leucemias agudas

LEUCEMIALEUCEMIASS AGUDASAGUDAS

Dr. Víctor Cercado VásquezDr. Víctor Cercado Vásquez

Medicina InternaMedicina Interna

Hospital Guillermo Almenara I.Hospital Guillermo Almenara I.

DefiniciónDefinición

Las leucemias agudas (LA) son Las leucemias agudas (LA) son enfermedades caracterizadas por enfermedades caracterizadas por una proliferación incontrolada de una una proliferación incontrolada de una clona de células inmadurasclona de células inmaduras de la de la hematopoyesis hematopoyesis (blastos)(blastos) que infiltran que infiltran la médula ósea e invaden la sangre la médula ósea e invaden la sangre periférica y otros órganos. periférica y otros órganos.

HematopoiesisHematopoiesis

PLURIPOTENTSTEM CELL

COMMITTEDPROGENITOR

CELL

RECOGNIZABLE BONE MARROW

PRECURSOR CELL

MATURE BLOOD CELL

myeloblastmonoblast

pronormoblast red cellneutrophilmonocyte

basophil

platelet

CFU-Baso

CFU-Eos

CFU-GM

BFU-E/CFU-E

eosinophil

pre-T

pre-B

myeloidprogenitor

cell

lymphoidprogenitor

cell

lymphoblast

lymphoblast

T-cell

B-cell& plasma cell

MIXED PROGENITOR

CELL

CFU-Meg megakaryocytepluripotentstem cell

EtiologíaEtiología

• Factores predisponentes:Factores predisponentes:

– Genéticos: gemelos, cromosopatías (síndromes de Genéticos: gemelos, cromosopatías (síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi). Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi).

– Inmunodeficiencias: la ataxia-telangiectasia, el síndrome Inmunodeficiencias: la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias, el de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias, el síndrome de Schwachman y la neurofibromatosis. síndrome de Schwachman y la neurofibromatosis.

– Ambientales: radiaciones ionizantes, los fármacos y Ambientales: radiaciones ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus .sustancias mielotóxicas y los virus .• Fármacos y sustancias químicas: benzol y derivados, Fármacos y sustancias químicas: benzol y derivados,

pesticidas, citostáticos (la mostaza nitrogenada, melfalán y pesticidas, citostáticos (la mostaza nitrogenada, melfalán y clorambucilo).clorambucilo).

• Virus: el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Virus: el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), la leucemia-linfoma T del adulto (originada Epstein-Barr), la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus HTLV-I) .por el virus HTLV-I) .

PatogeniaPatogenia

• Alteración de los protooncogenes.Alteración de los protooncogenes.– Alteraciones estructurales de estos Alteraciones estructurales de estos

genesgenes

• La alteración de los genes supresoresLa alteración de los genes supresores o antioncogenes. o antioncogenes.

Alteración de los Alteración de los protooncogenesprotooncogenes

• Mecanismos por los que se puede alterar Mecanismos por los que se puede alterar la actividad de los protooncogenes y la actividad de los protooncogenes y convertirlos en convertirlos en oncogenesoncogenes..– Son: la transducción, las mutaciones Son: la transducción, las mutaciones

puntuales, la inserción, la amplificación y la puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación cromosómica.translocación cromosómica.

– Ej: la translocación t(8;14) [o las t(8;22) o Ej: la translocación t(8;14) [o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro y en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro ..

La alteración de los genes La alteración de los genes supresoressupresores

• El gen supresor más conocido es elEl gen supresor más conocido es el p-53p-53, cuyas alteraciones se han , cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LA, detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide crónica y leucemia leucemia mieloide crónica y leucemia linfática crónica, entre otras linfática crónica, entre otras neoplasias. neoplasias.

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial

• Procesos que cursan con Procesos que cursan con leucocitosisleucocitosis o o pancitopeniapancitopenia..– Reacciones leucemoides: reactivas, sin Reacciones leucemoides: reactivas, sin

proliferación de blastos.proliferación de blastos.– Pancitopenia: la aplasia medular, los SMD y Pancitopenia: la aplasia medular, los SMD y

algunos linfomas no hodgkinianos muy algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados. indiferenciados.

* Otras neoplasias que infiltran MO: el * Otras neoplasias que infiltran MO: el neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y el carcinoma Ewing, el rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pequeñas del pulmón. anaplásico de células pequeñas del pulmón.

Leucemia Linfoblástica Leucemia Linfoblástica AgudaAguda

• ConceptoConcepto– Es un tipo de LA debida a la proliferación Es un tipo de LA debida a la proliferación

de precursores linfoides inmaduros, ya de precursores linfoides inmaduros, ya sean de línea B o de T. sean de línea B o de T.


• EpidemiologíaEpidemiología– Incidencia : 3 casos/100.000 habitantes Incidencia : 3 casos/100.000 habitantes

y año.y año.– Dos tercios de los casos : en la infancia, Dos tercios de los casos : en la infancia,

(neoplasia más frecuente).(neoplasia más frecuente).– En adultos: en edades jóvenes (15% de En adultos: en edades jóvenes (15% de

las LAL ocurren en individuos de más de las LAL ocurren en individuos de más de 50 años). 50 años).


• ClasificaciónClasificación– Se basa en el Se basa en el examen morfológico examen morfológico de la de la

médula ósea al microscopio óptico, según los médula ósea al microscopio óptico, según los criterios establecidos por el grupo criterios establecidos por el grupo cooperativo Franco-Americano-Británico cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB) (FAB)

– 3 variedades:3 variedades:•LALLAL1 1 En infancia (85%). En infancia (85%).

•LALLAL2 En adultos2 En adultos

•LALLAL3 Equivalente leucémico del3 Equivalente leucémico del

linfoma de Burkittlinfoma de Burkitt

LALLAL

AnálisisAnálisis del fenotipo del fenotipo inmunológicoinmunológico

LALLAL

Clasificación genético-molecularClasificación genético-molecularLALLAL


• ClínicaClínica– Con frecuencia: astenia, anorexia y pérdida de peso. Con frecuencia: astenia, anorexia y pérdida de peso. – FiebreFiebre en la mitad de casos, aunque a causa de una en la mitad de casos, aunque a causa de una

infección, 25% de casos de origen tumoral.infección, 25% de casos de origen tumoral.– 50% con diátesis 50% con diátesis hemorrágicahemorrágica..– Dolores articularesDolores articulares, en 1/3 de pacientes, en 1/3 de pacientes– Cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, Cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos,

ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. ganglios linfáticos.

– Ensanchamiento mediastínico (10%): Síndrome de VCS.Ensanchamiento mediastínico (10%): Síndrome de VCS.– Infiltración de SNC : menos del 5%.Infiltración de SNC : menos del 5%.– Recaídas: Infiltración de mamas, testículos y piel o Recaídas: Infiltración de mamas, testículos y piel o

mucosas mucosas


• Clínica:Clínica:– LLA-B:LLA-B:

• Hepatoesplenomegalia de gran tamaño.Hepatoesplenomegalia de gran tamaño.

• Masa abdominal.Masa abdominal.

• Afección temprana del SNC.Afección temprana del SNC.

– LLA-T:LLA-T:• Varones, adolescentes.Varones, adolescentes.

• Masa mediastinica, en ½ de los casos.Masa mediastinica, en ½ de los casos.

• Infiltración temprana del SNC.Infiltración temprana del SNC.


• Laboratorio:Laboratorio:

– AnemiaAnemia: normocrómica, normocítica, arregenerativa .: normocrómica, normocítica, arregenerativa .– La cifra de La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75%leucocitos se halla aumentada en el 75% de los de los

enfermos y es superior a 50 x 10enfermos y es superior a 50 x 1099/L en el 25% de los casos./L en el 25% de los casos.– El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. – Plaquetas es inferior a 50 x 10Plaquetas es inferior a 50 x 1099/L en dos tercios de los casos . /L en dos tercios de los casos .

Sin coagulopatia de consumo.Sin coagulopatia de consumo.– Médula ósea : celularidad aumentada. La infiltración por Médula ósea : celularidad aumentada. La infiltración por

linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoyética residual no presenta signos displásicos. hematopoyética residual no presenta signos displásicos.

– Bioquímica: Bioquímica: hiperuricemia hiperuricemia (40-50% de los casos), (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad sérica de la LDH. de la actividad sérica de la LDH.

– En el 30% de los enfermos se detecta En el 30% de los enfermos se detecta hipogammaglobulinemia. hipogammaglobulinemia.


• Diagnóstico:Diagnóstico:– Presencia de más de un Presencia de más de un 30%30% de de

linfoblastos en la médula ósea. linfoblastos en la médula ósea. – En la gran mayoría de los casos, el En la gran mayoría de los casos, el

aspecto morfológico y la citoquímica aspecto morfológico y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas)(negatividad para las peroxidasas) suelen ser suficientes para orientar el suelen ser suficientes para orientar el diagnóstico, que debe confirmarse y diagnóstico, que debe confirmarse y completarse mediante los estudios completarse mediante los estudios inmunofenotípico y citogenético. inmunofenotípico y citogenético.


• Pronóstico:Pronóstico:– Mucho Mucho mejor en los niñosmejor en los niños que en los que en los

adultos.adultos.– La edad avanzada, la leucocitosis acusada, La edad avanzada, la leucocitosis acusada,

la existencia de ciertas anomalías la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y trastornos moleculares, así citogenéticas y trastornos moleculares, así como la lentitud en la obtención de la como la lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen los remisión completa constituyen los parámetros que entrañan un pronóstico parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable. desfavorable.


• Tratamiento:Tratamiento:– Eliminar de forma progresiva las células Eliminar de forma progresiva las células

leucémicas.leucémicas.– Cuatro fases:Cuatro fases:

• Inducción a la remisión.Inducción a la remisión.

•Consolidación o intensificación.Consolidación o intensificación.

•Profilaxis de la leucemia en el SNC.Profilaxis de la leucemia en el SNC.

•Tratamiento de continuación.Tratamiento de continuación.

FasesFases EsquemaEsquema FinFin DuraciónDuración

InducciónInducción Prednisona, Prednisona, vincristina, vincristina, asparaginasa, asparaginasa, daunorubicina.daunorubicina.

MTX intratecal+/- MTX intratecal+/- Ara-CAra-C

Ausencia de Ausencia de enfermedad,enfermedad,

blastos < 5% blastos < 5% en MOen MO

4 a 5 semanas4 a 5 semanas

ConsolidacióConsolidaciónn

MTX >, MTX >, asparaginasa >.asparaginasa >.

Mercaptopurina Mercaptopurina y MTX >y MTX >

Reducir Reducir enfermedad enfermedad residualresidual

VariableVariable

Profilaxis en Profilaxis en SNCSNC

QT intratecal QT intratecal combinada + MTX, combinada + MTX, Irradiación Irradiación holocraneal en LLA holocraneal en LLA alto riesgoalto riesgo

ProfilaxisProfilaxis VariableVariable

ContinuacióContinuaciónn

Mercaptopurina Mercaptopurina en dosis diarias, en dosis diarias, MTX semanalMTX semanal

MantenimientoMantenimiento 18 a 24 meses18 a 24 meses

Consideraciones finales del Consideraciones finales del Tto.Tto.

• El 10% de los niños y el 20% de los adultos presentan El 10% de los niños y el 20% de los adultos presentan recidivas recidivas durante el año siguiente a la suspensión del durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el 3-5% en el curso del segundo año.tratamiento y el 3-5% en el curso del segundo año.

• La recurrencia de una LAL es siempre un La recurrencia de una LAL es siempre un suceso suceso gravegrave. . – Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

alogénico. alogénico.

• LLA con cromosoma Filadelfia (LLA-Ph) LLA con cromosoma Filadelfia (LLA-Ph) – LLA con peor pronóstico.LLA con peor pronóstico.– TPH preferentemente alogénico , luego de RC de la TPH preferentemente alogénico , luego de RC de la

enfermedad.enfermedad.

Leucemia Aguda Leucemia Aguda MieloblásticaMieloblástica


• EpidemiologíaEpidemiología– Incidencia: 1.5 casos por 100,000 Incidencia: 1.5 casos por 100,000

habitantes/año.habitantes/año.– Su frecuencia aumenta con la edad.Su frecuencia aumenta con la edad.– Comprende el 80% de las leucemias Comprende el 80% de las leucemias

agudas en adultos y del 15-20% en agudas en adultos y del 15-20% en niños.niños.


• El diagnóstico y la clasificación de las LAM El diagnóstico y la clasificación de las LAM se basa en datos citológicos y citoquímicos. se basa en datos citológicos y citoquímicos.

• Clasificación FAB: 7 variedades de LAMClasificación FAB: 7 variedades de LAM• Bastones de AuerBastones de Auer (estructuras alargadas en (estructuras alargadas en

el citoplasma que corresponden a el citoplasma que corresponden a agregados de granulación primaria) : en el agregados de granulación primaria) : en el 40% de casos de LAM40% de casos de LAM11, LAM, LAM22 y LAM y LAM44. En . En LAMLAM33 (más del 70%) . (más del 70%) .

• Positividad de la reacción de la Positividad de la reacción de la peroxidasa peroxidasa en el 3% de los blastos para asegurar su en el 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. origen mieloide.

• ClasificaciónClasificación

FABFAB


• CitogenéticaCitogenética– El estudio citogenético de las células leucémicas El estudio citogenético de las células leucémicas

de la sangre periférica y/o de la médula ósea de de la sangre periférica y/o de la médula ósea de los enfermos con LAM permite detectar los enfermos con LAM permite detectar alteracionesalteraciones en alrededor del 40-60% de los casos. en alrededor del 40-60% de los casos.

• Alteraciones MolecularesAlteraciones Moleculares– Se puede demostrar la mutación de genes Se puede demostrar la mutación de genes RASRAS

hasta en el 50% de los casos de LAM y algunos hasta en el 50% de los casos de LAM y algunos autores asocian este hallazgo a un pronóstico autores asocian este hallazgo a un pronóstico favorable. favorable.

* Otros: Inmunología, clasificación MIC, * Otros: Inmunología, clasificación MIC, ultraestructura, cultivos celulares.ultraestructura, cultivos celulares.

Bastones de AuerBastones de Auer


• Cuadro ClínicoCuadro Clínico– El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es

inferior a 3 meses. inferior a 3 meses. – La mayoría con afección del estado general.La mayoría con afección del estado general.– FiebreFiebre: entre el 30 y el 80%.: entre el 30 y el 80%.– Manifestaciones Manifestaciones hemorrágicashemorrágicas (40%), (40%), CIDCID (LAM (LAM33).).– Hepatoesplenomegalia:Hepatoesplenomegalia: 1/3 de casos. 1/3 de casos.– En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o

infiltración amigdalar. infiltración amigdalar. – Invasión de meninges: LAMInvasión de meninges: LAM44 y LAM y LAM55

– LeucostasisLeucostasis: oclusión de la microcirculación.: oclusión de la microcirculación.– Cloromas o sarcomas granulocíticos : tumores constituidos por Cloromas o sarcomas granulocíticos : tumores constituidos por

blastos (5% de casos).blastos (5% de casos).– 30-40% con infección al momento del diagnóstico.30-40% con infección al momento del diagnóstico.


• Laboratorio:Laboratorio:– El 80% con El 80% con anemiaanemia y el 60% y el 60% leucocitosisleucocitosis. . – 10% con formas 10% con formas hiperleucocitósicashiperleucocitósicas (con (con

más de 100 x 10más de 100 x 1099/L leucocitos) /L leucocitos) – En 10% no se observan blastos en En 10% no se observan blastos en

sangre periférica (leucemias sangre periférica (leucemias aleucémicas).aleucémicas).

– La cifra de plaquetas es normal en la La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a quinta parte de los enfermos e inferior a 10 x 1010 x 1099/L en el 20%. /L en el 20%.


• Laboratorio:Laboratorio:– La nefropatía urática es frecuente si no La nefropatía urática es frecuente si no

se adoptan las medidas preventivas se adoptan las medidas preventivas adecuadas .adecuadas .

– El aspirado medular es hipercelular en el El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. 80% de los casos.


• Pronóstico:Pronóstico:– Se asocian a mal pronóstico: edad avanzada, la Se asocian a mal pronóstico: edad avanzada, la

LA secundaria a citostáticos o radiaciones, la LA secundaria a citostáticos o radiaciones, la existencia de mielodisplasia previa al Dx, el que existencia de mielodisplasia previa al Dx, el que se trate de una LAMse trate de una LAM00, LAM, LAM55, LAM, LAM66 o LAM o LAM77, la , la leucocitosis superior a 50 x 10leucocitosis superior a 50 x 1099/L, la evidencia /L, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentuados en la de rasgos dishematopoyéticos acentuados en la médula ósea, el patrón de crecimiento médula ósea, el patrón de crecimiento in vitroin vitro en en forma de agregados de 20-40 células sin formar forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, el precisar dos o más ciclos para la colonias, el precisar dos o más ciclos para la remisión completa, en especial si tras el primer remisión completa, en especial si tras el primer ciclo persistían más de un 20% de blastos en ciclo persistían más de un 20% de blastos en médula ósea, y, sobre todo, determinadas médula ósea, y, sobre todo, determinadas alteraciones citogenéticas .alteraciones citogenéticas .

TratamientoTratamientoLAMLAM

• Inducción de remisiónInducción de remisión– Uso de antraciclína, Ara-C (citarabina)Uso de antraciclína, Ara-C (citarabina)

• IntensificaciónIntensificación– Ara-C en altas dosis.Ara-C en altas dosis.

• ConsolidaciónConsolidación– Ara-C, daunorrubicina.Ara-C, daunorrubicina.

• Transplantes de MO:Transplantes de MO:– Autotrasplante de progenitores hemopoyéticos Autotrasplante de progenitores hemopoyéticos

(trasplante autogénico o ATPH) (trasplante autogénico o ATPH)

Tratamiento de las leucemias Tratamiento de las leucemias agudasagudas

• Aspectos generales:Aspectos generales:– Soporte transfusional.Soporte transfusional.– Profilaxis de las infecciones.Profilaxis de las infecciones.– Tratamiento de las infecciones.Tratamiento de las infecciones.– Prevención y tratamiento de la nefropatia Prevención y tratamiento de la nefropatia

urática.urática.– Tratamiento de la hiperleucocitosis.Tratamiento de la hiperleucocitosis.– Implantación de catéter venoso central.Implantación de catéter venoso central.– Otros cuidados: nauseas y vómitos, dolor.Otros cuidados: nauseas y vómitos, dolor.

leucemias agudas

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