Mediterranean School of Oncology

Il Carcinoma della mammella: dalla prevenzione alla terapia

Screening mammografico: presente e futuro

Marco Rosselli Del Turco

Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica - Firenze

Obbiettivo dello screening mammografico

Ridurre la mortalità per cancro della mammella nella popolazione invitata tramite la anticipazione della diagnosi

•Screening non è diagnosi

•Il test di screening deve essere applicato per questa finalità e quindi è necessaria una specifica formazione del personale

•Lo screening risulterà efficace se i cancri potenzialmente letali saranno diagnosticati in anticipo (e adeguatamente trattati)

•La partecipazione delle donne al programma è importante quanto il raggiungimento di una buona qualità diagnostica

Breast cancer mortality in Europe (Boyle et al, 2003)

Mortalità per tumore della mammella in Italia Fonte: ISS-ISTAT

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000ITALIA Nord Ovest Nord Est Centro Sud & Isole

TUTTE LE ETA'

Pool Airt - Tumore della mammella femminile Tassi di incidenza e mortalità

(Standard :Pop. Europea)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

incidenza std.

mortalità std.

1986-1997 + 1.7% (1.3;2.0)

1986-1989: +3.1% (0.7;5.6)1989-1997: -2.0% (-2.5;-1.6)

Breast cancer mortality in Tuscany: all Tuscany, Florence area and rest of Tuscany (excluding Florence), 3-years moving averages.

10

15

20

25

30

35

1970

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

year of death

age

-ad

just

ed

rat

es

(x 1

00,0

00)

w hole Tuscany

rest of Tuscany (Florence excl.)

Florence area

Br J Cancer 2002 Jul 1;87(1):65-9

Quantification of the effect of mammographic screening on fatal breast cancers: The Florence Programme 1990-96.

Paci E, Duffy SW, Giorgi D, Zappa M, Crocetti E, Vezzosi V, Bianchi S, Rosselli del Turco M.

The incidence-based mortality ratio comparing 1990-96 and 1985-86 was 0.50 (95% CI : 0.38-0.66), a significant 50% reduction. For noninvited women, compared to 1985-86, there was a 41% significant mortality reduction (RR=0.59, 95% CI : 0.42-0.82). The comparable reduction in those invited was a significant 55% (RR=0.45, 95% CI : 0.32-0.61)….Excluding prevalent cases, the rate of stage II+ breast cancer cases was 42% lower in Screened women compared with the noninvited (RR=0.58, 95% CI : 0.45-0.74). This study confirmed that new treatments and the first rounds of the screening programme contributed to reducing mortality from breast cancer

Incidence-based mortality : differenze nei tassi di mortalità Incidence-based mortality : differenze nei tassi di mortalità (al 1999)(al 1999)

e di tumori in stadio avanzato II+ (x 10.000 anni-persona) e di tumori in stadio avanzato II+ (x 10.000 anni-persona) negli anni 1990-96 . Riferimento ai casi di tumore della negli anni 1990-96 . Riferimento ai casi di tumore della

mammella mammella incidenti nel 1985-86 a Firenzeincidenti nel 1985-86 a Firenze

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

IBM -3,4 -2,8 -3,9 -4,4

Stadio II+ -2,3 -0,3 -3,6 -5,2

Totale Non Invitate Invitate Rispondenti

Nota : casi identificati allo screening di prevalenza esclusi

Obbiettivo dello screening mammografico

Ridurre la mortalità per cancro della mammella nella popolazione invitata tramite la anticipazione della diagnosi

Screening non è diagnosi

•Il test di screening deve essere applicato per questa finalità e quindi è necessaria una specifica formazione del personale

•Lo screening risulterà efficace se i cancri potenzialmente letali saranno diagnosticati in anticipo (e adeguatamente trattati)

•La partecipazione delle donne al programma è importante quanto il raggiungimento di una buona qualità diagnostica

CSPO- 2001

Screening non è diagnosi

•Il valore predittivo positivo di un test varia con la prevalenza della malattia

•La donna con un sintomo chiede una diagnosi corretta e definitiva

•Un singolo esame diagnostico spesso non è sufficiente per una diagnosi corretta e definitiva

CSPO- 2001

•Il valore predittivo positivo di un test varia con la prevalenza della malattia

TEST

Cancro Benigno

+

-

80 10

20 90

100 100

Prevalenza: 50%

Prevalenza: 0.5 %

Cancro Benigno

40 1.000

10 9.000

50 10.000

PPV (80/90) = PPV (40/1040) =89 % 3.8 %

(Sensibilità: 80% - Specificità: 90%)

CSPO- 2001

Preclinical phaseClinical

phase

years 30 40 50 70

Natural history of breast cancer

60

Primary Prevention Early Detection Therapy

7mm.Diameter 1 mm. 15 mm.

Chemioprevention

CSPO- 2001

Predictivity of mammography patterns in 6.237 recalled cases

Histology

Cause of recall Negative Benign DCIS Inv PPV (%) Cancer

Symptoms 590 4 1 4 0.8

Opacity (reg.) 1357 31 4 46 3.5

Opacity (irreg.) 768 44 9 510 38.9

Distortion 458 13 1 26 5.4

Microcalcif. 976 90 90 180 20.2

Asymmetry 2088 16 3 41 2.1

Total 6237 198 108 807 12.4

Florence screening Project 1.1.1991-31.12.1999

CSPO- 2001

ScreeningLow Prevalence

Clinical settingHigh Prevalence

PPV of Mammographic patterns

< 1 % 1 - 3 %

3 - 5% 5 - 15 %

60 - 100% 60 - 100%

< 1 % < 1 %

3 - 5% 5 - 15 %

70 - 100% 70 -100%

5 - 10 % 10-20 %

In una donna asintomatica la presenza di un modesto addensamento può non richiedere un ulteriore approfondimento in quanto reperto riscontrabile di frequente anche in assenza di patologia tumorale.

In una donna sintomatica

con massa palpabile un

approfondimento

diagnostico è necessario.

Densità asimmetriche

CSPO- 2001

Patterns con PPV > 2- 3 %

devono essere approfonditi.

Patterns con PPV <2 %

devono essere approfonditi.

Se la donna è sintomatica o

a rischio elevato di

carcinoma mammario

1992 1995

First round

Dx Dx

Second round

In qualche misura la soglia di richiamo per successivo approfondimento deve essere fissata dal programma, in base a una valutazione di costo-efficacia

In Europa il tasso di richiamo varia dal 1 (Olanda) al 10% (ad es. programmi non centralizzati della Francia)

In Italia sono state recepite le indicazioni delle Linee Guida Europee che fissano il limite superiore del tasso di richiamo al 7% al primo passaggio e al 5% ai passaggi successivi.

E’ noto che con una adeguata formazione del radiologosi può ottenere una buona sensibilità del programma anche con un tasso contenuto di richiami (2-3%)

Test di valutazione per mammografia di screening(J Med Screen 1999;6:149-151)

Su 117 radiologi italiani che hanno effettuato il test 72% hanno raggiunto lo standard per la sensibilità (>80%) e il 75% lo standard per il tasso di richiamo (<15%)

Solo 59% hanno raggiunto ambedue gli standard.

La probabilità di superare il test era direttamente

correlata con l’esperienza in mammografia, il

numero degli esami letti in toto e per anno.

(radiologi dedicati) CSPO 2001

Cancer Screening

ADVERSE EFFECTS•Longer clinical phase in cases detected in advance•Over-diagnosis and over-treatment (“border-line” lesions and biologically indolent cancers)•False reassurance in false negative cases•Anxiety and treatment in false positive cases

(J. Austoker, 1994 mod.)

L. Tabàr et al.,The Lancet,335,2000

1 -9 mm. survival

0

20

40

60

80

100

1 5 9 13 17 21

prop

ortio

n su

rviv

al%

casting m.non casting m.circularstellate

years

Dimensione del tumore e tipo di intervento

050

100150200250300

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

Ta

ss

i x 1

00

00

0

< 2cm

2+cm

Mastectomie

BCS

Firenze (1990-1999)-BMJ,2002 Update

Cancer Screening

ADVERSE EFFECTS•Longer clinical phase in cases detected in

advance•Over-diagnosis and over-treatment (“border-

line”

lesions and biologically indolent cancers)•False reassurance in false negative cases•Anxiety and treatment in false positive cases

(J. Austoker, 1994 mod.)

La mammografia è il test di screening più valido nelle donne oltre i 40 anni, ma…

• Circa il 40% dei carcinomi diagnosticati dallo screening sono visibili “ex post” (segni minimi) nel precedente test di screening

• Circa il 15% dei carcinomi di intervallo erano diagnosticabili alla mammografia di screening (falsi negativi) o visibili “ex post” con “segni minimi”

Case 1 - 2001

Screen-detected cancers

Caso 2 - 2003Case 1 - 2003Lobular invasive ca. G2 pT1c pN1a

Screen-detected cancers

Case 2 - 1997

Screen-detected cancers

Caso 2 - 1999

Screen-detected cancers

Caso 2 - 2002Ductal and lobular inv. Ca. G2 pT1b pN0

Screen-detected cancers

Mammografia digitale

Le innovazioni nell’imaging per la diagnosi precoce

del carcinoma mammario sono state molte negli

ultimi 30 anni (US, RM, Scint.).

La mammografia digitale rappresenta l’innovazione

che troverà la più ampia applicazione nello

screening mammografico (film-less).

Presupposti per l’implementazione della

mammografia digitale nello screeening

•Qualità adeguata e costante

•Refertazione a monitor su Work-station

dedicata per attività di screening

•Uso del CAD

•Possibilità di utilizzare Unità Mobili

•RIS/PACS dedicato per mammografia

Contrast detail curve

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% 22% 24% 26% 28% 30%

Disks relative contrast

dis

ks d

iam

eter

[m

m]

CR Hard Copy

CR Soft Copy

Conventional

CSPO Studio Fuji 5000 MA - Curve ROC su Totale Pazienti

Sen

siti

vity

1 - Specificity

SSC ROC area: 0.7501 HC ROC area: 0.7404SFM ROC area: 0.7158

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Studio 1: Lettura convenzionale vs CAD

150 casi: 133 negativi + 17 casi di carcinoma

diagnosticati consecutivamente allo screening 10 radiologi

•CAD-X evidenzia 16/17 carcinomi• 5.1 segni per caso• 1.2 segni per film

Lettura convenzionalea diafamoscopio multiplo

1 settimana intervallo

Rilettura con CAD

Test con mammografie di screening

S. Ciatto et al. Eur J Radiol (2003) 45:135-138

8690

8 11

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

sens % recall %

conventional

CAD

P=0.31

P=0.003

Studio 1: Lettura convenzionale vs CAD

Test di screening - 10 radiologi

Sens. % Recall % Ciatto et al Eur J Radiol (2003)

96 97

11 11

01020

30405060708090

100

sens % recall %

double

Single+CAD

P=0.9

P=0.9

Studio 1: Doppia lettura vs Singola + CAD

Sens. % Recall % Ciatto et al Eur J Radiol (2003)

CSPO

Screening Programme

ATM

HDSL 8 Mb/s

(MCR 4 Mb/s)

HDSL 2 Mb/s

(MCR 512 Kb/s)

HDSL 2 Mb/s

(MCR 512 Kb/s)

Wireless

CSPO

Breast Diagnostic Unit

Image Storage

Unit

Image Storage

Unit

HDSL 2 Mb/s

(MCR 512 Kb/s)

HDSL 2 Mb/s

(MCR 512 Kb/s)

Future plans

Screening mammografico: studi in corso

• Valutazione della qualità• Valutazione dell’impatto• 40-49• Mammografia digitale• CAD• Utilità della ecografia nelle mammelle dense (Ribes)• Utilità della disponibilità di precedenti esami• Modalità di screening nelle donne ad alto rischio

Gothenburg Breast Screening Trial/Bjurstam et al.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

0

1

2

Control group Study group

Years since randomization

Cumulative mortality from breast carcinoma. Cancer, December 1, 1997

CunulativeB.C. deathsper 1000 w.

Eurotrial-40: risultati preliminari

Invitate 21.637 10.610 65.764

Esaminate 11.159 6.654 40.817

Partecipazione % 47,0 62,1* 62,1

Richiami % 6,3 5,6 6,8

Richiami tecnici % 0.05 0,16 0,09

Detection rate %° 3,2 1,1 8,9

VPP Mammo 5,0 1,9 13,1_________________*Nel programma di Torino al 2° passaggio sono state invitate solo le donne rispondenti al 1°

4 0 – 4 9 50-69 1° Passaggio 2° Passaggio 1° Passaggio

Screening mammografico: studi in corso

• Valutazione della qualità• Valutazione dell’impatto• 40-49• Mammografia digitale• CAD• Utilità della ecografia nelle mammelle dense (Ribes)• Utilità della disponibilità di precedenti esami• Modalità di screening nelle donne ad alto rischio

Come si può migliorare la accuratezza diagnosticadella mammografia di screening?

Il protocollo diagnostico potrebbe essere variato in

funzione del rischio individuale della donna.

2. Il 5-10% dei carcinomi mammari sono di origine

eredo-familiare. Quale contributo può dare la risonanza

magnetica?

Screening nelle donne ad alto rischio

• L’età di insorgenza del carcinoma è minore

• Vi è scarsa evidenza sulla efficacia della

mammografia in queste donne e sul possibile

rischio da radiazioni (maggiore suscettibilità?)

•L’ecografia e la RM evitano il rischio da radiazioni

e potrebbero avere una maggiore accuratezza

diagnostica

Performance of diagnostic tests in high risk women

192 BRCA+ 196 BRCA+ 179 HR 235 BRCA+ 802 BRCA+ + HR + HR + HR

Mx + 3/9 2/6 6/13 9/15 20/34

US + 3/9 2/6 - 9/15 5/30

MR + 9/9 6/6 13/13 14/15 28/34

Kuhl 1

1. Radiology 2000 Apr; 215(1):267-79); 2. J Clin Oncol. 2001 Aug 1;19(15):3524-31; 3. J Natl Cancer Inst. 2001 Jul 18;93(14):1095-102; 4. RSNA 2004 proceedings

Waener 2 Stoutjesdijk3 TotalSardanelli4

Come si può migliorare la accuratezza diagnosticadella mammografia di screening?

Il protocollo diagnostico potrebbe essere variato in

funzione del rischio individuale della donna.

1. I pattern mammografici ad alta densità (P2-Dy) hanno

un maggiore rischio di ca. e la sensibilità della

mammografia risulta inferiore.

L’esame ecografico potrebbe essere effettuato in

aggiunta alla Mammografia?

RiBES Study RiBES Study Risks and Benefits of ScreeningRisks and Benefits of Screening - Ultrasound

PI Luigi Bisanti, Milan

30.000 women attending mammography screeningin Milan, Florence and Turin (50-69) with a P2-DY Mx

RND

Interval cancer rate

25.000Mammography

10.000Mammography + Ultrasound + PE

Results expected within 3 years

NORD=61.5%

% DI POPOLAZIONE BERSAGLIO % DI POPOLAZIONE BERSAGLIO COPERTA DA UN PROGRAMMA DI COPERTA DA UN PROGRAMMA DI

SCREENING NEL 2002SCREENING NEL 2002

SUD + ISOLE = 6.0%

CENTRO=73,3%CENTRO=73,3%

Totale Italia = 46.0%

Estensione dei programmi di screening nel tempo

14,3

1996-97

5

1992

30,3

2000

21,8

1998-99

46

2001

9,1

1993-95

e 2002

NORD= 58.0%

Anno 2002 - % ADESIONE GREZZAAnno 2002 - % ADESIONE GREZZA

SUD + ISOLE = 43.8%

CENTRO=58.6%CENTRO=58.6%

51.856.2

61.5

51.9

54.8

59.4

65.0

68.9

39.5

28.7

51.5

66.1

ITALIA = 57.6%

32.2 – 86.232.2 – 86.2

8.2 – 92.98.2 – 92.9

20.2 - 56.320.2 - 56.3

Standards per l’anticipazione diagnostica (> 50)

Criterion Minimun Desiderable Standard Standard

Detection rate in women atfirst examination / expected 3 = >3Incidence rate

Detection rate in women atrepeated examination/expected 1,5 =>1.5incidence rate

Proportion of Invasive cancersdetected at initial screening =>20% =>25%<= 10 mm

Proportion of Invasive cancersdetected at subsequent screening =>25% =>30%<= 10 mm

DCIS as a proportion of all - => 10 % 10-20%screen-detected cancers

EC Guidelines: radiology

Outcome measure 2002 (1)

Outcome measure Result

%

pre-operative diagnosis (C/B 4-5) 75

pre-operative diagnosis (C/B 5) 67.81

no failed biopsy 99.47

no frozen if tumor 10 mm 52.91

conserv. surgery in pT1 90.3

conserv. surgery in DCIS 2 cm 87.88

Result

%

Standard

81.0 -

59.8 70%

98.5 95%

61.8 95%

88.7 80%

88.5 80%

Missing

2.65

2.65

30.11

34.39

7.39

5.71

Missing

%

5.5

5.5

19.7

7.6

4.5

4.7

%

ALL CENTRESN = 1450

ALL CENTRESN = 1450

ITALYN = 2093

ITALYN = 2093

%

EUREF certification

“Use of sub-optimal equipment by insufficiently trained and skilled professional staff will negate

the major benefits of screening and result in poorly effective and cost ineffective

mammography services. […] We therefore propose the development of a European

programme for voluntary certification of high quality mammography services with continued

efforts to promote quality improvement. Certification allows tangible and demonstrable

recognition of adherence to a recognised quality system and will take into account the

special requirements of both symptomatic and screening services.”

Smith-Bindman R, Chu PW, Miglioretti DL, Sickles EA, Blanks R,Ballard-Barbash R, Bobo JK, Lee NC, Wallis MG, Patnick J, Kerlikowske K.JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2129-37

To compare screening mammography performance between the United States and the United Kingdom among similar-aged women Women aged 50 years or older were identified who underwent 5.5 million mammograms from January 1, 1996, to December 31, 1999, within 3 large-scale mammography registries or screening programs: the Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC, n = 978 591) and National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program (NBCCEDP, n = 613 388) in the United States; and the National Health Service Breast Screening Program (NHSBSP, n = 3.94 million) in the United Kingdom. A total of 27 612 women were diagnosed with breast cancer (invasive or ductal carcinoma in situ) within 12 months of screening among the 3 groups.

Smith-Bindman R, Chu PW, Miglioretti DL, Sickles EA, Blanks R,Ballard-Barbash R, Bobo JK, Lee NC, Wallis MG, Patnick J, Kerlikowske K.JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2129-37

Recall rates were approximately twice as high in the United States than in the United Kingdom for all age groups; however, cancer rates were similar. Among women aged 50 to 54 years who underwent a first screening mammogram, 14.4% in the BCSC and 12.5% in the NBCCEDP were recalled for further evaluation vs only 7.6% in the NHSBSP Open surgical biopsies not resulting in a diagnosis of cancer (negative biopsies) were twice as high in the United States than in the United Kingdom. The estimated cancer detection rates per 1000 women aged 50 to 59 years were 24.5, 23.8, and 19.4, respectively, and for women aged 60 to 69 years, 31.5, 26.6, and 27.9, respectively. CONCLUSIONS: Recall and negative open surgical biopsy rates are twice as high in US settings than in the United Kingdom but cancer detection rates are similar. Efforts to improve US mammographic screening should target lowering the recall rate without reducing the cancer detection rate.

Conclusioni

•I programmi di screening centralizzati consentono una maggiore efficienza

•I potenziali benefici e effetti negativi sono correlati alla qualità del programma

•La formazione del personale e l’allestimento di un programma di assicurazione della qualità sono essenziali prima di avviare un programma di screening