le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du lupus systémique cours des néphrologie...
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Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives
du Lupus systémique
Cours DES Néphrologie – 28/11/2013
B. Legallicier – Service de Néphrologie
Le Lupus systémiqueDonnées physiopathologiques
Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED
Le Lupus systémiqueEvolution du pronostic
%Survie
Années
Rôle pronostiquede l’atteinte rénale
Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009
Avec atteinte rénale
Sans atteinte rénale
Le Lupus systémique• Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 %
• Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
Le Lupus RénalLes indications du traitement
Classification histologique
• Classe I : dépôts d’immunoglobuline
• Classe II : Réaction mésangiale
• Classe III : Prolifération focale
A (active) – C (chronique) – A/C
• Classe IV : Prolifération diffuse
A, C, A/CS (segmentaire) ou G (globale)
• Classe V :Glomérulonéphrite extra-membraneuse
• Classe VI : Sclérose glomérulaire
Traitement
• Symptomatique• Symptomatique• Immunosuppresseurs
• Immunosuppresseurs
• Traitement immunosuppresseur mal codifié
• Dialyse & Transplantation
Intérêt de l’examen histologique rénal
Le Lupus RénalLes principes du traitement
– Rémission rapide
– Prévenir les rechutes
• Prévenir l’insuffisance rénale chronique
Limiter la toxicitéRéduire la mortalité
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
• Faire mieux que la corticothérapie• Traitement d’induction :
– Endoxan IV : NIH– Diminuer les doses : Eurolupus– Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine,
Tacrolimus– Traitement plus ciblé : Rituximab ?
• Traitement d’entretien :– Remplacer l’Endoxan : Le MMF – Azathioprine– Intérêt de l’hydro-chloroquine
• Réduire le risque cardio-vasculaire
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’induction
Donadio NEJM 1978
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
+Cyc 2mg/kg/j
6 mois
n=24
Différence après 4 ans
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
n=26
Pas de différence à 6 mois
Le Lupus RénalFaire mieux que la corticothérapie
Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991
Différence après 6 ans
>= 4 ans
Le Lupus RénalLes protocoles NIH
Le Lupus RénalLe protocole NIH
• Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) – Bolus d’endoxan mensuel x 6/12– puis tous les 3 mois pendant 2 ans– Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois
• Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes :– Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-
20 mg/day)• Alternative à l’endoxan en entretien :
– Azathioprine
Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
MPBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Le Lupus RénalLe protocole NIH
0
20
40
60
80
100
120
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
Non-blacks
Blacks
p=0.007
Années depuis la biopsie rénale
% P
roba
bilité
de
surv
ie ré
nale
N=39
N=51
Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195
Le Lupus RénalDes disparités raciales
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Diminuer la dose d’ENDOXAN
Entretien par AZA – 2 ans
Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934
CYC = 500 mg – 750 mg/m2
CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois
=8.5 g
500 mg CYC/2s 3mois= 3 g
85% caucasiens
Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Supprimer l’ENDOXAN
CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesVs MMF + Stéroïdes
Chan N Engl J Med 2000;343: 1156
Le Lupus RénalLe MMF en induction
NR = 34% NR = 50%
SteroidsW0: 48 mg/d
W12: 24 mg/dW24: 13 mg/d
SteroidsW0: 49 mg/d
W12: 23 mg/dW24: 14 mg/d
56% AfricansAmericans
Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-
Le Lupus RénalLe MMF en induction
16/71
4/69
21/7117/69
37/71
21/69
p = NSp = 0.005
p = 0.009 %
Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu
16/64
4/54
21/64 17/54p = 0.01
NS
Le Lupus RénalLe MMF en induction
Le Lupus RénalLe MMF en induction
Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010
•Stéroïdes +•AZA (2mg/kg/j) 4 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
•CY-L relais•AZA (2mg/kg/j) – 2 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007
Le Lupus RénalLe Tacrolimus en induction ?
Chen et al., Am J Kidney Dis 2011
Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 moisRéponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces
Le Lupus RénalIntérêt du Rituximab
116 patients
Melander et al., CJASN 2009
Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais …
Le Lupus RénalAutres Traitements
116 patients
Traitement• Belimumab• Ocrelizumab• Abatacept• Influximab• 15-Deoxypergualine• Abetimus Sodium• Ig polyvalentes IV• Echanges plasmatiques
Intérêt
+/-
-
-
+/-
+/-
-
+/-
+/-
Auteur• Manzi 2012• Spindler 2010• Furie 2011• Aringer 2009• Lorenz 2011• Cardiel 2008• Wenderfer 2012• Houssiau 2012
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Se passer des corticoïdes
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
• Les 50 premiers patients (47 analysés)• Pas de corticothérapie• J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol
500 mg IV• Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration
jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins• Bloqueurs du SRAA
Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7
RITUXILUPCondon et al., Ann Rheum Dis 2013
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’entretien
Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)
N = 86
Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with
partial remission
% de patients non dialysés
Survie des patients sans dialyse à 10 ans
P<0.0001 (CR vs PR)
Le Lupus RénalImportance de maintenir la rémission
Le Lupus RénalL’Endoxan en entretien
Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’entretien
Supprimer l’ENDOXAN
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
Le Lupus RénalLes autres immunosuppresseurs
MMF en induction et entretien
Chan JASN, 2005
Entretien = AZA ou MMF
Le Lupus RénalMMF vs AZA – Maintain study
Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089
350 Patients
Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group
116 patients
111 patients
Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group
116 patients
Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95
Le Lupus RénalIntérêt de l’hydroxochloroquine
116 patients
Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009
Evolution sans rechute rénale
ConclusionB. Legallicier – Service de Néphrologie
Traitement du Lupus rénal