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La La MalattiaMalattiaTromboembolicaTromboembolica VenosaVenosa

Dr. Angelo GhirarduzziDr. Angelo Ghirarduzzi

Responsabile SSD AngiologiaResponsabile SSD Angiologia

DptDpt di Medicina Interna e di Medicina Interna e SpecialitaSpecialita

MedicheMediche

ASMASM

Reggio Emilia 09.12.09Reggio Emilia 09.12.09

Il Tromboembolismo Venoso

Il Tromboembolismo Il Tromboembolismo VenosoVenoso

NOTE PATOGENESINOTE PATOGENESINOTE PATOGENESI

CENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIA

• Sistema venoso superficiale (soprafasciale):

- grande e piccola safena

• Sistema venoso profondo (sottofasciale):

- Prossimale (vena poplitea, asse femorale)

- Distale (vene tibiali anteriori, vene tibiali posteriori, veneperoniere, vene muscolari)

• Sistema delle vene comunicanti e perforanti

•• Sistema venoso superficiale Sistema venoso superficiale ((soprafascialesoprafasciale):):

-- grande e piccola safenagrande e piccola safena

•• Sistema venoso profondo Sistema venoso profondo ((sottofascialesottofasciale): ):

-- Prossimale (vena poplitea, Prossimale (vena poplitea, asse femorale)asse femorale)

-- DistaleDistale ((vene tibialivene tibiali anteriorianteriori, , venevene tibialitibiali posterioriposteriori, , veneveneperoniereperoniere, vene muscolari, vene muscolari))

•• Sistema delle vene comunicanti e Sistema delle vene comunicanti e perforantiperforanti

A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09

Direzione fisiologicaprossimale con orientamentocentripeto

Ipercoagulabilità e emostasi

Emostasi primaria e secondariaEmostasi secondariaEmostasi primaria

Aggregazionepiastrinica Coagulazione Fibrinolisi

Adesione

Attivazione

Aggregazione

Trombo bianco

Fattore Xa

Protrombinasi

Trombina

Fibrina

Trombo rosso

Attivatore del plasminogeno

Plasmina

Degradazionedella fibrina

Trombolisi

ViaEstrinseca

ViaIntrinseca

Emostasi primaria e formazionedel tappo piastrinico

PiastrineCellule endotelialiTessuto sub-endoteliale

Formazione del tappo piastrinico

Esposizione deltessuto sub-endoteliale

Lesionevascolare


Emostasi secondariae formazione del coagulo

L’attivazione della cascatadella coagulazione portaalla produzione di trombinae, a sua volta, di fibrina

Crescitadel coagulo

La cascata della coagulazioneporta alla formazione del coagulo

Filamenti di fibrina

TrombinaTrombinaProtrombinaProtrombina

FibrinaFibrina

Via estrinsecaVia estrinsecaVia intrinsecaVia intrinseca

Fattore XaFattore XaFibrinogenoFibrinogeno


Coagulo (globuli rossi inglobatiin filamenti di fibrina)

Crescita del coaguloCrescita del coagulo

Fattore XFattore X

ProtrombinaProtrombina

Fattore VFattore V

XaXa

TrombinaTrombina

Fattore VIIIFattore VIII VIIIaVIIIa

VaVa

TrombinaTrombina

Emostasi secondariae crescita del coagulo


La fibrinolisi

L’invasione dei fibroblastiforma tessuto connettivoche si estende al coagulo

Dissoluzionedel coaguloFibrinolisi

L’invasionedei fibroblasti

PA = attivatoredel plasminogeno

PAPA

PlasminogenoPlasminogeno

PlasminaPlasmina


Trombosi venosa

Formazione di un coagulonel lume venoso

1 Il flusso rallentatoe turbolento nelle veneinduce stasi e promuovela coagulazione

2 La polimerizzazione dellafibrina stabilizza il coagulo

3 Crescita del coagulo

Trombosi venosa: patogenesiIl flusso ematico rallentato e turbolentoalle cuspidi valvolari tende a formare aree localizzatedi stasi

La stasi porta allosviluppo di un trombocomposto da globuli

rossi e fibrina

Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82: 423–428

Trombosi venosa: patogenesi

La crescita del trombo avvienein progressione prossimale lungo la vena

Danneggiamento delle vene (SPT)Embolia polmonare

Trombosi venosaprofonda

Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82: 423–428

Embolo

Trombo

Trombosi venosa

Embolia polmonare

Embolia massiva(>50% della circolazine polmonare)– Ipossia grave– Collasso cardiocircolatorio– Morte

Embolia sintomaticanon-massiva– Insufficienza respiratoria

EP silente– Recidive asintomatiche– Ipertensione polmonare

Embolia massiva(>50% della circolazine polmonare)– Ipossia grave– Collasso cardiocircolatorio– Morte

Embolia sintomaticanon-massiva– Insufficienza respiratoria

EP silente– Recidive asintomatiche– Ipertensione polmonare

L’embolia può dare:L’embolia può dare:

Lisato/organizzato Crescita

Migrazione

Kelley MA, et al. Clin. Chest Med, 1994; 15: 547–560

Trombosi venosa

Triade di Virchow dei fattori di rischio

Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856; Frankfurt: StaatsdruckereiRosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167–1173

Ipercoagulabilità

Stasi

Lesione vascolare

AcquisitaEreditaria

Acquisita

Acquisita

Trombosivenosa

Trombosivenosa

La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaStasi venosaStasi venosa

�Insufficienza venosa e s. varicosa

�Obesità

�Ridotta mobilità (pazienti internistici e post chirurgici)

�Ingessature

�Traumi

�S. Classe economica

La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaIpercoagulabilitIpercoagulabilitàà

� Stato trombofilico

� Presenza di cancro

� Estroprogestinico ed altri farmaci

� Gravidanza

� Puerperio

� Sindromi da iperviscosità

� Malattie flogistiche

La malattia La malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosaDanno intimaleDanno intimale

�In chirurgia ortopedica compressione e torsione v femorale da flessione e adduzione del femore (Planes, J Bone Joint Surg-Br 1990)

�Flessione dell’articolazione del ginocchio

�Traumi diretti su distretto venoso (Nicolaedis, The Origin of deep thrombosis.Br J Rad 1971)

Insufficienza venosa: Patogenesi


RITORNO VENOSORITORNO VENOSORITORNO VENOSO

vis a tergovis a tergovis a tergo

vis a frontevis a frontevis a fronte

distensione sistolicavasi arteriosi

distensione sistolicadistensione sistolicavasi arteriosivasi arteriosi

tono parietalevenoso

tono parietaletono parietalevenosovenoso

tonoextraparietale

tonotonoextraparietaleextraparietale

pompa muscolarepompa muscolarepompa muscolare

suola plantare di Lejarssuola plantare di suola plantare di LejarsLejars

apparatoapparato valvolarevalvolare


Suola plantare di Suola plantare di LejarsLejars


VenousVenous HypertensionHypertension

Caused by

• Primary valvular incompetence (60%)

- Superficial reflux 45%

- Deep reflux 12%

- Both 43%

• Outflow obstruction ± secondary valvularincompetence (25%)

• Failure of the calf-muscle pump (15%)

• (obesity, leg immobility)


InsufficienzaInsufficienza VenosaVenosa CronicaCronica: : FisiopatologiaFisiopatologia -- OstruzioneOstruzione


•Importante in forme secondaria a SPF

•Rimodellamento del trombo mediato da sistemafibrinolitico e da mediatori flogosi (attivitàmacrofagica, neovascolarizzazione).

•Danno ed incontinenza valvolare secondaria

•Ruolo precocità ed efficacia terapia fase acuta di TVP

Meissner MH, et al. Coagulation, fibrinolysis, and recanalization after acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg2002; 35: 278-85

Myers DD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost 2007; 97: 400-7

Singh H, et al. Comparing short-term outcomes of femoral-popliteal and ileofemoral deep venous thrombosis: early lysis and development of reflux. Ann Vasc Surg 2005; 19: 74-9.

MALATTIA POSTMALATTIA POST--TROMBOTICATROMBOTICA

FASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVA

inversione flusso in senso centrifugoinversione flusso in senso centrifugosovraccarico circolo sovraccarico circolo safenicosafenico VICARIANTEVICARIANTEedema delledema dell’’artoarto

FASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONE

ipertensione circolo superficialeipertensione circolo superficiale

DISTRUZIONE VALVOLAREDISTRUZIONE VALVOLARE

ipertensione circolo profondoipertensione circolo profondo

reflusso di gambareflusso di gamba

Incompetenza vene perforantiIncompetenza vene perforanti

contrazione del polpacciocontrazione del polpaccio effetto effetto ““a colpo da colpo d’’arieteariete””

Nella sindrome postNella sindrome post--trombotica le trombotica le vvvv. . perforanti possono divenire perforanti possono divenire incompetenti :incompetenti :

1)1) Per superare lPer superare l’’occlusione del occlusione del circolo profondo in fase circolo profondo in fase OSTRUTTIVAOSTRUTTIVA

2)2) Per l/ipertensione venosa del Per l/ipertensione venosa del circolo circolo prondoprondo in fase di in fase di RICANALIZZAZIONERICANALIZZAZIONE

3)3) per la distruzione delle valvole per la distruzione delle valvole da interessamento trombotico da interessamento trombotico e successiva ricanalizzazionee successiva ricanalizzazione


Pompa muscolarePompa muscolareApparato valvolareApparato valvolare

Valvole incompetentiValvole incompetenti


ReflussoReflusso ValvolareValvolare

Vene profondeVene superficialiVene perforanti di coscia e polpaccio

Vene spleniche (vene ovariche, pelviche, vulvari, pudende e glutee)


VeneVene varicose varicose primarieprimarie


PatologiaPatologia valvolarevalvolare ??

Patologia di parete ?


Meccanismi molecolari e danno parete Meccanismi molecolari e danno parete venosavenosa

• Alterato rapporto collagene I/III = disordine sistemico su base genetica.

• Attivazione leucocitaria + adesione e migrazione attraverso l’endotelio = infiammazione e rimodellamento.

• Attivazione cellule endoteliali e muscolari lisce = TGF β1 = migrazionecellule muscolari lisce e proliferazione.

• Proliferazione fibroblasti con produzione metalloproteinasi di matrice(MMP) > effetto inibitori (TIMP) = degradazione elastina e collagene= distruzione segmenti venosi atrofici/ipertrofici e distruzione valvole.

= Sovradistensione venosa = distacco lembi valvolari.


Sansilvestri-Morel P, et all. Synthesis of collagen is dysregulated in cultured fibroblasts derived from skin of subjects with varicose veins as it is in venous smooth muscle cells. Circulation 2002; 106: 479-83

Michiels C, et al. Role of endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins. Int Angiol 2002; 21: 1-8.

Weber C. Novel mechanistic concepts for the control of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2004; 81: 4-19.

Badier-Commander C, et al. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins; a possible explanation for extracellularmatrix accumulation. J Pathol 2000; 192: 105-12.

InsufficienzaInsufficienza VenosaVenosa CronicaCronica: : FisiopatologiaFisiopatologia

Alterazioni delle venesuperficiale e profonde

Incontinenzavalvolare

Ipertensionevenosa

STASI

Aumentofiltrazione di

liquido

Esposizionemolecole adesionee intrappolamento

Globuli Bianchi

Rilascio radicaliliberi O2 ed enzimi

proteolitici

LipodermatosclerosiAtrofia Cutanea

Ridotta resistenza cutanea e ulcere spontanee

TROMBOSI

Alterazione Glicocalice

FLOGOSI

CronicizzazioneCronicizzazione delladella flogosiflogosi e e rimodellamentorimodellamento del del vasovaso

Matrix Metalloproteinase-2 induced Venous Dilation via Hyperpolarization and Activation of K-channels.

Raffetto JD et al. J Vasc Surg2007

RiorganizzazioneMatrice

Ipertrofia Cellule Muscolari Lisce

Infiltrato infiammatorio


MeccanismiMeccanismi nellanella patologiapatologia venosavenosa

Dolorabilità e Pesantezza alle gambe

Ipertensionevenosa per periodi

prolungati

Reflusso ed insufficienza valvolare

Ipossia della tunica media da

alterazione dei vasavasorum

RimodellamentoVenoso perditadel tono venoso, sviluppo varici

S. Gambe senza riposo e crampi notturniA. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09

AlterazioniAlterazioni strutturalistrutturali nellanella pareteparetedelledelle venevene

• Aumento collageno tipo I (che conferisce rigidità)• Disorganizzazione delle cellule muscolari lisce e

fibre elastina• Aumento attività MMP-2 con degradazione matrice

extracellulare (anche per riduzione dei sui inibitoridetti TIMP-1 e TIMP-2

• Aumento VEGF = aumento permeabilità

LIPODERMATOSCLEROSI

ULCERE VENOSE


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