physiopathologie des glomérulonéphrites extracapillaires
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Physiopathologie des
glomérulonéphrites extracapillaires
Eric Rondeau
Urgences néphrologiques
et Transplantation rénale
UMRS 1155
Glomérulonéphrite extracapillairePrincipales caractéristiques
• proliferation extracapillaire et dépôts de fibrine
• insuffisance rénale rapidement progressive: GNRP
• mauvais pronostic en l’absence de traitement
• urgence thérapeutique+++: immunosuppression
aggressive
• récupération possible de l’insuffisance rénale
• risque de complications léthales
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Syndrome de Goodpasture
Physiopathologie des croissants
Glomérule normal
Lésion du capillaireglomérulaire
Extravasationsanguine
Dépôts de fibrine
Accumulation de cellules+ Croissant cellulaire
+/- rupture de la capsulede BOWMAN
Croissant fibrocellulaire
Croissant fibreux
Sclérose
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Mécanismes d’agression de la paroi
capillaire glomérulaire• dépôts d’anticorps anti-MBG
– épitopes= domaines α3(IV) NC1
– rôle du fond génétique et des cellules T
– modèle expérimental: immunisation active ou passive
• Dépôts de complexes immuns:– circulants
– formés in situ
• Autres mécanismes: vascularite à ANCA, médiation cellulaire T isolée
GN expérimentale auto-immuneRat WKY immunisé contre MBG bovine ou peptide α3 (IV) NC1
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Igsouris
Afflux de polynucléairesneutrophiles
PHASE
HETEROLOGUE
PHASE
AUTOLOGUE
Membrane basale glomérulaire(1)
Activation du complément
IgG mouton
Glomérulonéphrite expérimentale par Ac anti-MBG
IFAnti-IgG mouton
IFAnti-Fibrine
Membrane basale glomérulaire
Lymphocyte B
Lymphocyte TCD4+
(2)
IgG mouton
macrophage
Th1?
Modèles animaux de vascularite à ANCA
• immunisation de souris MPO-/- avec MPO:– transfert adoptif des splénocytes chez souris Rag2-/- qui développent ANCA, vasculite et
GNRP pauci-immune (Xiao, JCI, 2002)
– Transfert passif des ANCA chez souris normales ou Rag2-/-: GNRP
– irradiation et greffe de moelle de souris normale: GNRP pauci-immune (Schreiber, JASN, 2006)
• Immunisation anti-MPO et faibles doses de sérum néphrotoxique (Ruth, JASN, 2006)
• Immunisation de rats WKY avec MPO humaine: 61% de GNRP pauci-immune (Little, Blood, 2005)
• Immunisation anti-PR3 souris NOD et transfert adoptif de splénocytes chez souris NOD-SCID: GNRP paucimmune (Primo, Clin Exp Immunol, 2010)
• Transfert passif de PR3-ANCA chez souris NOD-SCID IL2Rγ-/- humanisée: GNRP peu sévère (Little, PlosOne, 2012)
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Progression de la formation du
croissant extracapillaire
Composition cellulaire du croissant
extracapillaire
Vimentine Cytokeratine
CD68 Cytokeratine
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Physiopathologie des croissants (1)
• Composants cellulaires
– Cellules épithéliales glomérulaires
• pariétales
• viscérales
– monocytes-macrophages
– lymphocytes T
– fibroblastes
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Physiopathologie des croissants (2)
• Composition de la matrice
extracellulaire
– fibrine
– fibronectine, laminine, VITRONECTINE
– thrombospondine
– ostéopontine
– collagènes interstitiels ( I, III )
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T cells in crescents: a delayed-typehypersensitivity mechanism
Th1 response Th2 response
IL2, INFγγγγ IL4, IL10
cutaneous DTH reaction
crescent formation
+ -
Ag stimulation
Physiopathologie des croissants (3)
• Médiateurs impliqués:– complément, dérivés réactifs de O2, proteinases
– facteurs de la coagulation / fibrinolyse
– cytokines
• IL1α, IL1ß, TNFα• balance INF γ - IL2 versus IL4 - IL10
• chémokines: MCP1, MIF, MIP1α, MIP1ß
– facteurs de croissance: FGFb, PDGF, TGFß, HB-EGF ++++
– métalloproteinases et inhibiteurs
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Susceptibilité genétique dans le modèle de
GNEAI chez le rat
Reynolds, J, Int. J. Exp. Path. (2011), 92, 211–217
Fond génétique et voie du VEGF/VEGF-R2
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Rôle du fond génétique dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG: 129Sv vs B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Dépôts de fibrine et MAT dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG
129Sv B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
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Expression du VEGF-R1 et VEGF-R2 dans la glomérulonéphrite
expérimentale par anticorps anti-MBG
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Rôle des cellules intrinsèques rénales et
de la chaine γ commune des récepteurs
des interleukines
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Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-MBG: rôle de la
chaine γC indépendante des cellules T et des cellules B
Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-
MBG: rôle de la chaine γC rénale
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Coagulation et croissants: TF
Crescent Formation in PAR1-/- Mice
0
5
10
15
20
25
30
Per
cent
age
of c
resc
ents
****
**
*
* p<0.05 and** p< 0.01 compared to WT
WT WT+hir.
PAR1-/- WT+TRAP
PAR1-/-+ TRAP
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Fibrinolyse et croissants
PAI-1 deficiency decreases the severity of
glomerular injury and fibrin deposition
PAI-1+/+ PAI-1-/-Control GN GN
Kitching, JASN, 2003
Fibrin
Crescents
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Effect of vitronectin in the anti-
GBM nephrotoxic nephritis
Mesnard, et al, FASEB J, 2011
Rôles des leucocytes et des cellules rénales dans la
pathogénie des GNRP
• Leukocytes
– IL-1β– IFN-γ
• Intrinsic renal
cells
– IL-1R I
– TNF-α– TNF-αR
– IL-12
– IFN-γ– MHC II
– CD40
– p27kip1
souris WT + moelle KO ou Souris KO + moelle W T
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Deletion of Hbegf gene prevents
fatal renal destruction
Bollé, GNature Med, 2011
Selective deletion of Egfr from
podocytes protects from RPGN
Bollé, GNature Med, 2011
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HB-EGF expression is induced in human
crescentic glomerulonephritis
Bollé, GNature Med, 2011
Physiopathologie des croissants
Conclusions
• Rôle de l'immunité cellulaire >> humorale:
– balance Th1, Th17 versus Th2
– réaction de type hypersensibilité retardée
• Rôle du fond génétique
• Importance de l'effecteur
coagulation/fibrinolyse
• Rôle des cellules intrinsèques rénales vs les
cellules circulantes