les phagocytes (1) - sp²a · cellules inflammatoires opsonisation du pathogène mort des...
TRANSCRIPT
1
Les défauts génétiques du système immunitaire
C. PicardCentre d’étude des déficits immunitaires
Plan
• Rappels immunité innée et adaptative
• Explorations immunitaires
• Déficits immunitaires héréditaires
• Cas cliniques
Défenses immunitaires anti-infectieuses
Défenses non-spécifiques
1ère ligne 2ème ligne
Peau intacte C. phagocytaires
Muqueuses et sécrétions Fièvre et inflammation
Flore microbienne Substances antimicrobiennes
Défenses spécifiques
3ème ligne
Lymphocytes spécialisés
B et T
Anticorps
2ème ligne
C.phagocytaires
Fièvre et inflammation
Substances antimicrobiennes
CD8+ T cell
CD4+ T cell
NK cell
B cell
Common lymphoidprogenitor
Hematopoieticstem cell
Common myeloidprogenitor
macrophage
dendritic cell
PMN
Hématopoïèse
Immunité innée
Immunité adaptative
Les phagocytes
La phagocytose : processus par lequel les cellules ingèrent du matériel (par ex. B) et l’incluent dans une vacuole (phagosome cytoplasmique).
• Cellules phagocytaires professionnelles :– Polynucléaires– Monocytes/macrophages– Cellules dendritiques
Les phagocytes (1)• Migration des leucocytes
au site infectieux
• Molécules d’adhésion leucocytaires– Intégrines– Sélectines
2
Immunité anti-bactérienne : Les phagocytes (2)
• Rôles :
– Captation (récepteurs)
– Reconnaissance (TLR)
– Internalisation (C’, Ac)
– Destruction (NADPH)
– Production de cytokines
– Présentation de l’Ag
Immunité anti-bactérienneLa captation (3)
BactériePhagocytes
CR
RC1q
RFc
lectines
oligosaccharides
C3
MBP
anticorps
oligosaccharides
lectines
Interaction entre la cellule phagocytaire et la bactérie : - soit par des composés de la paroi bactérienne,
- soit par des molécules de l’hôte se fixant sur la paroi bactérienne (C3, Mannose Binding Prot. et Ac)
• TLR2 : bactérie Gram+StaphylococcusMycoplasmaMycobacteria
• TLR4 : bactérie Gram-bactérie Gram+
• TLR5 : bactérie
• TLR9 : bactérie
Lipoprotéines, PeptidoglycansModulineLipoprotéines, lipopetidesLipoarabinomannan
LPSAcide lipoteichoique
Flagelline
CpG DNA
Défenses anti-bactériennes:Agonistes des Toll-like récepteurs (TLR)
Défenses anti-infectieuses:Toll-like récepteurs (TLR)
Dégradation d’I-κBα
Stress (UV)
Infection(LPS, ds RNA…) Cytokines
(IL- 1, TNF- α)
I-κB kinases α,β,γ
NLSNF-κB
TranslocationDe NF-κB
p pI-κB-α,β,ε
Gènes NF-κB dep.
ProtéinesRel et I-κB
RégulationNF-kB
Protéines de l’inflammation
Inflammation
Molécules d’adhésions
Migration cellulaire
Cytokines
Activation des cellules immunitaires
Défenses anti-bactériennes: NF-κB
Voie Classique
Complexe Antigène anticorps
Voie des lectines
Liaison d’une lectine, surfaces des pathogènes
Voie alterne
Surfaces despathogènes
Activation du complément
Recrutement des cellules inflammatoires
Opsonisationdu pathogène
Mort des pathogènes (lyse)
C3a, C5a
Immunité anti-bactérienne(5) Opsonisation complément
Opsonisation = facilitation de la phagocytose par dépôt d’opsonine (ac et C’) sur l’ag.
3
Défenses anti-bactériennes:Rôle des anticorps
• Neutralisation
• Opsonisation
• Cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC)
• Activation du complément
IgMIgE
IgDIgAIgG
Phagocytes : phagolysosome• Formé par la fusion du phagosome et du lysosome
• Rôle destruction bactérienne ou parasitaire
• Granules : – Production de dérivés de l’O2 toxiques (O2-, H2O2, OH ..) =
NADPH oxydase
– pH acide (3,5-4), bactériostatique ou bactéricide
– Production de NO
– Peptides anti-microbiens (défensines, protéines cathioniques)
– Enzymes (lysozyme et acide hydrolase)
Migration
phagolysosome
Exocytose des débris bactériens
Activation des mécanismes Bactériolytiques
Génération de H2O2+ radicaux libresNADPH oxydase
fusion deslysosomes
Opsonisation Formation du phagosome
Fusion de la membrane
Fonctions des phagocytes (6) Immunité anti-bactérienne : Les cytokines
• = protéines impliquées dans la communication des cellules immuno-compétentes.
• Paracrine (C contiguës) ou endocrine (C à distance).
• 140 cytokines différentes (interleukines, interférons, TNF, chémokines …).
• Rôles : prolifération, métabolisme, mobilité (chimiotactisme), différenciation cellulaire, cytotoxicité, amplification de la phagocytose.
BB
CD4CD4TT CD3CD3--TCRTCR
CytokinesCytokines
HLAHLA-- IIII
Ag
CD40CD40
CD40LCD40L
Prolifération
Plasmocytes : production d’anticorpsGénération de LB mémoire
Interaction : Lymphocytes T - B
Précurseur
Diversification
…
MémoireExpansion clonale Amplification
Lymphocyte
L'immunité adaptative• reconnaissance diversifiée et spécifique• expansion cellulaire clonale • mémoire
4
Infections et réponses différentes étapes
Guérison de la plaiePeptides
anti-bactériensPhagocytes
Infection localepénétration
au -delàde l’épithélium
Flore normale
Phagocytes
Protection contre l’infection
Adhérence àl’épithélium
ComplémentPhagocytes Cytokines
© NK
Infection Tissulaire
locale
Ac spécifiquesActivation MΦ
par T©Tcytotoxiques
© ©
Immunitéadaptative
Phagocytosede l’Ag© NK
Disséminationlymphatique
• Mécanique• air• mouvements ciliaires : poumon• urine• jonction étanche
• Chimique• pH acide: estomac• Lysosyme: salive larme sueur• ac. gras • peptides anti-bactériens
• Microbiologique• Bactéries commensales
Flore normaleFacteurs locaux
Phagocytes
Adhérence àl’épithélium
Réponse anti-bactérienne barrière anatomique
•
Réponse anti- Bactérienneimmunité innée
• Activation de la voie alterne du C ‘– lyse de la bactérienne (Gram neg)– facteurs chimiotactiques
• attraction des phagocytes– activation des phagocytes– opsonisation
• les cellules phagocytaires
• Sécrétion de cytokines par les macrophages
– (IL-1 TNF, IL-12….)
• activation des cellules NK IFNγ
ComplémentPhagocytes Cytokines
Infection Tissulaire
locale Cytoplasme Vésicule
Intracellulaire
VirusChlamydiaListeria
©Tcytotoxique
© NK
Activationdes MΦpar © T
MycobactérieSalmonellaLeishmaniaHistoplasma
Site de
l’infection
Organismes
Immunitéprotectrice
Extracellulaire
Espaces interstitielsSang,lymphe
Surfaces épithéliales
AcC’
Phagocytose
AcCell.
inflammatoires
BactériesChampignons
NeisseriaMycoplasmes
E.coliCandida
Germes immunité
QUAND SUSPECTER ?• 1) infections récurrentes des voies
respiratoires (ORL-poumons) :– Fréquence :
• >6-8 /automne-hiver chez < de 4 ans• >2-4 /automne-hiver chez > de 4 ans
– OMA > 5 ans– Présence de lésions de dilatations des
bronches (bronchiectasies)
• 2) 1 ou > infections bactériennes sévères: méningite, ostéomyélite…
QUAND SUSPECTER ?
3) Une seule infection opportuniste
4) Mycose digestive persistante
5) Abcès récidivants
6) Diarrhée réfractaire
5
QUAND SUSPECTER ?
PARFOIS DIFFICILE
OMA
Angines
retard de croissance
AVEC RECIDIVES +++
QUAND SUSPECTER ?
CLINIQUE A MODERER QUAND :ORL ISOLE
CROISSANCE NORMALE
ASTHME; ATOPIE
COLLECTIVITE
INFECTIONS VIRALES
INFECTIONS URINAIRES
• 1) croissance staturo-pondéral
• 2) examen des aires ganglionnaires, foie et rate
• 3) examen ORL: – tympans et cavité buccale (amygdales, muguet?), – présence ou non d’une obstruction nasale.
• 4) examen pulmonaires : râles, crépitants ou sibilants ?
• 5) examen cutané : eczéma, » cicatrices d’infections anciennes, » BCG (cicatrice ?)
Examen clinique Explorations immunitaires (1)
Age (mois)
Lymph
ocyt
es x
10-
3/m
m3
1) Numération de la formule sanguine :– Anémie ?– Thrombopénie ?– Neutropénie ?– Lymphopénie ?
• Phénotypage lymphocytaire– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)
• Fonctions lymphocytaires T - Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)
- Proliférations antigènes vaccinaux (tétanos, polio)infectieux (candidine)
• Auto-immunités
Explorations cellulaires (=T) (2)
•Dosage pondérale des Immunoglobulines (en fonction de l ’âge)
•Sous classes d’Immunoglobulines (IgG1,2, 3 et 4) (après 18 mois)
•Fonction anticorpsAnti antigènes protidiques (vaccinaux et/ou post-infectieux) :
vaccin conjugué (pentacoq, prévenar…)
Anti antigènes polysaccharidiques (après 24 mois) :vaccin non-conjuqué : Pneumo23Allohémaglutinines de groupe sanguin
Explorations: Immunité humorale (=B) (3)
6
Immunoglobulines
0123456789
101112131415
0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17
AgeMois Ans
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17
AgeMois Ans
//
//
//
0.0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
//
////
//
////
IgM
IgA
IgG
Explorations : phagocytes et C’
– NFS (PN)
– Frottis sanguin: Corps de Jolly (asplénie)
– Fonctions phagocytaires:
• Chimiotactisme
• Explosion oxydative Nitro Blue Tetrazolium (NBT)Di-Hydro-Rhodamine (DHR)
– Complément : CH50, AP50, MBL
– Autres : production de cytokines..
BILAN DE DEPISTAGE
NFS PlaquettesNombre de Lymphocytes Corps de JollyNombre de PN (< 500/mm3)
Ig G, A, M et E
Sous classes IgG ( > 2 ans)
Sérologies vaccinales et/ou post-infectieusesSérologie HIV
CH50
INVESTIGATIONS SUPPLEMENTAIRES ?
SUSPISCION FORTE – 1 examen biologique anormal– Infections graves ou persistantes
– RETENTISSEMENT IMPORTANT– Vie de l’enfant– Croissance– Atteinte pulmonaire
Déficits immunitaires héréditaires
• Déficits immunitaires « classiques » :
> 120 déficits décrits
1/5000 naissances
Infections sévères
à germes « opportunistes »
à germes « communs » multiples
(Notarangelo et al. J allergy clin Immunol,2006)
Classification
• Déficits immunitaires combinés (T et B)
• Déficits immunitaires humoraux (B)
• Déficits de la phagocytose et de l’opsonisation
• Déficits de l’immunité innée
• Déficits de l’homéostasie du système immunitaire
• Pathologies auto-inflammatoires
7
Déficit immunitaire combiné sévère (SCID): manifestations cliniques
Age au diagnostic 4-5 mois
Retard de croissance (-2SD) 3 mois
Diarrhée 61%
Infections pulmonaires 58%
Infections opportunistes 26%
Inf. invasives (septicémie, méningite) 10%
Fréquence 1/100 000
Transmission : AR et XR
DICS et germes
Infections opportunistes (Pneumocystose…)
Infections fongiques (Candidose…)
Infections virales (Parainfluenzae, Adv, CMV,VRS…)
Infections bactériennes
BCGite
• Numération Formule Sanguine lymphocytes +++ < 1500/mm3
• Absence de thymus
Déficit immunitaire combiné sévère : Explorations DICS (diagnostic)
Age (mois) au diagnostic
Lymph
ocyt
es x
10-
3/m
m3
• Phénotypage lymphocytaire– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8– Lymphocytes B CD19, CD20– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)
• Fonctions lymphocytaires T- Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)- Proliférations antigènes
vaccinaux (tétanos, polio)infectieux (candidine)
• Dosage pondéral des Ig
DICS : Explorations
DICS-
+/-+/-
00
↓
Classification des DICS
Diagnostic fréquence transmission cellules gènerelative % absentes
Dysgénésie <1 AR cellules ?Réticulaire hématopoiétiques
SCID 20 AR T,B Rag1/2T-B-NK+ Artemis
SCID 35 X-L T, NK γcT-B+ 20 AR T,NK Jak3
5 AR T RIL7A
ADA 20 AR T, B, NK ADA
8
Déficit Immunitaire Combiné Sévère
CD8+ T cell
CD4+ T cell
NK cell
B cell
Common lymphoidprogenitor
Hematopoieticstem cell
Common myeloidprogenitor
macrophage
dendritic cell
PMN
DISC T-B+(γc,Jak3)
DISC T-B+NK+IL7RA
DISC T-B-NK+Rag1, Rag2, Artemis
Cumulative probability of survival in SCID patients afterrelated HLA-mismatched HSCT according to year at
graftingeuropean registry
Diagnostic des DI : lymphocytes T et B
• Premier signe : < 3 mois > 6 mois
• Germes : Opportuniste PyogènesIntra-Ç Extra-Ç
• Localisation : Respiratoire RespiratoireDigestive Digestive, ORL
• S.associés : Retard S/P ArthriteAuto-immunité
• Anomalie : Cellulaire Humorale
Combiné
Syndrome hyper-IgM
• Age au diagnostique 1-2 ans• Infections respiratoires hautes 87.5%• Infections respiratoires basses 82% • Diarrhée 55%• Ulcères buccaux 45%
(Levy et al. J.Ped 1997)
Déficits immunitaires combinés
X-R (CD40L), AR (CD40), AR (AID et UNG)
Défauts en CD40L et CD40
• Bactéries pyogènes (tous les syndromes hyperIgM)• Autres infections (défauts en CD40L et CD40)
– Pneumocystose (12 à 42 % des patients) – Cryptococcus neoformans (poumons, méningite) – Histoplasmose– Cryptosporidium (20%) – Giardia lamblia– CMV – Mycobactérie
(Levy et al. J.Ped 1997)
Déficit en CD40L et CD40
Lymphocyte BLymphocyte Th CD40L /CD40
Défaut de commutation isotypique
BB
CD4CD4TT CD3CD3--TCRTCR
CytokinesCytokines
HLAHLA-- IIII
Ag
CD40CD40
CD40LCD40L
Prolifération
9
↓/ N
0
DICS+
T maternels
↑
0(IgE)
Omenn
Rag1/2
N
G, A= 0IgM :N/↑
H IgM1
CD40L
NFS (lympho)IgG,A,M
DN
Gène
Phénotypage
↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓
ADA
↓ ↓ / ↓
0
Rag1/2Artémis
γcJak3
?
DICS T-B- DICS T-B+
Déficit Immunitaire Combiné DIAGNOSTIC DES SYNDROMES COMPLEXES AVEC DIC
Signes Dn transmis. Lymphopénie Ig Fonction Preuve associés T DN
Eczéma Syndrome ↓ IgM ↓Thrombopénie de Wiskott X-L progressive IgA ↑ N ou ↓ WASPThrombopathie Aldrich IgG N
Ataxie Ataxie ↓ (Caryotype)Télangiectasies Télangiectasie AR progressive IgA ↓ ↓ ATM
HypoCa2+ Di George AD complet/partiel variable ↓ ou N 22q11DysmorphieCardiopathie
Déficits l'immunité humorale
CD8+ T cell
CD4+ T cell
NK cell
B cell
Common lymphoidprogenitor
Hematopoieticstem cell
Common myeloidprogenitor
macrophage
dendritic cell
PMN
Déficits de l’immunité humorale
Les PLUS fréquentsPremiers signes > 6 moisGermes : Bactéries PYOGENESSignes associés : PULMONAIRES, ORL,
articulaire, Retard de croissance +/-
→ Diagnostic :Ig G, A et M +/- sous classes IgG (>2 ans) Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses
• Agammaglobulinémie • Liée à l’X : Agamma. de Bruton (btk)• AR (λ5, BLNK, Igα, LRRC8)
• Syndrome hyperIgM (CD40L, CD40, UNG, AID)
• Déficit immunitaire commun variable (adulte)
• Déficit en IgA (1/600) : isolé ou associé
Déficits Humoraux Agammaglobulinémie • 1/ 380 000• X- Récessif (BRUTON) , AR (rare)• Age de révélation 12 mois
• Otites 70%• Sinusites 59%• Pneumopathies 62%• Inf. gastro-intestinales 23%• Abcès 18%• Méningo-encéphalites 12%• Arthrites, Ostéomyélites 10%
10
Agammaglobulinémie
• Respiratoires (H. influenzae,S. pneumoniae,S. aureus )
• Méningo-encéphalite 10% : entérovirus
• Méningite (S. pneumoniae)
• Septicémie (Pseudomonas spp, S. pneumoniae, H. influenzae)
• Gastro-entérite chronique (G. lamblia, Salmonelles, Campylobacter, entérovirus)
• Entérovirus responsable d’1/3 des DC
Agammaglobulinémie• Absence de cellule B au phénotypage
lymphocytaire
• Agammaglobulinémie :– IgG< 2g/l, IgA et IgM basses– Sérologies vaccinales et infectieuses négatives
Déficits de production en Ig
CSH
T
B commutés, mémoires
Pro B Pre B
CLP
B
plasmocytes
IgGIgAIgEIgM
Déficits en CD40L et CD40
Déficits en AID et UNG
Agammaglobulinémie
Déficits Immunitaires HUMORAUX Démarche diagnostique
↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓↓ − ↓ ↓
↓ − ↓ ↓
↓ − ↓ ↓
N ou ↓
↓ − ↓ ↓
DN
IgG 0
IgA 0
lyB 0
IgM 0
Agamma
X-L AR
DICV
DI cellulaire Associé ?
Déficit en IgA
Isolé Associé+
IgG1IgG2IgG3IgG4
NNNN
N¯N¯
N¯N¯
Déficit s/s classes
N N
0 ou ↓ N
N N
N N
Évaluation Ac
HIgM
X-LCD40L
+DI cellulaire
Associé
0
0
N
N ou ↓
ARAID?
Déficits héréditaires de la phagocytose
• Infections bactériennes et/ou fongiqueso Défaut quantitatif
Neutropénie auto-immunes
Neutropénies congénitales
o Défaut qualitatif
Déficit d’adhésion leucocytaire (déficit CD18)
Granulomatose septique chronique (CGD)
Neutropénies congénitales
maladies métaboliques : glycogénose 1b
maladie de Shwachman : •AR, SDBS,
•Ins. pancréas exocrine, anomalies osseuses
syndrome de Kostmann :•AR, MAPBPIP
neutropénie cyclique :•AD, ELA2
11
Déficit d’adhésion leucocytaire
LFA1/ CD18Retard chute du cordon, Infections à Bactériennes et fongiques Hyperleucocytose (PN+++)Absence d’exp CD18/CD11Chimiotactisme PN anormal
Granulomatose septique chronique (CGD)
• Déficit phagocytaire• Fréquence : 1/200 000• XR (gp91phox), AR (p47phox, p22phox, p67phox)• Porteur mutation récurrente p47phox: 1/2000• Anomalie de l’explosion oxydative (NADPH)• Diagnostic : Nitroblue tetrazolium reduction (NBT)
(Segal et al. Medicine 2000)
Granulomatose septique chronique (CGD)
• Pneumopathies 79%
• Abcès 68%
• Adénites suppuratives 53%
• Ostéomyélites 25%
• Septicémies 18%
• Cellulites 5%
• Méningites 4%
• Otites 15%
(Winkelstein et al. Medicine 2000)
Granulomatose septique chronique (CGD)
• Pneumopathie : Aspergillus (41%)• Abcès :
sous-cutané : Staphylococcus spp (27%), hépatique : Staphylococcus spp (50%)poumon : Aspergillus (23%)cérébraux : Aspergillus (58%)
• Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%)• Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%)• Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%)• Méningite : Candida (20%)
• Aspergillus est responsable 1/3 des DC (Winkelstein et al. Medicine 2000)
Explorations : Fonctions– Explosion oxydative
Nitro Blue Tetrazolium (NBT)ou Di-Hydro-Rhodamine (DHR)
Complément
12
DI phagocytose et opsonisation
• Complément :Méningite à N.meningitidis:
Complexe d’attaque membranaire (C5b,C6,C7,C8 ou C9)Déficit en properdine (XR)
Méningite et septicémie à germes encapsulés : Voie classique (C3, C2, C4) : CH50Voie alterne du complément (I, H) : AP50Voie des lectines (MBP, MASP2)
• Asplénie :Méningite et septicémie à germes encapsulés > Frottis sanguin (corps de Jolly+++) et échographie abdo.
Diagnostic DI : Phagocytes et opsonisation
Phagocytes Complément Asplénie
• Germes : Pyogènes Neisseria S.pneumoniaeFungiques S.pn, HI H.Influenzae
• Localisat.: Abcès Méningite SepticémiePoumons Septicémie
• S.associés : Granulomes Auto-Immu. CardiopathieChute tardive (S. d’Ivemark)cordon
DIH inmunité innée
• Syndrome hyperIgE (Job ou Buckley)
• Susceptibilité aux bactéries pyogènes– Déficit en IRAK-4– Déficit en NEMO
• Susceptibilité Mendélienne aux mycobactéries
Syndrome hyperIgE
• Syndrome de Job ou Buckley
•AD, > 1/ 1 000 000
•Rash à la naissance : 75%
•Eczéma récurrent 82%
•Infections cutanées et pneumopathies récurrentes >70%
•Pneumatocèle 87% avec dans 42% des cas Aspergillus
•Infections fungiques récurrentes : 78%
•Hyperlaxité, Anomalies osseuses et dentaires
•Dysmorphie
DIH > susceptibilité génétique
DICSM.Bruton
Déficit C’Susceptibilité à 1 germe
Nouveaux DIH et prédisposition aux germes encapsulées
Déficits en Interleukin-1 Receptor AssociatedKinase-4 (IRAK-4)
Dysplasie ectodermale anhidrotique avec déficit immunitaire (NEMO, IkBa)
13
p p
p50p65IκBα
p50p65Iκ Bα
IkBα
p50p65Gene transcription
TNFR-STCR/BCRRANK/VEGFR3/EDAR
α βIKK
NEMO
NF-κB pathway
TIR Domain
TLRsIL-1Rs
IRAK4
Os, vx lymph, peau Système immunitaireDéficits en IRAK4
• Pas d’anomalie de développement
•Infections multiples à bactéries pyogènes précoces (S.pneumoniae et S. aureus) :
•Méningite•Sepsis•Arthrite•Abcès
• Réponse inflammatoire initiale peu importante (neutropénie, fièvre)
• Explorations immunologiques normales (T, B, C’)
Défaut de réponse aux ligands des TLRs et à l’IL-1β (sang total) EDA-ID
• Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI Dents coniques et cheveux fins et raresAnhidroseSusceptibilité aux pyogènes et mycobactéries
Infections à pneumocoque 50% patients :25% méningites11% septicémies4% abcès 14% pneumopathies
Défauts génétiques de NEMO• Hétérogène :
– Clinique :anomalie du développement EDA complet> dents coniques isolées > absence
– Infectieux : susceptibilité infectieuses large > susceptibilité limitée (S.pneumoniae ou Mycobactéries)
– Immunologique : syndrome hyperIgM > défaut de production d’acpolysaccharidiques
Déficit en NEMO
14
TNFR-S
MAPK
p p
NF-kBIκBα
α β
Iκ Bα
IkBα
AP- 1
AP- 1
TCR/BCR
Gene transcription
NOD
IKKNEMO
RANK/VEGFR3/EDAR
NF-kB pathway and genetic defects
TIR Domain
TLRsIL-1Rs
IRAK4
NF-kB
NF-kB
Conclusions• Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI
Susceptibilité infectieuse hétérogèneRéponse inflammatoire retardéeDéfaut de production d’anticorps dirigé contre les antigènes polysaccharidesAnomalies du développement
• Défaut complet récessif d’IRAK-4
Susceptibilité exclusive aux bactéries pyogènesRéponse inflammatoire retardée
Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries :
Syndrome rare
Susceptibilité élective aux mycobactéries peu virulentes
En l’absence de déficit immunitaire caractérisé
HÉTÉROGÈNEGénétique :autosomique récessif, dominant, lié à l’X
Clinique : récurrentes pronostic vital
Histologie: granulomes « lépromatoïdes »
granulomes « tuberculoïdes»
Réponse immunitaire anti-mycobactérienne
Macrophage /Cell. dendritique
Lymphocyte T /Cell. NK
MycobactérieIL-12 p 35
p 40
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
STAT1
STAT4
IFNγ
IFNγ
IFNγR2
IFNγR1
Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries
Déficit en IL12RB1
40%Déficit en IFNGR1
39%
Déficit en NEMO3%
Déficit en IL12B9%
Déficit en STAT1
5%
Déficit en IFNGR2
4%
Défauts IFN-γR1 & 2
• Pénétrance complète pour les défauts complets, évolution sévère
• Défauts partiels : atteintes osseuses fréquentesévolution favorable
• Mycobactérie principale infection
• Récurrence infectieuse fréquente pour les défauts complets
• Le vaccin BCG retardent la survenue des infection à ME
15
Défauts IL12B & IL12RB1
Début précoce (<12 ans) et pronostic bon
Mycobactériose (BCG, ME et M.tb) et salmonellose (1/2)
Pas de rechute des mycobactérioses, BCG protège des ME
Pénétrance faible et pas de corrélation génotype-phénotype
Quand suspecter un déficit immunitaire ?
POINTS DE REPERES
o IDENTIFIER : clinique
o DEPISTER : en ville
o INVESTIGATIONS : milieu spécialisé
o PRISE EN CHARGE : fonction
• 1) infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses (fréquence)
• 2) cassure de la courbe staturo-pondérale
• 3) infection à bactéries pyogènes récurrentes
• 4) infection inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle
• 5) infections récurrentes avec le même type de pathogène
• 6) auto-immunité, inflammation chronique ou lympho-prolifération
• 7) ATCD familiaux
Signes cliniques évocateurs
DI DI DI DIcombiné humoral Cellules Complément
phagocytaires
T-B-NK lymphocytes B Chimiotactisme CH50fonctions T circulant NBT
sous classe IgG Chemiluminescence Voie Alterne
Caractérisation du déficit immunitaireélucidation du mécanisme en cause
Évaluer le retentissementConseil génétique
Numération formule sanguineDosage d'immunoglobulines sériques
sérologies
Conclusions
• Pensez à éliminer un DI devant des infections
sévères et récurrentes
• Explorations des infections idiopathiques de l’enfant conduit à l’identification de nouveaux DI
• Ne pas éliminer DI devant la normalité des explorations immunologiques :
la définition d’un DI est avant tout clinique (toute infection sévère)