INFECTION VIRALE B ou C et GROSSESSE :

APPORT DE L’HEPATOLOGUE en PMA

Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard,

Hôpital de la Pitié-SalpétrièreJanvier 2010

Définition PMA

Risque HBV+ : ξ et♀

Gamêtes HBV+ mais HCV+ ����-

ξ : EmbryonHCV+� - : après lavage des gamètes

Risque de transmission virale à (aux):• prélèvements biologiques issus des autres

couples (sperme, ovocytes, embryons)

• autres couples• la femme (si partenaire infecté)

• l’embryon• personnel (para)médical

Règles de bonnes pratiques en PMA pour les couples VHB+ ou VHC+:

• Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008

• Dépistage < 6 mois des 2 partenaires par sérologie avant PMA

• Si Ag HBs / PCR HCV + / HIV+ : centre agrée PMA à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue

• Respect des mesures de précautions de sécurité sanitairecommune à chaque prélèvement biologique infecté.

• L’activités de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres c ouplesdans le temps ou dans l’espace.

• Vaccination antivirale B efficace recommandée de la partenaire

• prélèvement de sperme avec PCR VHC ou VIH négatif avant PMA (mais pas VHB ou VHD….)

• Sérovaccination de l’enfant à naître et… 100% ALD te mporaire

Activité de PMA à risque viralau GHPS

• 10 couples / mois (2 consultations et 1 bilan (HDJ) par couples)

• au moins 1 partenaire infecté par le VHC (40%) ou le VHB (60%)

• 20% de co-infection VIH• 70 % de diagnostic inaugural lors de la

prise en charge en AMP !• 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ !

Rôle de l’hépatologue• Evaluation et prise en charge du patient dépisté

• Poser l’indication d’un traitement antiviral

• Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des antiviraux

• Prévention du risque de transmission intracouple (vaccination HBV, mesures de précaution)

• Evaluation, information et prévention du risque de transmission maternofoetale et paternofoetale*

• Information donnée au pédiatre.

• Dépistage familial (enfants, fratrie, co-habitants)

*Cf. exposé Dr ROUDOT-THORAVAL

Indications thérapeutiques

Traitement de l’hépatite chronique avant PMA

• Risque de l’AMP • 5 cycles sur 18-24 mois

• Risque du traitement• Altération des gamètes, embryofoetotoxicité ou tératogénicité• Attente préjudiciable si femme > 40 ans (hypofertilité)

• Indications rares avant PMA

Participation à un protocole thérapeutiqueF3/F4 CHC et cirrhose décompensée*†

… prise en charge d’un ethylisme chronique*

=> (1) congélation de gamètes ou embryons, (2)TTT antiviral / TH /oncologie / addictologie, (3) PMA

* : l’équipe de PMA à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant† : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint

Décision de la patiente PCR VHC+ Sperme ARN HCV + après lavage ( ̴ 0%)

=> (1)TTT anti-VHC, (2) M+6 EOT: prélèvements de gamètes (ou congélation ovocytaire préthérapeutique, (3) PMA

Traitement antiviral B en cours

=> Vérifier l’indication formelle avec l’hépatologue réferent du patient

=> Préciser au couple le niveau de connaissance sur la tératogénicité et l’embryofoetotoxicité

• ♀ : adaptation (privilégier lamivudine et/ ou ténofovir) ou arrêt sous surveillance (ALAT /PCR) et reprise au 3ème trimestre

• ♂ : Pas de modification obligatoire

Hepatite Delta répliquante• Option (?) : TTT pré-AMP par IFN si PCR sérique HDV+ en

l’absence de donnée sur l’infectiosité des gamètes

Fertilité et Tératogenicité des antiviraux

Tox. gamêtes(animal)

Fertilitéfemme

Fertilitéhomme

Tératogénicité(animal)

Tératogénicité(humain)

AMP

IFN alpha non +/- nl +/- nl oui non OK

Riba oui oui oui oui oui NON

Lam ?+/- nl (QS VIH)

+/- nl oui non ?OK

(>T1 )

ETV ? ? ? Pro-oncogéne ? ?

ADV non ? ? oui ? ?

TNF ? ? ? oui non ?OK

(>T1)

www.reprotox.org

Influence des virus sur l’AMP

Interaction fertilité-VHC

Possible influence négative du VHC sur la réussite de la PMA

• ♀: Sur la stimulation ovarienne aux estrogènes ↗ Tx d’échec de stimulation↘Tx de transfert d’embryon : 66% si HCV+vs. 89%

• ♂: Sur le pouvoir fécondant du sperme ↘ Tx de Fécondation in Vitro: 54% si HCV+ vs. 68%

• Aucun effet démontré sur le taux de grossesse après implantation (~20%)

Englert Y, Fertility & Sterility 2007Prisant N, Human Reprod. 2009

Interaction fertilité-VHB

Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosom ique

% aberrations chromosomiques des spermatozoïdes:Spz HBV+ (FISH+) : 30% Spz HBV+ (FISH-) : 9% Spz Contrôle : 4%

Mais Influence positive sur la PMA ?

• 2 études cas cliniques Chinoise• Au moins 1 partenaire HBV+

n % ♂HBV+

Taux de grossesse (%)

p

HBV+ TémoinsZhao NY,

Ghangzou, 2007 102 100% 57 50 NS

Lam PM, Fert. & Steril 2009 34 50% 53 24* <0,01

*: biais de recrutement ?

4. Risque de transmission

Transmission du VHC pendant la PMA ?

• ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%)• Rinçage du sperme toujours efficace

�Pas de nécessité de contrôle après lavage

• ARN VHC+ dans le liquide folliculaire (90%)• ↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire

• Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à(aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple.

1. Liquide séminal et spermatozoïdes infectés

• ADN VHB sous forme libre (liquide seminal ou foliculaire) ou intégrée.• Provenance = Spz et/ou Leucocytes (hors contamination sanguine)

2. Intégration possible au cours d’une ICSI (modèles animaux mâle ou femelle)

3. Intégration chromosomique du VHB au cours de la s permiogénèse( pas dans les cellules germinales ou au stade mature)

4. Possibilité de transmission au cours de l’AMP ? (FIV inter espèces)

• Spz humain avec plasmides HBV+ puis lavages répétés � transfection• FIV avec ovocytes de hamster• FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules �

Intégration chromosomique• Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc �

Multiplication virale

• Transmission jusqu’à la 10 ème génération de souris après injection de génome entier d’HBV au stade pronuclei

Transmission du VHB pendant la PMA ?

Ali BA, Mol Reprod dev 2005Bagis H, 2006

Transmission verticale de l’HBV (3)

Teratogénicité de l’HBV chez l’enfant

• Effet pro-oncogénique de l’ ADN du VHB

• Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B

• Intégration de l’ADN du VHB retrouvée dans 63% des CHC sans Ag HBs+ (i.e. HBV occulte)

Bréchot 2004

Tanaka T 1985

Policino T 2004

Conclusions transmission du VHB

• VHB– Fréquence du portage (dans les populations issues

de l’immigration)– Haute infectiosité– Virus à ADN : intégration chromosomique– Virus pro-oncogène– Pathogène associé (VHD)

Transmission verticale de l’HBV (suite et fin)

Actuellement :Vaccination efficace de la femmeCircuit à risque viral B séparé dans le temps et l’espac e (recueil et préparation des gam ètes, conservation des embryons, incubateur)

Propositions:Information des couples VHB+Suivi de l’enfant

Evaluer les techniques de détection de l’HBV dans le liquide spermatique ou son intégration dans les spermatozoïdes

• PCR HBV Jenison SA 1987 : cut-off = 10 6 copies/ml• % aberrations chromosomiques• FISH

Evaluer l’intérêt et l’innocuité et des traitements a ntiviraux

• Objectif : limiter le risque de contamination lors de la spermatogénèse +/- du liquide séminal

• Lamivudine (ou autres analogues) X 2,5 à 5 mois avan t le prélèvement (soit 1 à 2 cycles de spermatogenèse)

.

Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D

• Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage de paillettes uniques

• Actuellement cuve et incubateur pour gamètes et embryon issus de couple VIH+

Proposition:Séparation par cuves et incubateurs spécifiques

VIH + VHCVIH + VHBVIH + VHB + VHDVIH + VHB+ VHC + VHD…..

Hépatite et grossesse sous AMP : Conclusions

• AMP rarement contre indiquée ou repoussée

• Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi hépatologique

• Pas de risque pour la grossesse• Pas de risque de transmission du VHC à l’enfant

(et le VHB ?)

• Etudes nécessaires sur l’innocuité de l’AMP chez les couples VHB+

♂HBsAg-positive (n = 102) vs. control group (n =204):

• cumulative embryo score (52.8-/+18.7 vs 55.4-/+16.9)• insemination rate (66.9% vs 66.1%)• cleavage rate (97.6% vs 97.2%)• rate of good quality embryos (34.0% vs 37.1%)• implantation rate (40.9% vs 34.6%)• clinical pregnancy rate (56.9% vs 50%)• first trimester miscarriage rate (6.9% vs 5.9%) • late pregnancy miscarriage rate (8.6% vs 4.9%)• delivery rate (40.2% vs 43.6%) • neonatal malformation rate (0 vs 0)

were all similar (P>0.05)Zhao NY, Ghangzou, Chine 2007

Influence positive sur la PMA ?