Le dépistage néonatal

Dr K. Braun

BUT DU DÉPISTAGE

• Principe = – rechercher de façon systématique, – chez tous les nouveau-nés de la population

générale ou d'une population à risque, – une pathologie de révélation précoce, avant

que celle-ci entraîne des séquelles irréversibles.

DÉPISTAGE : DÉFINITION

• Détecter une maladie de manière précoce, avant qu'elle ne se manifeste cliniquement

• Test chez des sujets asymptomatiques pour les classer en 2 groupes : – les personnes à haut risque de développer la

maladie – les personnes à bas risque de développer la

maladie

• Traitement précoce avant les signes cliniques afin de modifier le cours de la maladie

Caractéristiques d’une pathologie dépistée

• non prévisible • non exceptionnelle

– fréquence de la maladie dans la population considérée = au moins 1/10.000 à 1/20.000 naissances

• diagnostic clinique impossible ou difficile dans les premiers mois de vie

• gravité de la maladie en l'absence de dépistage et de traitement préventif et survenue de séquelles irréversibles

• disponibilité d'une thérapeutique efficace lorsqu'elle est précocement appliquée

Caractéristiques techniques de la méthode de diagnostic biologique utilisée pour le dépistage

• prélèvement simple et non agressif chez l'enfant

• expédition facile des échantillons

• technique de dépistage simple, facilement reproductible sur de grandes séries

• rapidité d'obtention du résultat

Notion de « Rentabilité »• méthode de dépistage peu coûteuse, permettant une

rentabilité à l'échelle nationale, en termes de d'économie de dépenses de santé

Acceptabilité du dépistage• Le dépistage doit pouvoir être accepté par la population

à laquelle il s'adresse, en termes de contraintes et d'efficacité

Ainsi, ce dépistage doit-il se montrer suffisamment sensible ( peu de faux négatifs) et doit être faible et suffisamment spécifique (peu de faux positifs)

Caractéristiques d’un test de dépistage

• Détecter les vrais positifs

• Limiter les faux négatifs

• Parfois au prix de faux positifs ….

• Sensibilité excellente

• Spécificité satisfaisante

• VPP souvent faible

Dépistage ≠ test diagnostique

• Dans le cas du dépistage, le patient est asymptomatique– son risque d’avoir la maladie est faible

• Dans le cas de l’épreuve diagnostique, le patient présente des symptômes ou des signes – Son risque d’avoir la maladie est élevé

Toute maladie ne peut bénéficier d’un dépistage systématique

Critères de Wilson

OMS 1968

LES CRITÈRES DE WILSONCritères d’un dépistage néonatal systématique

Critères de Wilson

1. Pertinence: La maladie doit être un problème important de santé

2. Evolution naturelle : L’histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprise

3. Traitabilité : On doit disposer d’un traitement efficace, généralement admis

4.  Identification : La maladie doit être reconnue à un stade pré-symptomatique

5. Disponibilité des moyens: La confirmation du dépistage par des méthodes de certitude doit être obligatoire

6. Méthode de détection : Il faut organiser le diagnostic et le traitement des malades

7. Le dépistage doit être accompagné d’un protocole thérapeutique précis

8. Acceptabilité : Il doit être accepté de la population

9. Coût-bénéfice : Le rapport économique coût-bénéfice doit être apprécié

10.Continuité : La pérennité du programme doit être assurée

Consensus de La Sapinière (canada) 1989

• Critères d’un dépistage néonatal systématique• En y associant

– La nécessité d’avoir une méthode fiable de dépistage comportant peu de faux-positifs et de faux-négatifs : sensibilité et spécificité

– La nécessité d’une information suffisante des familles

– Une confidentialité des résultats individuels– En insistant sur le fait que tout dépistage doit

entraîner un réel bénéfice pour le nouveau-né lui-même

EN PRATIQUE, EN FRANCE

Organisation

• confiée à une association nationale, l’Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant (AFDPHE)

• 23 associations régionales comprenant:– Services de maternité– Laboratoires où sont réalisés les analyses– Médecins pour la PEC spécifique

Organisation

• Test de guthrie: prélèvement de sang à chaque bébé à J3 soit après 72 heures de vie

• Postez le jour même au secrétariat de l’association régionale

• Envoi par ce secrétariat dans les divers laboratoire

Aspect « légal »

• Consentement explicite des parents non nécessaire dans une action de santé publique mais nécessité de les éduquer et de l’informer de leur libre-choix et des conséquences possibles de leur refus éventuel

• Cas particulier de la mucoviscidose où l’accord des parents doit être récupérer pour réaliser l’étude génétique (cf dia suivante)

• En pratique, quasi 100 % de nouveau-nés dépistés en France

Si test suspect

• Transmission des résultats par le laboratoire au secrétariat de l’association régionale

• Contact du médecin référent

• Rappel de la famille par ce médecin

• Consultation spécialisée le plus souvent dans l’hôpital le plus proche voire au CHU

Le dépistage néonatal actuel en France

• 1972 : PCU

• 1978 : Hypothyroïdie congénitale (HC)

• 1985 : Drépanocytose dans les DROM et COM

• 1995 en métropole (dépistage ciblé)

• 1995 : Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)

• 2002 : Mucoviscidose

40 ans de dépistage néonatal

• Toute personne naît en France depuis 40 ans a bénéficié de ce dépistage

• Soit 35 millions de personnes c’est-à-dire plus de la moitié de la population

La phénylcétonurie

• Déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH)• Maladie héréditaire du métabolisme, de

transmission autosomique récessive

• Métabolisme normal: PROTEINES INCORPORATION DANS PROTEINE

PHENYLALANINE TYROSINE NEUROTRANSMETTEURSPAH

(phenylalanine hydroxylase)

• Chez l'enfant non dépisté et donc non traité dans la période néonatale, l'hyperphénylalaninémie entraîne– encéphalopathie progressive sévère peu spécifique– une hypopigmentation (enfants blonds aux yeux bleus)– des signes digestifs au cours des premiers mois– une microcéphalie, des convulsions, un eczéma et une odeur

caractéristique de "nichée de souris". A ce stade, le traitement est totalement inefficace

• Si hyperphénylalaninémie > 4mg/dl = dosage plasmatique de phénylalanine et de tyrosine sur la chromatographie des acides aminés sanguins, sous régime normoprotidique

• Traitement: – régime hypoprotidique pauvre en

phénylalanine (< 350 mg/j) maintenu durant toute la période de maturation cérébrale (5 à 10 ans)

– Régime à reprendre durant les grossesses afin d’éviter embryo-foetopathie

PCU

• Connaissance physiologique : Bonne• Fréquence théorique :1/15000• Gravité : retard mental• Tt : régime• Repérage présymptomatique :Oui• Marqueur : PHE • Efficacité-utilité :100 %• Prise en charge : J10• Avenir des malades : normal

L’hypothyroïdie congénitale

• Diagnostique clinique possible vers 3 mois• La majorité des signes cliniques sont

tardifs: cassure de la courbe de taille en général après la période néonatale.

• En l'absence de traitement précoce, l'évolution se fait vers un retard mental sévère irréversible associé à un nanisme, une constipation et une diminution du métabolisme.

Les étiologies

• Dysgénésies thyroïdiennes (80%) : soit ectopie thyroïdienne, soit athyréose

• Enzymopathies héréditaires de l'hormonosynthèse thyroïdienne (15%) transmises selon un mode autosomique récessif

• Causes exceptionnelles :

a/ causes centrales par déficit en TSH (pan-hypopituitarime)

b/ résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes ;

c/ déficit en TBG

d/Hypothyroïdie transitoire, en général d'origine maternelle (carence en iode ou traitement par anti-thyroïdiens de synthèse durant la grossesse)

La méthode de dépistage

• Dosage de la TSH cf forme periphériques prépondérantes

• Le taux normal de TSH est < 25 mU/ml

• Confirmation diagnostique: dosage FT3, FT4, TSH, scintigraphie thyroïdienne, échographie thyroïdienne

Le traitement préventif des enfants dépistés

• Débuté en moyenne vers 10 jours

• Hormones thyroïdiennes = L-thyroxine (8 à 15 µg/kg/j)

• Adaptation ultérieure des doses en fonction des résultats de T4 et de TSH ainsi que de la courbe de croissance

• Traitement à vie

Hypothyroïdie congénitale

• Connaissance physiologique :Bonne• Fréquence théorique :1/4000• Gravité :retard mental• Tt :L thyroxine• Repérage présymptomatique :Oui• Marqueur :TSH• Efficacité-utilité :100 %• Prise en charge :J11• Avenir des malades :normal

L’hyperplasie congénitale des surrénales

• Déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne

• Essentiellement: déficit en 21-hydroxylase. • Les mutations du gène retentissent à la fois sur la synthèse des

minéralocorticoïdes et sur celle des glucocorticoïdes.

• Le déficit en cortisol détermine, par feed-back, une hypersecrétion foetale d'ACTH

ACTH

cortisol

Cholestérol progestérone aldosterone

17hydroxyprgestérone cortisol

androstenedione testostérone

L’hyperplasie congénitale des surrénales

• In utero,– Accumulation de testostérone: hyperpigmentation scrotale chez

les garçons, virilisation des organes génitaux externes chez la fille

• A la naissance, – déficit combiné en aldostérone et en cortisol susceptible

d'entraîner une déshydratation par perte de sel, avec un risque de collapsus et de décés parfois très rapide, souvent après le retour de l'enfant au domicile.

• En l'absence de dépistage néonatal, ce sont les garçons les plus exposés car la virilisation des OGE des filles conduit rapidement au diagnostic.

B- Le mode de dépistage • Le dosage de la 17OH progestérone est la technique utilisée. • valeur normale < 60 nmol/l. • La prématurité induit de nombreux faux positifs par immaturité

enzymatique.

• Conduite à tenir en fonction des résultats:– Enfant à terme (> 37SA): seuil = 50 nmol/l

• 17OHP entre 50 et 80 nmol/l: contrôle macrométhode• 17OHP > 80 nmol/l: faire venir l’enfant au CHU pour bilan en hdj

– Enfant né entre 32 et 37 SA: seuil = 60 nmol/l• 17 OHP entre 60 et 120 nmol/l : Demander un buvard de contrôle à J15 • 17 OHP > 120 nmol/l : avis sprécialisé, macrométhode au prochain bilan

le plus souvent

– Enfant né < 32SA : • Contact avec le pédaitre référent de l’enfant• Buvard de contrôle 5 jours avnt le transfert de l’enfant

Le traitement préventif des enfants dépistés

• Compenser les déficits hormonaux:– en aldostérone par du 9alpha-fludrocortisol – en cortisol par de l'hydrocortisone

• Traitement à vie

• Une prise en charge chirurgicale de la malformation des organes génitaux externe est souvent nécessaire chez les filles

Hyperplasie congénitale des surrénales

• Connaissance physiologique :Bonne• Fréquence théorique :1/12 000• Gravité :décès• Tt : cortisone, fludrocortisone, sel• Repérage présymptomatique :Oui• Marqueur :17 OH Progestérone• Efficacité-utilité :100 %• Prise en charge :J8• Avenir des malades :normal sauf l’ambiguité sexuelle prénatale des filles

La mucoviscidose

• Maladie génétique avec atteinte pulmonaire + pancréas exocrine

• Transmission autosomique récessive• Anomalie de la protéine CFTR impliquée dans le

transport du chlore à la membrane apicale des cellules

• Défaut de fonctionnement de CFTR entraîne une viscosité excessive des sécrétion

• Signe clinique: ileus méconial, mais le plus souvent signe tardif (toux, stagnation pondérale, infections respiratoires répétées…)

Mucoviscidose

• Connaissance physiologique : Bonne mais…• Fréquence théorique : 1/2 500• Gravité : décès < 35 ans mais…• Tt : important et contraignant ralentit mais ne guérit pas• Repérage présymptomatique :Oui• Marqueur :TIR + BM• Efficacité-utilité :< 100 %• Prise en charge :J30• Avenir des malades :amélioration de la survie

Algorithme

La drépanocytose

• Anomalie de structure de l’hémoglobine• Maladie génétique de transmission

autosomique récessive

• Normalement: HbA (α2ß2)

• Dépanocytose: HbS avec anomalie de la chaine ß dans une forme desoxygénée, agrégats d’Hb dans le GR obstruction des micro-vaisseaux + destruction des GR (hémolyse)

Drépanocytose

• Connaissance physiologique :Bonne• Fréquence théorique :1/4 000• Gravité :décès < 5 ans par infection• Tt :prévention des infections• Repérage présymptomatique :Oui• Marqueur :Hb S• Efficacité-utilité :100 %• Prise en charge :J30• Avenir des malades :mortalité = 0

Population « à risque »• Si les deux parents ou leurs familles sont originaires d'un pays où la fréquence

de la drépanocytose est importante, comme notammentLes DOM : Antilles, Guyane, Réunion ;Tous les pays d'Afrique Noire, Cap Vert ; L'Amérique du Sud (Brésil); L'Inde ;L'Océan Indien : Madagascar, Ile Maurice, Comores ;L'Afrique du Nord : Algérie, Tunisie, Maroc ;Le Pourtour méditerranéen : Italie du Sud, Sicile, Grèce, Turquie;Le Moyen Orient : Liban, Yémen, Arabie Saoudite, Oman ;

• Si l'un des parents est originaire d'un des pays précédents et l'autre d'un pays d'Asie.

• Si la mère est à risque mais le père n'est pas connu : "celui-ci est peut-être à risque".

• Si l'un des parents a connaissance de l'existence d'une anomalie de l'hémoglobine chez lui ou dans sa famille.

Les questions que pose ce dépistage

• Ciblage ou non ciblage ?

• Partout ou dans quelques régions ?

• Nombre élevé de patients

• Dépistage génétique

• Nombre élevé d’Hétérozygotes

• Le coût du dépistage

PCU HC HCS HbS Muco

Fréquence 1/16000 1/3500 1/18000 Région dpdt 1/4000

Manifestation(en l’absence de traitement)

Retard mental

Retard mental

Déshydratation décès

Infection décès

HypotrophieInfection pulm

Traitement régime medicament médicament PEC spé, ATB PEC spé, ATB

Marqueurs phénylalanine TSH 17OHP Hb S TIR (+ADN)

Au total,

Au total

• Depuis 1972, ce sont plus de 16 500 enfants qui ont été repérés :– PCU : 1821– HC : 7393– HCS : 855– Drépanocytose :5065– Mucoviscidose : 1480

CONSEIL GÉNÉTIQUE ??

• 4 des 5 pathologies dépistées sont de transmission autosomique récessive

• HC également autosomique récessive dans certaines formes

• Conseil génétique à proposer aux parents• Traitement spécifique durant la grossesse pour

l’HCS si fœtus féminin

• Risque pour les apparenté faibles– Attention toutefois à la consanguinité

AUTRES DEPISTAGE

Surdité

• Surdité néonatale sévère bilatérale : 1 ‰• Surdité modéré bilatérale + sévère unilatérale: 4 ‰

• Examen de repérage des troubles de l'audition, proposé systématiquement, avant la sortie de l'enfant au moyen d’audiomètres spécialisés

• Des examens réalisés avant la fin du 3ème mois de l'enfant lorsque l'examen de repérage n'a pas pu avoir lieu ou n'a pas permis d'apprécier les capacités auditives de l'enfant

• otoémissions acoustiques provoquées (OEA) en maternité

• Si un doute subsiste: bilans auditifs par des équipes ORL pédiatriques avec potentiels évoqués auditifs (PEA)

• On permet le diagnostic précoce– surdité légère (perte de 20 à 40 db), – Surdité moyenne (perte de 40 à 70 dB avec

l’impossibilité de suivre une conversation normale) – Surdité sévère (perte de 70 à 90 dB la parole forte ne

suffit plus, et les réveils, klaxons ne sont pas perçus)– Surdité profonde (supérieure à 90 dB)

AVENIR

Doit-on élargir le dépistage systématique néonatal à d'autres maladies ?

• « dépistons tout ce qui est dépistable »  ????

• « ne dépistons que ce qui est utile et en fonction de nos capacités médicales et financières »

Juste milieu ….

Nouvelle technologie: spectrométrie de masse1 goutte de sang: 30 à 50 maladies

Maladies métaboliques héréditaires dépistées par MS/MS

Amino-acidopathies

Acidémies organiques

Déficits en

beta-oxydation1.PCU (Phe)

2.Leucinose (Leu, Val)

3.Homocystinurie (Meth)

4.Argininémie (Arg)

5.Citrullinémie (Cit)

6.Ac. Argininosuccinique

7.Tyrosinémies I et II (Tyr)

8.Déficits en MTHFR

9.Hyperglycinémie sans cétose (Gly)

10.Prolinémie (Pro)

1.Ac. Méthylmalonique

2.AMM + homocystinurie

3.Ac. Propionique

4.Déf. multiple carboxylases

5.cétothiolase

6.HMG CoA lyase

7.Méthylcrotonylglycinurie

8.Ac. Isovalérique

9.Ac. glutarique I

10.Ac. Malonique

11.Ac. Lactiques

1.Carnitine

2.Carnitine palmityl transférases

3.Translocase

4.Déf. multiple des déshydrogénases

5.Déf de déshydrogénase des ac gras à chaîne courte

6.à chaîne moyenne

7.à très longue chaîne

8.Ethylmalonique

9.Déf en déshydrogénases des hydroxyl CoA à longue chaîne

10.Protéine trifonctionnelle

11.Diényl CoA réductase

Faut-il élargir le dépistage ?

• Si l'on suit les critères de Wilson, les maladies candidates sont : – soit trop peu fréquentes :

• leucinose = 1/200 000, • galactosémie = 1/60 000,...

– soit peu graves : histidinémie,...– soit non traitables : myopathie,...– soit difficiles à repérer : homocystinurie,

hyperammoniémie,....

Problèmes posés par le dépistage par MS/MS

1.Défaut de dépistage des maladies les plus fréquentes du cycle de l’urée(OCT, CPS)

2.Dépistage de maladies sévères pour lesquelles n’existe aujourd’hui aucun traitement efficace

3.Dépistage de maladies sévères pour lesquelles les prises en charge les plus attentives et les plus lourdes ne mettent pas à l’abri de décompensations brutales souvent mortelles, comme l’acidémie méthylmalonique, l’acidémie propionique, mais dont le pronostic reste catastrophique

4. Dépistage de maladies métaboliques «bénigne » voire dépistage «de curiosité» biochimique

5. Ne met pas à l’abri de faux-négatifs cf valeur du seuil difficile à fixer

6. Délais trop longs, conditions de transport ou de conservation défectueuses altèrent vite certaines molécules, sources d’erreurs