le sindromi disuriche nella donna evidence based medicine e patologie dellapparato urinario
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Le sindromi disuriche nella donnaLe sindromi disuriche nella donna
Evidence Based Medicine ePatologie dell’Apparato Urinario
Evidence Based Medicine ePatologie dell’Apparato Urinario
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Infezione delle basse vie urinarie non complicata nella donna
Cistiti, uretriti e ritenzione urinaria
Infezione delle basse vie urinarie non complicata nella donna
Cistiti, uretriti e ritenzione urinaria
Le Sindromi Disuriche nella DonnaLe Sindromi Disuriche nella Donna
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DefinizioneDefinizione
■ Infezioni delle vie urinarie senza coinvolgimento del parenchima renale (“basse”)
■ In assenza di alterazioni anatomo-funzionali delle vie urinarie clinicamente evidenti o di alterazioni delle difese immunitarie (“non complicate”)
■ Massima frequenza nella donna (nell’uomo adulto ogni infezione delle vie urinarie deve essere considerata complicata fino a prova contraria)
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Caratteristicheclinico-microbiologiche
Caratteristicheclinico-microbiologiche
■ Disuria, pollachiuria, urgenza, dolore sovrapubico
■ Né febbre, né lombalgia
■ Non precedenti infezioni nell’ultimo mese
■ Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp.
■ > 10 Globuli Bianchi/mm3
■ > 1.000-100.000 colonie/ml
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Agenti eziologici delle IVU non complicate nella donna
Agenti eziologici delle IVU non complicate nella donna
Gram negativi
■ Escherichia coli
■ Proteus spp.
■ Pseudomonas spp.
■ Klebsiella pneumoniae
■ Enterobacter cloacae
■ Serratia marcescens
Gram positivi
■ Streptococcus faecalis
■ Staphylococcus saprophyticus
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Principali microrganismi isolati (%)Principali microrganismi isolati (%)
Speciale A, 2004
Studi ICeA 2001 e ICeA 2002
0
80
50
20
10
E. coli
60
40
30
K. pneumoniae
70
ICeA 2001 ICeA 2002
P. mirabilis E. faecalis
74,2
3,3 3,4 3,9
71,7
8,9 8,13,7
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Spettro dei patogeni delle IVUSpettro dei patogeni delle IVU
Bauernfeind, 1987
0
50
20
10
60
40
30
70
80
100
(%)
Proteus Escherichia coliKlebsiellaAltri Stafilococchi Streptococchi Pseudomonas
Non complicate Complicate
90
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PatogenesiPatogenesi
■ Sede anatomica e brevità dell’uretra femminile
Vescica
Sinfisi pubica
Dotto deferente
Uretra
Pene
Glande
Prepuzio
Intestino retto
Vescicole seminali
Ampolle
Gjiandola bulbouretrale
Ano
Epididimo
Testicolo
Scroto
Vescica
Sinfisi pubica
Uretra
Ckitoride
Piccole labbra
Grandi labbra
Orifizio vaginale
Fimbrie
Fossa retro uterina
Fornice
Cervice
Intestino retto
Vagina
Ano
Tuba uterina
Ovaio
Utero
Dotto eiaculatorio
Prostata
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PatogenesiPatogenesi
■ Via d’infezione ascendente
■ Sede e brevità dell’uretra femminile
■ Aderenza batterica(fimbriae P per recettori specifici-mannoso resistente MR, pili tipo 1 per uromucoide di Tamm-Horsfall-mannoso sensibile MS)
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Fattori di suscettibilitàdella donna alle IVU
Fattori di suscettibilitàdella donna alle IVU
■ Anatomia uretra femminile
■ Attività sessuale
■ Uso mezzi contraccettivi
■ Minore concentrazione di urea nelle urine
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Meccanismi di difesaMeccanismi di difesa
■ Integrità mucosa uroteliale
■ Rivestimento mucopolisaccaridico urotelio (GAGs, THP)
■ Immunità umorale (Ig A)
■ Immunità cellulare
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Aspetti comportamentali favorenti l’insorgenza delle IVU
Aspetti comportamentali favorenti l’insorgenza delle IVU
Scarso apporto liquidi +
Dilazione stimolo minzionale N.S.
Frequenza rapporti sessuali N.S.
N° partners N.S.
Minzione pre-rapporto +
Minzione post-rapporto N.S.
Igiene post coitale N.S.
Igiene personale +
Alvo irregolare +
Hunt J, Waller G, Br J Urol 1994
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Speciale A, 2004
CIP=ciprofloxacina, AMC=Amoxicillina/clavulanato, COT=Cotrimoxazolo, FOS=Fosfomicina
Sensibilità (%) a diversi antibioticidei principali uropatogeni
Sensibilità (%) a diversi antibioticidei principali uropatogeni
Studio IceA 2002, Italia
E. coli K. pneumoniae P. mirabilis
CIP
96,4 100 100
0
90
50
20
10
60
40
30
70
80
100
AMC
92,3 95,4100
FOS
98,2
77,370
Sen
sib
ilit
à (%
)
COT
82,4
72,770
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Antibiotico-resistenza (%)dei principali uropatogeni comunitari
Antibiotico-resistenza (%)dei principali uropatogeni comunitari
Specie n AMP AMC SXT CIP NIT FOS
E. coli 2478 29,8 3,4 14,1 2,3 1,2 0,7
Klebsiella spp. 97 83,5 4,1 12,4 1,0 100* 56,7
P. mirabilis 192 16,1 1,0 15,1 2,1 100* 3,1
Altre Enterobacteriaceae 122 45,9 45,9 7,4 0,8 40,2 15,6
S. saprophyticus 116 1,7 1,7 0 0 0 100*
G Kahlmeter et al. 2003
ECO-SENS Project, Europa
* linee guida svedesi; AMP=ampicillina; AMC=amoxicillina/clavulanato; SXT=cotrimoxazolo; CIP=ciprofloxacina; NIT=nitrofurantoina; FOS=fosfomicina
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DiagnosiDiagnosi
■ Anamnesi
■ Esame obiettivo
■ Diagnostica per immagini
■ Laboratorio
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AnamnesiAnamnesi
Anamnesi fisiologica■ Oligodipsia
■ Diseducazione minzionale (minzioni distanziate)
■ Rapporti sessuali (“cistite da luna di miele”)
■ Alvo (stipsi)
Anamnesi patologica remota■ Patologie intestinali (diverticolosi colon)
■ Patologie ginecologiche
■ Patologie urologiche
■ Immunodepressione (età avanzata,diabete,cirrosi, malattie ematologiche, tumori, farmaci immunosopressivi)
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Sintomi/segniSintomi/segni
IVU basse
■ Disuria
■ Pollachiuria
■ Stranguria
■ Tenesmo vescicale
■ Dolore sovrapubico
■ Prurito vulvare
■ Ematuria
IVU alte
■ Iperpiressia (remittente/intermittente)
■ Brivido
■ Sudorazione
■ Dolore lombare irradiato (talvolta addominale)
■ Urine torbide
■ Giordano +++
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Esami di laboratorio/1Esami di laboratorio/1
Esame urine
■ pH alcalino (ceppi ureasi-produttori)
■ Lieve proteinuria (lisi cellulare)
■ Proteinuria > 0,5 g/die (danno tubulare)
Sedimento urinario
■ Leucocituria
■ Eritrocituria
■ Cilindruria (leucocitaria)
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Esami di laboratorio/2Esami di laboratorio/2
Urinocoltura da mitto intermedio
■ Identificazione agente infettante
■ Carica batterica
■ Antibiogramma
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Esami di laboratorio/3Esami di laboratorio/3
Diagnosi differenziale alte/basse
■ Ricerca anticorpi specifici
■ Test di Thomas
■ Prot C reattiva (siero)
■ Proteinuria tubulare (beta2microglobulina)
■ Cellule di Sternheimer-Malbin
■ Scintigrafia 67gallio
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Diagnostica per immaginiDiagnostica per immagini
Scopi
■ Esclusione di patologie urologiche associate
■ Esclusione di segni di danno parenchimale
Quali
■ Ecografia renale/vescicale
■ Urografia (opzionale)
■ Cistografia (opzionale in caso di sospetto di reflusso)
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Terapia IVU bassa non complicataTerapia IVU bassa non complicata
■ TMP-SMX (Cotrimossazolo) per 3 gg
■ Fluorochinoloni per 3 gg (se la prevalenza locale di resistenza per cotrimossazolo è superiore al 10-20%)
IDSA Gudelines 1999; EAU Guidelines 2001
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Sensibilità agli antibioticidei patogeni urinari responsabili di IVU
non complicate
Sensibilità agli antibioticidei patogeni urinari responsabili di IVU
non complicate
Speciale A, 2004
Studio ICEA 2
Escherichia coliKlebsiella
pneumoniaeProteusmirabilis
Ciprofloxacina 96,4% 100% 100%
Levofloxacina 96,4% 100% 100%
Norfloxacina 96,4% 100% 100%
Fosfomicina 98,2% 77,3% 70%
Amoxicillina/clav 92,3% 95,4% 100%
Cotrimossazolo 82,4% 72,7% 70%
Nitrofurantoina 95,3% 59,1% Non sensibile
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Terapia IVU bassa non complicataTerapia IVU bassa non complicata
Alternative
■ Pivmecillinam per 7 gg**
■ Nitrofurantoina per 7 gg*
■ Fosfomicina trometamolo dose singola*
EAU Guidelines 2001
* Necessari studi su più ampia scala di confronto con cotrimossazolo o fluorochinoloni
** Non commercializzato in Italia
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Condizioni particolariCondizioni particolari
■ Età > 65 anni
■ Sintomatologia > 7 giorni
■ Reinfezione
■ Terapia prolungata per 7 giorni
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ 32 studi su 9.605 pazienti
■ Topic: confronto tra terapia per 3 giorni vs terapia per 5-10 gg nel trattamento delle IVU non complicate nella donna
■ Nessuna differenza nel successo clinico a breve (RR 1,06) e a lungo (RR 1,09) termine
■ Minor efficacia della terapia breve nel successo microbiologico a breve (RR 1,37) e a lungo (RR 1,43) termine
■ Minor incidenza di effetti collaterali (RR 0,83) con la terapia breve
Milo G et al., 2005
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
Conclusione: nonostante la maggior incidenza di effetti collaterali il trattamento prolungato di 5-10 giorni dovrebbe essere consigliato nel sottogruppo delle pazienti in cui l’eradicazione dell’infezione è più importante
Milo G et al., 2005
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Terapia IVU ricorrentinon complicate
Terapia IVU ricorrentinon complicate
■ Profilassi low-dose (bedtime o postcoitale)
■ Acidificanti, succo mirtillo, uva ursina, lattobacilli per via vaginale, estratti di Escherichia coli (urovaxom)
■ Diuresi, norme igieniche
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ 19 studi clinici randomizzati con 1.120 pazienti
■ Topic: profilassi antibiotica (6-12 mesi) vs placebo per la prevenzione delle infezioni delle vie urinarie non complicate
■ Recidive microbiologiche/anno terapia 0-0,9 vs placebo 0,8-3,6
Albert X et al., 2005
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ Rischio relativo recidive microbiologiche durante trattamento (RR) 0,21
■ Rischio relativo recidive cliniche durante trattamento (RR) 0,21
■ Rischio relativo recidive dopo trattamento (RR) 0,82
■ Rischio effetti collaterali (RR 1,58)(candidiasi vaginale o orale, disturbi gastrointestinali)
Albert X et al., 2005
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ Somministrazione settimanale di pefloxacina più efficace di somministrazione mensile
■ Somministrazione post-coitale di ciprofloxacina altrettanto efficace di somministrazione continua (consigliata nelle donne con disuria post-coitale)
Albert X et al., 2005
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ Topic: efficacia del succo di mirtillo nel prevenire le infezioni delle vie urinarie
■ Nessun studio randomizzato per confermare l’efficacia di questo trattamento
Jepson RG et al., 2005
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EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
EBM – The Cochrane databaseof systematic reviews
■ 11 studi eterogenei e di qualità non ottimale
■ Topic: efficacia della metenamina nel prevenire le infezioni delle vie urinarie
■ Evidenze insufficienti per stabilire l’efficacia del trattamento, che potrebbe essere efficace solo in assenza di fattori complicanti e con minimi effetti collaterali
Lee B et al., 2005
![Page 34: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/34.jpg)
Le sindromi disurichenella donna
Le sindromi disurichenella donna
Sindrome uretraleSindrome uretrale
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DefinizioneDefinizione
Sintomatologia disurica in assenza di batteriuria significativa (< 100.000 colonie/ml)
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EziopatogenesiEziopatogenesi
IVU batterica
■ In presenza di chiara sintomatologia disurica associata a batteriuria > 1000 colonie/ml)
IVU sostenuta da patogeni esigenti che richiedono terreni di coltura specifici (piuria senza batteriuria)
■ Chlamydia, Mycoplasma, Candida, Micobacterium TBC, Trichomonas
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EziopatogenesiEziopatogenesi
Disuria non correlata a infezione
■ Deficit estrogenico
■ Cistite allergica
■ Cistite chimica (bagno schiuma, creme spermicide, etc)
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UretritiUretriti
Gonococcica
■ Secrezione mucopurulenta
■ Esame microscopico secreto (diplococchi gram negativi intraleucocitari)
Non gonococciche
■ Scarsa secrezione mucoide
■ Colture cellulari, test PCR
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Uretriti: terapiaUretriti: terapia
Gonococcica
■ Penicillina/cefalosporina dose unica
Non gonococcica
■ Tetracicline
■ Macrolidi
■ Fluorochinoloni per 7-10 gg
IDSA Gudelines 1999
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TBC urinariaTBC urinaria
■ Recrudescenza di TBC in Italia (8000 casi nel 1988, 20.000 nel 2000)
■ Considerarla sempre nella d.d., in particolare in caso di “piuria sterile” e scarsa risposta agli antibiotici
■ Bacilli acido-resistenti
■ Ricerca nel sedimento, coltura, PCR
■ Urografia
■ Terapia specifica (isoniazide,rifampicina, etambutolo)
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MiceturiaMiceturia
■ 10% donne in età adulta
■ 22-39% soggetti sottoposti a terapia antibiotica
■ In particolare in soggetti immunodepressi (diabete, cirrosi, cortisone)
■ Bassa carica, lenta crescita
■ Alcalinizzazione (pH>8,5), lavaggi vescicali con amfotericina B, derivati imidazolici
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Le sindromi disurichenella donna
Le sindromi disurichenella donna
Ritenzione urinariaRitenzione urinaria
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DefinizioneDefinizione
■ Incapacità allo svuotamento completo della vescica dopo la minzione
■ Un volume residuo di urina in vescica > 60-100ml è considerato patologico
■ La ritenzione urinaria è più frequente nell’uomo
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Cause di ritenzione urinaria Cause di ritenzione urinaria
www.doctorupdate.net 2006; Rocco F et al., 2004
Comuni■ Ipertrofia prostatica
maligna o benigna
■ Farmaci colinergici (stabilizzatori della vescica, antidepressivi)
■ Calcolo uretrale
■ Ipertrofia del collo vescicale
■ Prostatite e ascesso prostatico
■ Denervazione vesicale post-chirurgia pelvica
Rare■ Sistema Nervoso
centrale (compressione spinale, sclerosi multipla, ictus)
■ Tumore peduncolato della vescica
■ Rottura traumatica dell’uretra
■ Corpo estraneo nell’uretra anteriore
■ Fimosi
Occasionali■ Costipazione
■ Congestione prostatica
■ Massa pelvica (gravidanza o utero fibrotico)
■ Herpes genitale
■ (Dissinergia detrusoriale)
■ Prolasso vescicale, cistocele
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Elementi utili per la diagnosi di ritenzione urinaria
Elementi utili per la diagnosi di ritenzione urinaria
■ Esame delle urine
■ Emocromo con formula
■ Azotemia e creatininemia
■ PSA (uomo)
■ Esami per immagini (ecografia renale e vescicale, uretrografia, ecc)
www.doctorupdate.net 2006; Rocco F et al., 2004
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Sintomi di ritenzione urinariaSintomi di ritenzione urinaria
■ Dolore sovrapubico in fase di minzione
■ Disuria fino all’anuria
■ Ematuria
■ Febbre
■ Stranguria
■ Dolore lombare
■ Le forme croniche di ritenzione urinaria sono paucisintomatiche
in caso di infezione urinaria
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Terapia della ritenzione urinariaTerapia della ritenzione urinaria
Ritenzione urinaria acuta■ Drenaggio immediato con catetere di Foley
■ La rimozione del catetere può avvenire immediatamente dopo il drenaggio dell’urina o può essere mantenuto in sede per garantire il drenaggio continuo
■ La decisione di rimuovere il catetere deve essere presa sulla base della quantità di urina drenata e dalle possibilità di ottenere una regressione dei sintomi
■ Se a causa di un’ostruzione uretrale il catetere non potesse raggiungere la vescica il catetere sarà inserito per via cutanea sovrapubica
■ Esistono anche dilatatori uretrali per facilitare il passaggio del catetere
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Terapia della ritenzione urinariaTerapia della ritenzione urinaria
Ritenzione urinaria cronica
■ Eliminazione della causa di ostruzione delle basse vie urinarie
■ Cateterismo intermittente
■ Terapia farmacologica
■ Chirurgia (uretrotomia, TUR-P, adenomectomia, cistopessi)
■ Riabilitazione neurologica
■ In caso di rilassamento della vescica, devices impiantabili per stimolare le fibre nervose che controllano la vescica
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Raccomandazioni per la terapia antibiotica nel paziente anzianoRaccomandazioni per la terapia antibiotica nel paziente anziano
■ Ridurre il dosaggio degli antibiotici escreti per via renale o nefrotossici (aminoglicosidi, vancomicina) fino al 40-50% della dose raccomandata per l’adulto
■ Valutare le possibili interazioni con altri farmaci
■ Controllo attento dei valori di crasi ematica, coagulazione, funzionalità renale ed epatica
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EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ Non dimostrato beneficio per cateteri rivestiti di ossido argento (RR 0,89)
■ Minor incidenza di batteriuria asintomatica (RR 0,36) e sintomatica (RR 0,60) per cateteri rivestiti di lega di argento per periodi inferiori a 7 gg, beneficio meno evidente per periodi oltre i 7 gg (RR 0,67)
■ Minor incidenza di batteriuria per cateteri impregnati di antibiotico (minociclina + rifamicina) a breve termine (RR 0,36), non a lungo termine (RR 0,90)
The Cochrane data base of systematic review 2004
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EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ Su 400 studi nessun studio randomizzato
■ Topic: Differenze dell’impiego di differenti tipi di cateteri nei pazienti con vescica neurologica
■ Non valutabile
The Cochrane data base of systematic review, Maguire JJ 2004
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Terapia delle batteriurieda catetere
Terapia delle batteriurieda catetere
Cateterismo breve
■ Urinocoltura dopo 24-72 ore dalla rimozione
■ Terapia in caso di batteriuria persistente o sintomatica
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Terapia delle batteriurie da catetere
Terapia delle batteriurie da catetere
Cateterismo prolungato
■ Non irrigazioni antibiotiche
■ Non trattare batteriuria asintomatica
■ Non terapia antibiotica profilattica cronica
■ Trattare forme sintomatiche (IVU sintomatica o batteriemia)
■ Cambio di catetere
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Linee guida EAU 2001per il trattamento delle infezioni
urinarie nosocomiali (NAUTI)
Linee guida EAU 2001per il trattamento delle infezioni
urinarie nosocomiali (NAUTI)
■ Fluorochinoloni
■ Aminopenicillina/inibitore beta-lattamasi
■ Cefalosporine 2a-3a generazione
■ Aminoglicosidi
Fino a 3-5 giorni dopo la defervescenza
EAU Guidelines 2001
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Linee guida EAU 2001per il trattamento delle infezioni
urinarie nosocomiali (NAUTI)
Linee guida EAU 2001per il trattamento delle infezioni
urinarie nosocomiali (NAUTI)
Urosepsi
■ Fluorchinoloni
■ Cefalosporina 3° generazione
■ Acilaminopenicillina/Inibitore delle beta-lattamasi
■ Carbapenemici +/- Aminoglicosidi
■ Per 3-5 giorni dopo la defervescenza
EAU Guidelines 2001
![Page 56: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/56.jpg)
Terapia profilatticaTerapia profilattica
■ Protezione per un periodo limitato di tempo (4-7 giorni)
■ Rischio selezionare ceppi batterici resistenti
■ Rischio candiduria (C. albicans o glabrata)
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EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ 18 studi (1.964 pazienti)
■ Topic: modalità di rimozione del catetere dopo cateterismo a permanenza a breve termine
The Cochrane data base of systematic review, Griffiths et al. 2005
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EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ 13 studi clinici randomizzati (1.020 pz)
■ Rimozione alle ore 24 vs Rimozione durante le ore diurne
■ Maggior volume alla prima minzione, più lungo intervallo alla prima minzione, periodo di ospedalizzazione più breve
■ Non dimostrato con chiarezza un minor tasso di ricateterizzazione
The Cochrane data base of systematic review, Griffiths et al. 2005
![Page 59: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/59.jpg)
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ 7 studi clinici randomizzati (SCRs) con gruppi paralleli (3) e cross-over (4)
■ Topic: strategie di prevenzione delle infezioni in pazienti cateterizzati
The Cochrane data base of systematic review, Niel-Weise BG 2005
![Page 60: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/60.jpg)
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ Profilassi antibiotica continua vs trattamento antibiotico degli episodi di batteriuria/infezione clinica
■ Non dimostrato alcun beneficio in caso di cateterismo intermittente
■ Modeste evidenze di beneficio in caso di cateterismo a permanenza
■ Maggior rischio effetti collaterali/emergenza resistenze
The Cochrane data base of systematic review, Niel-Weise BG 2005
![Page 61: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/61.jpg)
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ 8 studi clinici randomizzati (822 pz)
■ Rimozione precoce vs rimozione ritardata
■ Tendenza non ben documentata alla più breve ospedalizzazione
The Cochrane data base of systematic review, Griffiths et al. 2005
![Page 62: Le sindromi disuriche nella donna Evidence Based Medicine e Patologie dellApparato Urinario](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b8dfb/html5/thumbnails/62.jpg)
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
EBM – The Cochrane database of systematic reviews
■ 3 studi clinici randomizzati (SCRs) (234 pz) su clampaggio del catetere prima della rimozione
■ Insufficienti a dimostrare differenze
The Cochrane data base of systematic review, Griffiths et al. 2005