Lipoproteinas.Dr. Alvarado

Transcripcion por JH.Shim.

Introduccion clinico:

Ateromas: placa o lesion. Acumulacion de material subendotelialmente, constituido por lípidos

(colesterol esterificado), células (cél. espumosas, macrófagos transformados), fibroblastos,

miocitos, matriz extracelular (fibra colágena), entre otros. Tiene erosiones que cuando se

rompen forman coagulos. Al formar coagulos se obstruye el vaso sanguineo y puede producir

necrosis. Eje: si ocurre en la aorta ocurre lo que llamamos infarto al miocardio.

Aterosclerosis: formación de placa ateroesclerotica o ateromas en vasos arteriales de

mediano o grueso calibre.

La formacion de placas

ateroescleroticas depende de

factores de riesgo o factores

condicionantes.

Uno de los factores mas importantes

es la concentracion de lipidos pero

no solamente su concentracion pero

tambien en la manera que son

transportados en nuestra sangre. Si

los lipidos no son tratados adecuadamente en nuestro sistema se acumulan en nuestros

paredes arteriales y producen lesiones cuando son fagocitadas por los macrofagos y estas

son las lesiones que llamamos ateromas.

El dibujo a la izq, es una aorta ateromatosa, y

arterioesclerotica que no es lo mismo.

La placa ateromatosa usualmente no obstruye todo el vaso.

El problema se da en cuando se rompe y ahi es cuando se

obsturye

completamente y es un sintoma agudo.

Cuando se rompe, la sangre se pone en

contacto con la pared del vaso y la fibra

de colageno activa la coagulacion.

Materiales de la placa ateroesclerotica

con su factor tisular tambien activa la

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coagulacion y se forma el ateroma y se obstruye el vaso. Este proceso dura decadas y

empieza desde que nacemos. Es importante la predisposicion genetica y el factor ambiental

(dieta) a la aterogenesis. La predisposicion genetica lo obtenemos por la historia familiar. Eje:

padres que tuvieron ateroesclerosis antes de los 50 anos. El sobrepeso y obesidad aumentan

los factores externos para formar ateromas. La obesidad lleva a cambio hormonales y

tisulares que conlelva a mas aterogenesis y se agrega mas factores de riesgo como la

hipertension. El tabaquismo tambien es un factore pro aterogenica.

Aterosclerosis es el proceso donde se forman ateromas generalmente acompanado

de otras enfermedades como la arteriosclerosis que se le llama a arterias esclerosadas osea

arteris duras no flexibles, no elasticas. Esto ocurre porque las fibras elasticas son sustituidas

por fibrosis, se engruesa la pared (la media y la intima) y esto se llama un remodelamiento

de la pared. La hiperplasia y hiperpropia ayudan ese proceso de remodelamiento evitando que

fibroblastos entren en celulas espumosas. En la arteriosclerosis no siempre hay ateromas

pero si las hay normalmente y es acompanada normalmente tambien por la hipertension

arterial. Todos los hipertenson son arterioscleroticos pero no necesariamente aterosclerotico

aunque lo usual es q los dos vayan de la mano.

Factores de riesgo de aterosclerosis: colesterol de LDL, colesterol LDL de pequena

densidad, trigliceridos (en ayuno), trigliceridos postglandiales (despues de comer) , colesterol

HDL bajo, lipoproteina A etc. Todos estos vienen de lipidos y la concentracion de lipido es un

facotr muy importante. El factor

mas importante es el LDL.

Existe una relacion

lineal entre LDL y el riesgo de

enfermedad coronaria.

El recien nacido tiene un promedio de colesterol de 70.

El grafico nos ilustra que el riesgo de tener ateromas en vasos del corazon aumenta con la

concentracion de LDL. Aun con “rango normal” de LDL existe un riesgo de tener enfermedad

coronaria. Se empezo a medir LDL no mas de hace 50 anos atras cuando se empezo a usar

una dieta occidental q cambio nuestros habitos alimenticios. Se dice que nunca podremos

saber los niveles “normales” de LDL porque se tienen que hacer estudios tomando en cuenta

que nuestra dieta ha cambiado durante los anos y para obtener nuestro nivel de LDL normal

se necesita de alguien con nuestra genetica pero que vivio hace mas de 50 anios. Nuesto LDL

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sube con el tiempo osea el de hoy es mayor que hace 10 anos. Entre el percentil 5 y 95

estamos en menos 130 LDL, pero hay estudios que han demostrado que si bajamos de ese

limite maximo se benefician esos pacientes. Esto se da en paciente en riesgo pero no para los

otros (sanos). LDL MALO!

Introduccion bioquimico:

Los lipidos no pueden viajar libres(solos) en sangre porq son insolubles en plasma.

Necesitamos de un solvente que solubilice los lipidos en medio acuoso para su transporte.

Ese solvente tiene que ser soluble en agua y tambien con otras moleculas no polares

(fosfolipidos, colesterol, trigliceridos) osea necesita ser una molecula anfipatica y de gran

tamano para transportar muchos lipidos. Los candidatos son las proteinas. Las proteinas se

encargan de solubilizar estas grasas y de tranportarlas. Se forma un complejo parate proteina

y parte lipido que se llaman lipoproteinas.

Existen diferentes lipoproteinas ya que no

todos los lipidos viajan igual. Los quilomicrones

son los mas grandes. Le siguen las lipoproteinas

de densidad muy baja (VLDL) , las de densidad

baja (LDL), existen intermedias q se llaman IDL,

las de densidad alta (HDL).

Las proteinas de las lipoproteinas son

buenas solubilizadoras de lipidos y para su

transporte porque contienen una gran cantidad de

aminoacidos no polares y otras no polares. Son

muy buenas moleculas anfitpaticas. Como

generalidad todas tienen un nucleo no polar

constituido por trigliceridos(grasa neutra no polar)

y colesterol que este esterificado. Cuando a un

colesterol externo le pegamos un acid. Graso a su

grupo alcohol (OH externo), el colesterol se esterifica y se mete al interior

espontaneamente. Se da haci porq es

termodinamicamente de menor

energia (es mas facil que ocurra) y

tambien por simpes fuerzas

hidrofobicas. Los fosfolipidos tienen

una carga (+) de la colina (ejemplo de

grupo X) y un grupo (-) del fosfato, la

cabeza polar esta afuera en contacto

con el agua y y sus dos colas

alifaticas de aminoacidos hacia adentro. Una lipoproteina en general tiene fosfolipidos

alrededor y el centro lleno de lipidos. Las lipoproteinas son las encargadas de transportar

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todos los lipidos en sangre menos a los acidos grasos libres(viajan en albumina).

Las proteinas de las lipoproteinas se conocen apoproteinas. Existen ApoA, ApoB,

ApoC etc.

Los quilomicrones en general estan constituidos por muchos trigliceridos(grasas

neutras) y un poco de colesterol. Es menos denso que el agua osea <0.95. Se sintetizan en

el intestino. Transportan todas la grasas q absorbemos despues de la digestion.

Los VLDL son un poco mas densos que los quilomicrones pero igual son muy pocos

densos. Tienen menos trigliceridos q los quilomicrones pero en su composicion si es

mayormente de trigliceridos. Si sumamos su colesterol libre y su colesterol esterificado es

alrededor del 20% del peso de la lipoproteina. Si no podemos medir directamente (en el lab.)

la cantidad de colesterol en un VLDL se usa la razon de 20%(1/5)de colesterol para sacar esa

cantidad. La formula de Priedish(usado en lab) para calcular colesterol de LDL se necesita

saber el colesterol de VLDL que hay y como no lo medimos usamos la razon de 1/5 para

sacar el colesterol.

Los LDL casi 50% es colesterol y mucho menos triglicerido(10%) y tiene mas proteinas

que la VLDL o los quilomicrones. Es el transportador de colesterol por excelencia. A partir de

los IDL la densidad supera a la del agua.

Los HDL tienen muy poco trigliceridos y tambn su composicion de colesterl tambien

baja pero esto varia de cuanto haya en el ambiente y del metabolismo que este sufriendo

Las Apoproteinas tienen una

nomenclatura A,B,C etc.

La ApoA-I: apoproteina de las HDL.

Existen en quilomicrones pero no es tan

importante como en HDL.

ApoB-48: apoproteina importante en los

quilomicrones. Es una version

truncada(mitad tamano q Apob-100) del

apob-100. Tienen el mismo gen pero la

transcripcion llega solo a la mitad osea

una version corta de la apob-100. Tienen

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diferente afinidad a los receptores de apob-100. Los quilomicrones no pueden ser

catabolizados por celulas que reconocen el rceptor de apoB porque el que reconocen es el

completo y no la atruncada. Los quilomicrones tienen una via diferente (se refiere al

catabolismo de quilomicrones)

ApoB-100: apoproteina en VLDL y sus derivadas: LDL y IDL.

ApoC-II: la particula por excelencia de quilomicrones y VLDLs. Existe en HDLs pero aqui

sirven de reservorio.

ApoE: particula constituyente de quilomicrones, VLDL.

Hay varias maneras de estudiar las composicion

lipoproteina en plasma. Una es la corrida de

micromoleculas. Se pone el plasma en un gel con

corriente electrica y se podruce una electroforesis. Se

mueve segun carga y peso de la molecula. Los que

menos se mueven son los quilomicrones el que mas se mueve seria el que tiene mas

proteinas (HDL). Esto se llama una eletroforesis de lipoproteinas. Es muy cara y la parte

clinica no ayuda a la hora de tomar decisiones para el tratamiento. En investigacion esta

electroforesis es secundario, menos informativo y menos exacto que la centrifugacion.

En centrifucagacion las particulas mas densas se sedimentan mas q las menos

densas. Se usa un solvente especial. Se usan unidades Sparchs(¿) o unidad de

centrifugacion. Se hace en 1000rpm y se llaman ultracentrifugaciones. Son dem caras,

peligrosas. Este fue el test para clasificar las lipoproteinas.

Biologia de las lipoproteinas:

Hay dos vias de sintesis, endogena y otra exogena. Uno en los intestino de los lipidos

que consumimos (dieta ,exogena) y otro en el higado apartir de los lipidos que

sintetizamos(endogena).

Exogena:

Los trigliceridos son 90% de los lipidos de la dieta. Son digeridos en monoacilglicerol,

en bilis, acidos grasos libres, glicerol libre. Penetran tejido intestinal, entran al enterocito y se

vuelven a esterificar y se forman trigliceridos nuevos. En la formacion del nuevo triglicerido

intervienen la apoproteinas(apoc-II y apoE y apoC-48). Estructuralmente hablando la mas

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importante es la apob-48. Recordemos que los quilomicrones son los encargados de

transportar trigliceridos.

Normalmente el profil lipidico se hace en ayuno de 14 horas. Ahora se esta dando

importancia a los quilomicrones osea a las lipoproteinas poastglandial y se hace la prueba 4

horas despues de comer para ver si el cuerpo transporta los trigliceridos rapidamente. Tener

los quilomicrones en niveles altos puede ser un riesgo de aterosclerosis.

Los quilomicrones

transportan grasa no al higado y

despues a tejidos supra y

extrahepaticos pero directamente al

sistema linfatico. La linfa del

conducto toracico se llama quilo por

lo q de hay se origina el nombre

quilomicrones(quilo de kilogramo y

micro de una micra grande). La

grasa se usa primero por celular

perifericas antes de llegar al higado.

Esto es posibles por enzimas en

capilares.

En el endotelio de los

capilares y de musculo hay una

enzima llamada lipoprotein

lipasa que esta como proteina

periferica hacia la luz del vaso.

Esta enzima es inducible por la

ingesta de alimento. En

condicion de postglandio

(despues de comer) se

encuentra en tejido adiposo y

no tanto en musculo porq

prfiere glucosa que grasa. La

enzima degrada trigliceridos

rompiendo enlaces

esteres(esterasa). El ac. Graso

y glicerol liberado atraviesan la

pared capilar y van hacia las

celulas adiposas siempre y cuando en la membrana de la celula este la protena

transportadora de ac, graso. La insulina tambien induce la formacion de esta enzima. Aqui se

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vuelven a formar los trigliceridos, lo mismo que paso en los enterocitos. Se forman vesiculas

llenas de grasa citoplasmatica cubierta por una proteina (perilipinas). Las perilipinas las

soluilizan y al momento de necesitar los trigliceridos las perilipinas regulan la salida de la

grasa.

Los quilomicrones al perder los trigliceridos se convierte en una molecula mas

pequena que se conoce como remanente de quilomicrones. Estos remanentes continuan

circulando. La apoCII q traian esos quilomicrones ser pierden porq eran necesarion para

activar la lipoprotein lipasa (LPL) y como ya cumplio su funcion ya no es necesaria su

presencia. El apoCII vuelve a los HDLs. Los remanentes siguien en circulacion hasta llegar al

higado y aqui es metabolizada o catalizada. Los hepatocitos capturan estos remamentes porq

tienen receptores q reconocen al apoE y internaliza este remamente y se cataboliza. Se

degrada los fosfolipidos, las proteinas, los trigliceridos y sguen lo que necesito el cuerpo en

este momento se decidira donde se dirigen estos componentes.

Entonces la via exogena empieza en el intestino y termina en el higado. En el mismo

higado empieza el proceso endogeno.

Via endogena:

Empieza con los remamentes de quilomicrones y los trigliceridos que contenia. Tmbien

puede comenzar de otras vias de lipidos endogenos. El higado exporta VLDL con trigliceridos,

un poco de colestero y poco de fosfolipidos y apoproteinas. La aproproteinas princial de VLDL

es la apob-100. La apocII tambn esta presente como en los quilomicrones que se los presta

los HDL. Tambn hay apoE. Aqui el musculo si utiliza ac. Graso como fuente de energia. Existe

un ambiente diferente hormonal (no particpia la insulina). Los trigliceridos que trasnpotan los

VLDL va dirigidos a los musculos. En los capilares de los musculos se encuentra la lipoprotein

lipasa que degrada los trigliceridos en ac. Grasos la cual entra en cel. Muscular. Los miocitos

tienen en su membrana transportadoes de ac, grasos que lo internalizan y los oxidan. Si se

acumula grasa en musculo se le llama lipotoxicidad y es una patologia. Exceso de grasa en

pancreas es parte de la diabetes mellitus II. Los VLDL q quedaron se llamaran remanentes

de VLDL. Estos remanentes son basicamente IDLs.

Estos remanentes van a dos posbiles vias:

1.) van al higado y con receptores de apoE en los hepatocitos se internalicen y sean

catabolizados. Es igual a la via exogena. Ocurre en 20% de los remanentes VLDL.

2.)se continua perdiendo trigliceridos y ganando colesterol. Se tranforma en LDL. Osea

IDLLDL. Obviamente tmbn se aumenta la densidad.

Para transformar IDL a LDL se necesitan de las HDL. Los VLDL q escogieron esta via

todavia contienen ApoE. La LDL puede orientarse en dos destinos:

1.) va al higado y con receptores de apoB-100 (receptor apoB = receptor de LDL) de los

hepatocitos. Se internaliza en hepatocito y se cataboliza. El colesterol que contenia se

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excreta por la bilis. El colesterol se puede esterificar o no esterificar pero no puede ser

catabolizado (degradar). No hay almacenamiento de colesterol que sea normal. La bilis

es la unica forma por la cual se excreta el colesterol.

2.) El resto de LDL va a

cualquier celula. Todas las

celulas necesitan

colesterol. En membrana

se necesita colesterol.

Algunas celulas tienen

membranas enormes

como los astrocitos (cel

de la glia). En la piel. En

las diferentes celulas

tmbn se usa el receptor

de apoB-100. osea este

receptor no solo existe en

higado. Este receptor en

la membrana solo se expresa si la celula necesita de colesterol. Es una endocitosis

mediada por receptor. Puede haber problemas si el receptor no es expresada

adecuadamente o cuando hay un cantidad exagerada de LDL en la sangre porq el LDL

sigue circulando por mas tiempo de la cuenta lo que causa que los LDL sean

depositados en las paredes arteriales.

En las celulas arteriales existen los macrofagos que pueden degradar LDL. Los

macrofagos tmbn tienen receptores de LDL pero tambien tienen receptores mas inespecificos

llamados barredores. Estos barredores ayudan al macrofago a capturar LDL. Este es el

comienzo de la celula espumosa que causa la placa ateromatosa.

- La concentracion de colesterol intracelular es algo finamente regulada.

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Resumen de las vias:

Los medicamentos para aterogenesis tratan de inhibir la

sintesis de colesterol. La sintesis de colesterol se regula en una sola enzima y en un solo

punto de regulacion en el higado(se puede en otras partes). Este pto de reg. Es pasar

hidroximetilglutaril-coA por el HMG coA a mevamalonato. Se requiere una reduccion y se

requiere de una reductasa (HMG CoA reductasa). El HMG coA usa como fuente de

hidrogenos al NADPH. Se reduce el HMG coA. Se libera Coenzima A y NADP. El NADP sigue

otras vias ya sea de colestero o otros como de grupos

isoprenilos. Esta unica enzima puede ser inhibida

(inhibidores de la HMG CoA

reductasa). Se llaman

estatinas.Son muy eficacez.

Ya mencionamos que el

colesterol esta en dos

estados:esterificada y no

esterificada (libre). La

esterificacion consiste en que

este alcohol de la posicion 3

se ligue a un ac. Graso

formando un enlace tipo ester.

La esterificacion del colesterol

libre puede ser realizada por una enzima ACAT (acil-coa-

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colesterolacil transferasa). En las celulas se toma colesterol del ac. Graso de acill coa de la

sintesis de ac grasos. De ahi agarramos el ac. Graso y lo transferimos al grupo alcohol.El

ACAT es intracelularmente. En la sangre no hay ACAT.

En la sangre el colesterol se esterifica por una enzima pero no usa el mecanismo de

donador de ac. Graso ya que en plasma no la hay. Como donador de ac. Graso se usa los

fosfolipidos y no se usa el acil coA pero otra fuente como la lecitina. La enzima se llama

LCAT (lecitina colesterolacil transferasa) y es en plasma. La HDL es una molecula rica en

lecitina. Se forma un colesterol esterificada no polar.

Via HDL:

Comienza en el higado y en el intestino. Estos dos organos pueden sintetizar HDL.

Nace como apoCII, apoE, apoAI. La principal es la apoAI. La apoE se pierde inmediatamente

y se traslada a las otras particulas q tienen apoE y lo mismo ocurre con apoCII. Tmbn

contiene LCAT.

Su composicion lipidica es de muchos fosfolipidos, muy poco colesterol, poco

trigliceridos. El HDL conaciente (recien nacida) no tiene nada en su centro y tiene forma de

plato.

Conforme va circulando en el plasma se va enriqueciendo de colesterol con la enzima

LCAT. El colesterol lo recoge de todas partes ya sea periferico o puede ir directamente a la

celula a recogerla. Como ya mencionamos, la cel. Trata de no almacenar colesterol y si lo

hace es en cantidades pequenas en forma de colesterol esterificado en vesiculas esperando

poder expulsar. Para esta expulsion se necesita de una bomba (proteinas ABC). Cuando el

HDL llega a las celulas,estas la reconocen porq reconocen el apoAI. Todas las celulas tienen

receptores de apoAI. El HDL comienza reaccion tipo pkc que activa bomba. La excrecion de

colesterol de las celulas se le llama eflujo de colesterol(pregunta examen). Apenas sale el

colesterol lo atrapa el HDL porq lo esterifica con la ayuda de su LCAT. El colesterol

esterificado no necesita d ayuda para meterse en el HDL. Esta particula llena de colesterol

esterificado se le llama HDL3.

La HDL3 tiene dos vias:

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1.) Transporte reverso de colesterol: puede llevar su colesterol esterificado de las

celulas perifericas al higado y entregarlo con la ayuda de receptores de apoAI. Entrega

el colesterol sin tener que ser fagocitada.

2.) Entra en interaccion y intercambio con

los remanentes de VLDL(ricas en

trigliceridos). La VLDL se

convierteLDL y la HDL3 HDL2.

Los remanentes de VLDL

adquierencolesterol esterificado. El

HDL3 adquiere trigliceridos. La HDL2

es mas corta , mas grasosa, menos

denso que HDL3. La HDL2 es mas

propensa a ser catabolizada q la HDL3.

El HDL2 tambn va al higado pero

envez de entregar su colesterol y

volver por mas, va a ser el sustrato de

una enzima en los sinusoides

hepaticos q es otra lipasa. Se llama la lipasa hepatica. Esta lipasa degrada los

trigliceridos que trae la HDL2. Despues la HDL2 es internalizada y catabolizada y tiene

importancia clinica. Si una persona tiene trigliceridos altos puede tener HDL bajos

sobre todo el pacientes diabeticos u obesos. En cuanto mas trigliceridos haya en la

sangre, mas remanentes y VLDL, mas acelerado sera el catabolismo de los HDL lo que

disminuye cantidad de HDL. Como dijimos antes, a mayor LDL mayor riesgo de

enfermedad cardiovascular y lo mismo ocurre con los HDL inversamente. Mas HDL

menos riesgo de enfermedad cardivascular.

Es malo tener colesterol viajando en LDL ya q se puede depositar vasos formando

celulas espumosas placas ateromatosas y es bueno tener colesterol viajando en HDL que va

hacia la salida. El HDL es un factor de riesgo inverso. En un paciente lo recomendable seria

bajar los trigliceridos para asi indirectamente subir los HDL. En la medicion se

recomienda hacer la prueba de trigliceridos que el de los apoAI y Apob-100 porq son mas

caros y dan la misma informacion. Los medicamentso utilizados para disminuir trigliceridos se

llaman fibratos. Subir HDL con medios farmacologicos en casi imposible, es mejor con

ejercicio(aumenta en un 15%). En mujeres se puede elevar niveles de HDL con estrogenos

pero tiene riesgos(de trombosis) muy peligrosos que no vale la pena. Ac grasos omega-3

en dosis grandes (hasta 10gr.) ayudan a elevar HDL. Dosis pequenas de etanol ayuda a

elevar HDL.

Si el problema es genetico ya sea que no produce apoAI entonces es muy dificil

tratarlo. Si hay problemas en las vias de las lipoproteinas se puede dar problemas como la

aterogenesis.

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Aterogenesis:

La placa aterosclerotica empieza con la genesis de una celula en especial que

empieza el problema. Cuandos se produce esta celula la “torta ya esta hecha”. Esta celular se

forma subendotelialmente de las arterias grandres( mediano calibre hacia arriba). En las

pequenas arterias y arteriolas podemos tener remodelamiento arteriscleroticos pero no

ateromas. La celula que se forma se llama celula espumosa(celula mala). Casi todas las

celulas espumosas vienen de un origen comun, los macrofagos. Tambn los fibroblastos(solo

los fibroblastos multipotenticales) que migran de la capa media a la intima pueden formar

celulas espumosas. Los macrofagos se van a comer los LDL que estan de sobra ya sea por

faya en receptores de LDL o por sobreproduccion de LDL.

Los LDL se oxidan y sobretodo si hay un ambiente prooxidante. El ambiente por

oxidante se da por celulas inflamatorias y presencia de radicales libres.

Los macrofagos se encargan de barrer las cochinadas q entran en nuestro organismo.

Existen dos tipos de receptores. Los scavenger receptors(limpiadores), los receptores de

LDL es uno de ellos y son de tipo limpiadores A. Pero cuando los LDL estan oxidadas pierden

la afinidad a los receptores de LDL de tipo A (tambn receptores de HDL) y ganan afinidad a los

receptores de tipo B. Esto da problemas ya q cambia el metabolismo del colesterol y activan

genes proinflamatorios q la celula macrofaga en celula espumosa. El macrofago activo

prodcue muchas sustancias proinflamatorias como las interleukinas, radicales libres de

oxigeno. Recordemos que colesterol almacentado produce citotoxicidad.

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