L i di l i ilLo screening di popolazione per il carcinoma della prostata

Nicola Nicolai

UrologiaUrologia

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano

Criteri per l’applicazione dello p ppscreening 

Criteri Applicazione per CaPMalattia frequente e con prognosi Sì Primo tumore per incidenzaMalattia frequente e con prognosi severa

Sì. Primo tumore per incidenza, secondo per mortalità

Tests semplici di facile impiego in Sì PSATests semplici di facile impiego in grado di far porre diagnosi in fasi di malattia precoci e asintomatiche

Sì. PSA(DRE?)

Il trattamento della malattia in fasi più precoci comporta una riduzione della

Non (ancora) provato

morbilità e mortalità

Favorevole rapporto costo/beneficio: t d ll’ d i t tt ti

Non (ancora) provatocosto dell’esame, dei trattamenti, delle complicazioni

Aspetti clinici e metodologici che condizionanoAspetti clinici e metodologici che condizionano un programma di screening

Reclutamento coerente Periodo età ed aree geografiche omogeneeReclutamento coerente Periodo, età ed aree geografiche omogenee

Randomizzazione Non influenze sul gruppo di controllo:Evitare “contaminazione” (che soggetti controle mascheramento Evitare “contaminazione” (che soggetti controleffettuino uno screening opportunistico)

M d di i F i (DRE PSA ° b )

Distorsione derivata

Metodo diagnostico Frequenza, strumenti (DRE, PSA, n° bx)

Distorsione derivatadalla tipologia della malattia rilevata con lo screening

Lead bias e Length bias

Elevato numero di malattieapparentemente o di fatto meno aggressive

Entità del rilievo di malattie nei periodi di intervallo (interval cancers)

meno aggressive

Sovradiagnosi Sovratrattamento(diagnosi di malattia che nonavrebbe condizionato la vita)

(trattamento della malattia sovradiagnosticata:Effetti collaterali da trattamento non giustificati)

Lead time biasLead time bias

L i ti i l di i di l tti f d l’ diLo screening anticipa la diagnosi di malattia fornendo l’apparenza di intervalli di sopravvivenza più lunghi

Length time biasLength time bias

Sotto screening è più facile fare diagnosi di malattie a storia clinica più lunga; le malattie più aggressive tendono a “scappare dalle maglie” dello screening

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

StudioScreening C P

Tipo, end point TotScreen/C

t l

Commenti

CaP ontrol

QuebecL b i t Al

R DSS 46486S 31133

Quebec city area (R 2:1)1 DRE PSA (TRUS)Labrie et Al.

Prostate 2004;59(3):311-8

S 31133 C15353

q 1 anno; DRE-PSA-(TRUS)Bx: sestanti ± mirate

NorkoppingSandblom et Al. Eur Urol

Non R non mascheratoDSS

9026S 1494 C7532

Norrköping (R 1:6)q 3 anni; DRE (MMG e Urol, poi solo MMG per 2 rounds) e PSA (dopo)2004;46:717-24 DSS MMG per 2 rounds) e PSA (dopo)Bx: sestanti

PCLO R 76693 10 t i USA (R 1 1)PCLOAndriole et Al. N Engl J Med 2009;360:1310-9

R mascheratoDSS

76693S 38343C 38350

10 centri USA (R 1:1)q 1 anno: PSA (per 6 a) + DRE (per 4 a)2009;360:1310-9. DSS 4 a)

ERSPCSchröder et Al. N

Rmascherato

162243S 72890

8 paesi europei (R 1:1)q 4 anni; PSASchröder et Al. N

Engl J Med 2009;360:1320‐8.

mascheratoDSS

S 72890C 89353

q 4 anni; PSABx: sestanti

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

Cfr tra screen Vs no screen effettivo nei 2 bracci

(24%) (93%)

62% di riduzione di rischio62% di riduzione di rischiodi morte

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00Voci pOOrgan Confined .001M1 .001M1   .001HG <.005

20 (51.3%) scr97 (56.7%) noNo difference in DSSNo difference in DSS

3.9%

5.7%

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

Sistematic Screeningg

d l d dPLCO: 1993‐2001, 76,693 men randomly assigned at 10 U.S. study centersto receive either annual screening (PSA & DRE) or usual care (NEJM march 2009)

incidence of death per 10,000  person‐years: 2.0 (50 DOD) in the screening group Vs 1.7 (44 DOD) in the control group(44 DOD) in the control group (RR, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70).

incidence per 10,000 person‐p , pyears: 116 (2820 ca) in the screening group Vs 95 (2322 ca) in the control group (RR, 1.22; 95% CI95% CI, 1.16 to 1.29);

Compliance: 85% for PSA; 86% for DRE. FU: 7 yrs.

• ERSPC182 000 men

PLCO

• 182,000 men• PSA screening every 4 yearsVs control• Compliance: 82% accepted

76,693 men

annual PSA testing for 6 years and DRE f 4 V t l

Click to edit the outline text format

• median FU: 9years• cumulative incidence of prostate 

cancer was 8.2% in the screening 

for 4 years Vs control

Compliance: 85% PSA and 86% DREtext format

Second Outline 

group and 4.8% in the control group• rate ratio for death from PC in the 

screening group: 0.80 (95% CI, 0.65 )

Median FU: 7 years

incidence rate ratio: 1.22 for screened

Level

Thi d O tli

to 0.98) • The absolute risk difference: 0.71 

death per 1000 men

incidence rate ratio: 1.22 for screened arm (95% CI, 1.16 to 1.29)

rate ratio for death from PC in the − Third Outline Level

• 1410 men would need to be screened and 48 additional cases of prostate cancer would need to be treated to prevent one death from

screened group: 1.13; 95% (CI, 0.75 to 1.70)

The data at 10 years were 67% completeFourth Outline Level

treated to prevent one death from prostate cancer

• PSA‐based screening reduced the rate ofdeathfrom PC by 20%

The data at 10 years were 67% complete and consistent with these overall findings

Level− Fifth 

l

rate ofdeathfrom PC by 20% butassociatedwith a high riskofoverdiagnosis

Death from PC was very low and did not differ significantly between the two study groups

Outline Level

After 20 years of follow‐up the rate of death from prostate cancer did not differ significantly between men in the screening

BMJ 2011;342:d1539

significantly between men in the screening group and those in the control group

S i PSA/ f 6 DRE/ f 4

92% f ll d t 10

52% of contamination!Screening PSA/yr for 6 + DRE/yr for 4VsUsual Care

92% followed to 10 years 57% followed to 13 years

cumulative PCa mortality intervention arm: 3.7 x 10000 /person/years

control arm: 3.4 x 10000 person/yearsnon‐statistically significant difference s (RR = 1.09, 95% CI = 0.87 to 1.36)

 Cancer Inst 2012;104:125–132

y g ( , )No statistically significant interactions for  age (Pinteraction = .81)

pretrial PSA testing (Pinteraction = .52)

comorbidity

7408 i th i t ti (SA) rate ratio of PCa mortality 0∙85 (0∙70–1∙03) at 9 years 0∙78 (0∙66–0∙91) at 11 years,

7408 in the intervention group (SA)6107 in the control group (CA) 

The rate ratio (SA/CA)1 91 (95% CI 1 83 1 99) t 9

( ) y0∙79 (0∙69–0∙91) at 13 yearsabsolute risk reduction at 13 yrs: 0∙11 per 1000 person‐years 

1∙91 (95% CI 1∙83–1∙99) at 9 years, 1∙66 (1∙60–1∙73) at 11 years, 1∙57 (1∙51–1∙62) after 13 years. 

or 1∙28 per 1000 men randomisedone PCa death averted per 781 men invited for screeningone per 27 additional prostate cancer detected

Rate ratio of PCa mortality in men screened was 0∙73 (95% CI 0∙61–0∙88), after adjustment for non‐) jparticipation

www.thelancet.com Published online August 7, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐

The main weakness of screening is a high rate of overdiagnosis and overtreatment.

We conclude that the time for population‐based screening has not arrived. 

In the present situation, early diagnosis cannot be refused to men h ll i f d d twho are well informed and request 

to be tested.

www.thelancet.com Published online August 7, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐

ERSPC: NEJM march 2009

Lo screening opportunisticoLo screening opportunistico

• Lo screening effettuato individualmenteÈ• È oramai talmente diffuso che surroga la condizione dello screening di massacondizione dello screening di massa

2011 2012

PSA/1000 PSA/1000abitanti PSA  PSA/1000 abitanti abitanti PSA  PSA/1000 

abitanti

totale 28.730.886 6.340.326 221 28.871.641 6.205.532 215

età 45‐75 10.868.443 6.340.326 583 11.050.960 6.205.532 562

Courtesy Dott. Massimo Gion

Incidenza* del tumore della prostata in Italia e per area geograficanel tempo

10

12

8

10

rdizza

ti

6

8

a standa

4incidenz

2Tassi d

i 

0 2 4 6 8 10 120

0 2 4 6 8 10 12

Anni* Tassi standardizzati per 100.000 persone/anno (popolazione standard europea), età 0‐99 anni

Incidenza del tumore della prostata in Europa e nel mondo l d d ( l d l )nel tempo ‐ tassi standardizzati (popolazione mondiale)

* Dati regionali

NORDCAN (www.ancr.nu)ECO (eco.iarc.fr)England: www.ons.gov.uk

CI5.iarc.frAustralia: www.aihw.gov.auNew Zealand: www.health.govt.nzUSA: seer.cancer.gov

Carcinoma prostaticoCarcinoma prostatico

U d ll i i diffFinland

Denmark

• Una delle maggiori differenze per sopravvivenza tra nazioni

Sweden

Norway

Iceland

Finland

• Incidenza aumentata• Sopravvivenza a 5 anni 

UK Scotland

UK Northern Ireland

UK England

Ireland

(standardizzata per area ed età) migliorata dal 65%( ) l

Belgium

Austria

UK Wales

UK Scotland

(EUROCARE‐3, 1990‐94) al 76%

Switzerland

Netherlands

Germany

France

Portugal

Malta

Italy

Switzerland

Poland

Czech Republic

Spain

Slovenia

0 20 40 60 80 100

EUROCARE-4 POOL

Poland

5-year relative survival (%)

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

Carcinoma della prostata in ItaliaCarcinoma della prostata in ItaliaNUMERO DI CASI

ti i i id ti i l tianno morti casi incidenti casi prevalenti1990 5660 12600 365001999 6960 25900 935002005 9200 43000 1740002005 9200 43000 174000

Fonte: stime MIAMOD ISS RomaFonte: stime MIAMOD, ISS, Roma

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

NUMERO DI CASICa di Polmone e di Prostata in ItaliaCa di Polmone e di Prostata in Italia 

(proiezioni al 2005)(p )tumore morti casi incidenti casi prevalenti

prostata 9200 44000 174000

polmone 22000 26000 55000polmone 22000 26000 55000

Fonte: stime MIAMOD ISS RomaFonte: stime MIAMOD, ISS, Roma

Stime di incidenza e mortalità per tumore della prostata in Italia

100

50

60

70

80

90

100

per 1

00.000

      

ea)

0

10

20

30

40

70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 10 12 14assi standardizzati p

(pop

. Europ

e

197

197

197

197

197

198

198

198

198

198

199

199

199

199

199

200

200

200

200

200

201

201

201Ta

anno di calendario

incidenza mortalità 12

8

10

4

6

0 2 4 6 8 10 120

2

AnniAnniCourtesy Dott. Annalisa Trama

Il progetto “Prostate cancer survival patients in Italy”p g p y

Obi tti iObiettivi:

• descrivere le pratiche diagnostico‐terapeutiche il d ll ll l iper il tumore della prostata nella popolazione 

italiana e nel tempo (1996‐1999 vs 2005‐2007)p ( )

li d i l di• analizzare ed interpretare la diversa sopravvivenza per tumore della prostata in p p palcune popolazioni residenti in diverse regioni italiane

Courtesy Dott. Annalisa Trama

Incidenza* del tumore della prostata in Italia e per area geograficanel tempo

10

12

8

10

rdizza

ti

6

8

a standa

4incidenz

2Tassi d

i 

0 2 4 6 8 10 120

0 2 4 6 8 10 12

Anni* Tassi standardizzati per 100.000 persone/anno (popolazione standard europea), età 0‐99 anni

Courtesy Dott. Annalisa Trama

Analisi e Registri coinvolti

10

12

ard

izza

ti

6

8

za standa

2

4

i incidenz

0 2 4 6 8 10 120

Anni

assi d

i

Courtesy Dott. Annalisa Trama

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

May 22nd 2012

“Prostate cancer is a serious health problem that affects thousands of men and their families. But before getting a PSA test, all men deserve to know what the science tells us about PSA 

i th i ll t ti l b fit d i ifi t t ti l h Wscreening: there is a very small potential benefit and significant potential harms. We encourage clinicians to consider this evidence and not screen their patients with a PSA test unless the individual being screened understands what is known about PSA screening and makes the personal decision that even a small possibility of benefit outweighs the known risk of harms.” Based on this work, the Task Force concludes that many men are harmed as a result of , y fprostate cancer screening and few, if any, benefit.A better test and better treatment options 

are needed. Until these are available, the USPSTF has recommended against i fscreening for prostate cancer.

No < 40 anni1. No < 40 anni

2. Not recommended 40‐54  

but high risk

3. Individualized 55‐69

4 Every 2 yrs4. Every 2 yrs 

5. Not recommended > 70

but excellent health

There is currently no evidence for introducing widespread population‐based screening programmes for early PCa p p g p g y

detection in all men [8] (LE: 2). 

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

S i PSAScreening e PSAChe fare di fronte ad una richiesta individuale di un 

tt i t ti ?soggetto asintomatico?

F i di i hiFattori di rischio IndividuoMMG e specialista

Familiarità ed etàRisk Calculators

MotivazioneInformazione

S iScreening

Outline Level− Eighth Outline Level

22 settembre 2012, h. 10.00 – 13.00

Come comportarsi? Outline Level

Ninth Outline LevelFare clic difi li tili d l

Come comportarsi?• Medico • Pazienteper modificare gli stili del 

testo dello schema

• Medico

• Considerare il paziente 

• Paziente

• Approccio Click to edit the outline text format

Click to edit the outline text format– Morbilità e attesa di vita

C id i hi dideliberativo e

Second Outline Level

Third Outline Level

Second Outline Level

Third Outline Level

• Considerare rischio di malattia ad alto grado

e multidiscipli

− Third Outline Level

Fourth Outline l

− Third Outline Level

Fourth Outline l

g– Se il rischio è < 5%, valutare i rischi della procedura (es:

nareEnpowermeLevel

− Fifth Outline 

Level

− Fifth Outline 

rischi della procedura (es: rischio infezione severa (US) è 

%

• Enpowerment del pz

Level− Sixth Outline 

Level− Sixth Outline 

tra 2 e 4%

• Considerare il rapporto tra• Decisione che rispettaLevel

− Seventh Level

− Seventh 

Considerare il rapporto tra rischio di malattia a basso 

d di l tti d lt

che rispetta la persona e