuls

27 (39 %)

15 (22 %)

21 (30 %)

Échappeurs 6 (9 %)



Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]


1,40

74

87 88 86 86 83

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48

(%)



Réponses virologiques selon les sous-groupes


Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV

0

20

40

60

80

100

F1-2

F3-4

100

83 81 79

9086

7985

7883

76

8488

71

1a 1b CC CT TTRec

h.

Échap

R. par

tielle

R. nulle

ATV/rEFV

RAL

(%)


Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)

• Etude pilote 64 patients : – 4 semaines de PIB puis 44 semaines

BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8

Suivi des patients

Sous traitement à S48 : 33 patients Sous traitement à S48 : 33 patients

Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé



Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane

Age

Hommes

IMC ≥ 25 kg/m2

49

48 (75 %)

18 (28 %)

Taux de CD4

ARN VIH < 50 c/ml

728 (527-923)

61 (95,3 %)

VHC- G1a

ARN VHC > 800 000 UI/ml

50 (78 %)

48 (75 %)

F0-F2

F3

F4

39 (61 %)

14 (22 %)

11 (17 %)

Rechuteurs

Répondeurs partiels

Répondeurs nuls

Echappeurs

20 (31 %)

18 (28 %)

21 (33 %)

5 (8 %)



Réponses virologiques (n = 64)


2

25

44

6164 65 63

56

0

10

20

30

40

50

60

70

S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48

(%)




Réponses virologiques selon les sous-groupes

59

5055

50

79

90

61

33

44

70

60

0

20

40

60

80

100

F0-2 F3 F4 1a 1b

Rech.

Echap

..

R. par

tiel

R nul

ATV/rRAL

Autre

(%)

Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV


Simeprevir (TMC 435)

• HCV NS3/4A IP

• Multi-genotypic: antiviral activity against HCV genotypes 1, 2, 4, 5, and 6

• 1 seule prise par jour

• Mutation de R /polymorphisme ?

• Q80K : diminution de l’efficacité du siméprévir chez les génotypes 1a


Natural NS3 resistance polymorphisms occur frequently prior to treatment in HIV-positive patients with acute hepatitis C

• 38 patients avec une hépatite C aigue

• 10/38 had a majority variant resistance mutation

• Q80K - 16%

• V36M - 5%, T54S - 3%, V55A - 3%, and D168A - 3%

• Quel impact sur les échecs ?» AIDS 2013


Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine

• Cohorte 1 : non répondeurs F1-F2

• Cohorte 2 : naïfs ou non répondeurs F3-F4

VHC G1 naïfs ou répondeurs nuls cirrhotiques ou non cirrhotiques

➜ Très bonne tolérance du traitement

AASLD 2013 - D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé

24 Semainespatients (%)

12 Semainespatients (%)

SMV + SOF + RBV

(n = 54)

SMV + SOF

(n = 31)

SMV + SOF + RBV

(n = 54)

SMV + SOF

(n = 28)

Tous EI 50 (92,6) 28 (90,3) 46 (85,2) 20 (71,4)

EI grade 3/4 4 (7,4) 4 (12,9) 6 (11,1) 1 (3,6)

EI sévères 2 (3,7) 1 (3,2) 0 0

Arrêt du traitement

2 (3,7) 2 (6,5) 0 0

Décès 1 (1,9) 0 0 0

SMV + SOF + RBV SuiviBras 1

SMV + SOF SuiviBras 2

SMV + SOF + RBV

SuiviBras 3

SuiviBras 4 SMV + RBV

SMV 150 mg x 1/j + SOF 400 mg x 1/j ± RBV 1 000/1 200 mg (x 2/j)

J0 S12 S24 S48


Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine (1)

RVS selon sous-type de VHC

➜ Sofosbuvir + siméprévir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines est efficace et bien tolérée y compris chez des malades non répondeurs ou des cirrhotiques

➜ Le taux de réponse n’est pas meilleur avec 24 semaines de traitement

AASLD 2013 - D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé

G1a avec Q80k*

G1a sans Q80k

G1b

RVS12 RVS4

* Mutation connue pour diminuer l’efficacité du sipéprévir chez les génotypes 1a

12/17 30/30 17/17 10/11 21/21 8/8

La Lettre de l’Hépato-GastroentérologueDieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB

• Essai C212 : étude internationale ouverte, non comparative, du SMV (150 mg qd) en association avec PEG-IFN-2a+RBV chez 106 patients co-infectés VIH-1/VHC de génotype 1

* Critère réponse pour la durée de la phase PR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et indétectable à S12

• Critère principal : SVR12, tolérance• Analyse intermédiaire quand tous les patients ont atteint S24

Naïfs ouRechuteurs

PR + SMV

S0

• Répondeurs partiels• Répondeurs nuls• Cirrhotiques (F4)

PR Suivi

PR + SMV PR Suivi

PR + SMV PR Suivi

S12*S24

Analyse intermédiaire S48 S72

* Durée PR selon réponse

S0 S12 S24 S48 S72


• Caractéristiques des 106 patients inclus : – Hommes : 85 %, blancs : 82 %, âge médian : 48 ans, – Génotype IL-28 : CC = 27 %, CT = 56 % TT = 17 %– Traités par ARV (n = 93) [RAL : 87 %, RPV : 15 %], médiane CD4 : 561/mm3

– Non traités par ARV (n = 13), médiane CD4 : 629/mm3

– ARN VHC médian : 6,51 log10 UI/ml, génotype VHC-1a : 82 %

Réponse virologique rapide (S4)

ARN VHC < 25 UI/ml indétectableARN VHC < 25 UI/ml

0

20

40

60

80

100

66

89

71

94 93100

8080

37

78

66/104

93/104

37/52

49/52

14/15

15/15

8/10

8/10

10/27

21/27

Tous Naïfs Rechuteurs Répondeurspartiels

Répondeurs nuls

%


• Résultats partiels RVS pour patients naïfs et rechuteurs– RVS4 : 86 % (30/35)– RVS12 : 77 % (10/13)

• Tolérance SMV généralement bonne et similaire à celle observée chez les mono-infectés VHC

• Pas d’échec virologique VIH observé sur la période d’étude

100

80

60

40

20

0Tous Naïfs Répondeurs

partielsRépondeurs

nulsRechuteurs

159 0 10

36

16/106 5/53 1/10 10/280/15

%

Echecs sous traitement à S24


TMC435-C212 Week 24 Analysis: Incidence of Adverse Events in SMV/PR Phase

• Safety profile similar to that observed in HCV mono-infected patients

13

Adverse event, % SMV/PR

Grade 1 or 2 66

Grade 3 or 4 30

Any serious AE 5

AEs leading to SMV discontinuationa 4

AEs reported in >25 patients, %

Fatigue 41

Nausea 26

Headache 27

AEs of clinical interest

Neutropenia 27

Anemia 21

Pruritus 20

Rash 17

Photosensitivity 2

AEs of special interest

Increased bilirubin 5

03.14.2013Prepared by Janssen Therapeutics EMEA


Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [1]

AASLD 2013 - D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé

G1n = 114

G2n = 26

G3n = 42

Âge moyen, années (extrêmes) 49 (24-71) 48 (28-71) 48 (25-70)

Sexe masculin (%) 82 81 81

IL28B C/C (%) 27 39 36

Cirrhose, n (%) 5 (4 %) 1 (4 %) 6 (14 %)

Traitement antirétroviral, n (%) 112 (98 %) 22 (85 %) 39 (93 %)

CD4 (n/ml) 636 ±251 627 ± 278 559 ± 224

GT1 TN SOF + RBV (n = 114)

S36J0 S12 S24

RVS12

GT2/3 TN SOF + RBV (n = 68) RVS12


Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [2]

• Échec thérapeutique lié à la rechute. Aucun variant de résistance S282T

• Pas d’interaction avec les antirétroviraux et charge VIH stable

• Bonne tolérance : 9,3 % d’arrêt de traitement dont 3,8 % pour EIG (anémie)

➜ Bonne efficacité thérapeutique comparable à celle observée chez les malades VIH (-)

AASLD 2013 - D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé

SOF + RBV 24 sem.

S4 Fin de traitement RVS12

SOF + RBV 12 sem.

Réponse virologique

110/114

103/103

87/114

25/26

22/23

23/26

41/41

39/40

28/42


Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)

• 310 patients VIH/VHC, G1

• Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %)

• F4 (15 %)

• G1a (79 %)

• CD4 moyen : 537 c/mm3

Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

Schéma de l’étude

J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV

S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines

S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8

Bras A(n = 123)

Bras B(n = 187)

Faldaprevir 120 mg/j + PR

Faldaprevir 240 mg/j

+ PR

Faldaprevir 240 mg/j

+ PR

PR

PR (TGR)

PR (TGR)

PR (TGR)

RVS12

J1 S12 S24 S48




Schéma de l’étudeDose de FDV en fonction ARV

Régime ARV

Dose faldaprevir

PasARV

Raltegravir ou

maravirocEfavirenz

Darunavir/rou

atazanavir/r

Randomisé

120 ou 240 mg/j

Dose allouée

240 mg/j 120 mg/j




Réponse Virologique Soutenue(RVS4)

• Cirrhose : 34/45 (76 %) • Pas cirrhose : 194/261 (74 %)• Naïfs : 169/239 (71 %)• Rechuteurs : 60/69 (87 %) • G1a : 178/242 (74 %)• G1b : 51/66 (77 %)• IL28B CC : 89/100 (89 %)• CT/TT : 135/202 (67 %)

(RVS4)Sous-groupes

• EIG : 10 %, 1 décès• Nausées : 37 %, diarrhée : 27 %• Hyper bilirubinémie : 19 %

Tolérance0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n d

e p

ati

en

ts a

ve

c R

VS

4 (

%)

89/123 66/84 72/86 140/185 229/308

72

7984

76 74

FDV 120 mg24 sem.

FDV 240 mg12 sem.

FDV 240 mg24 sem.

FDV 240 mgTotal

Total


Impact du dépistage du CHC chez les maladesco-infectés VHC-VIH (1)

• 38 centres ; 8 pays, analyse rétrospective des dossiers de CHC survenant chez les malades co-infectés VHC-VIH

• Recueil rétrospectif des données à la prise en charge

• Comparaison des malades selon le mode de découverte

AASLD 2013 - D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé

Dépistage(n = 117)

Symptômes(n = 81)

p

Âge (ans) 52,3 54,4 0,082

Alcool (n, %) 34 (30 %) 40 (51 %) 0,003

Child moyen 6,55 7,67 < 0,001

Traitement VIH (n, %) 101 (90 %) 61 (76 %) 0,009

Durée du traitement VIH (ans) 9,6 7,0 0,003

CD4+ (n/mm3) 344 274 0,027

ARN VIH < 400 copies/ml (n, %) 91 (79 %) 43 (54 %) < 0,001


Impact du dépistage du CHC chez les maladesco-infectés VHC-VIH (2)

➜ Cette étude non randomisée confirmel’intérêt d’un dépistage chez les maladesVIH (+)

AASLD 2013 - D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé

Traitement Dépistage Symptômes p

Visée curative 53 (46 %) 10 (12 %)

< 0.001CEL ou sorafénib 35 (30 %) 17 (21 %)

Pas de traitement 28 (24 %) 54 (67 %)

Caractéristiques de la tumeur

Dépistage(n = 117)

Symptômes(n = 81)

p

Lésion unique 64 (55 %) 32 (40 %) 0.03

Diamètre médian (cm) 3 5,2 < 0.001

Transplantabilité 70 (64 %) 20 (29 %) < 0.001

Thrombose porte 14 (12 %) 25 (31 %) 0.001

Métastases 10 (9 %) 23 (28 %) < 0.001

AFP médian (ng/ml) 62 660 0.008

Survie*

SymptômesDépistage

p < 0,001

Patients à risque117 33 20 8 4 3 3 2 1 1 081 10 3 2 1 1 0

Survie médiane3,5 mois19,2 mois

* Ajustée sur un délai d’avancement du diagnostic de 8,6 mois.


• Merci pour votre attention


Étude Valence : sofosbuvir + ribavirine (RBV)chez les patients VHC de génotype 2 et 3

Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3

➜ Un traitement de 24 semaines est efficace chez les malades de génotype 3mais encore insuffisant chez les cirrhotiques déjà traités

AASLD 2013 - D’après Zeuzem S et al., abstract 1085, actualisé

J0 S12 S36

SOF + RBV (n = 73) RVS12

S24S16

GT 2

RVS12GT 3 SOF + RBV (n = 250)

Génotype 2 Génotype 3

29/30 2/2 30/33 7/8 86/92 12/13 87/100 27/45

la lettre de l’hépato-gastroentérologue hépatite c aigue- facteurs associés à une clairance...

Documents