metastatic colorectal cancer

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN (mCRC)

BS.NGUYỄN TRƯỜNG TRÚC LÂM- BVCR

1. Ung thư đại trực tràng (CRC) xếp độ ác tính thứ 4 tiếp sau K phổi, K dạ dày và K gan

2. Trong đó gan là cơ quan thường bị di căn nhất chiếm từ 20%- 70%, di căn phổi chiếm từ 10%- 20%.

3. Di căn gan thường là nguyên nhân quan trọng dẫn đến thất bại trong điều trị bằng phẫu thuật, từ đó ảnh hưởng đến thời gian sống còn của người bệnh.

Tài liệu tham khảoParkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin

2005;55: 74-108Penna C, Nordlinger B. Colorectal metastases (liver and lung). Surg Clin North Am 2002;

82: 1075-1090

ĐẶT VẤN ĐỀ

1. Tỉ lệ tái phát tại chổ, và di căn xa trong K đại trực tràng (Sau phẫu thuật + hóa trị) 22- 25%

2. Trong trường hợp K đại trực tràng di căn, nếu không áp dụng biện pháp điều trị tích cực, tiên lượng bệnh rất xấu

Thời gian sống còn trung vị (Median survival) thường dướI 1 năm (khoảng 8 tháng)

Tỉ lệ tử vong sau 5 năm 100%3. Phẩu thuật (nếu được) phối hợp với hóa tri tiếp diễn có thể

cải thiện tỉ lệ tử vong

Tài liệu tham khảoMandala M, Mosconi S Quadri A, et al. The natural history of hepatic metastases from

colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2007;205:676-683.Stangl R, Altendorf- Hofmann A, Charnley RM, et al. Factors influencing the natural

history of colorectal liver metastases. Lancet 1994; 343: 1405-1410

Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC)

1. Sau khi chẩn đoán ung thư đại tràng di căn gan, tiến hành phẫu thuật để trị tận gốc là biện pháp điều trị tốt nhất. Ở những bn có thể cắt bỏ gan

Thời gian sống còn trung vị (MS) là khoảng 35 thángTỉ lệ sống trong 5 năm chiếm khoảng 27%- 41%.

2. Nhưng chỉ có 10%- 20% số trường hợp ung thư đại trực tràng di căn gan là có thể cắt bỏ được. Đa số còn lại không thể cắt bỏ do

K cùng lúc di căn đến nhiều cơ quan khácKhối u dính vào nhiều mạch máu lớn

U di căn đến nhiều phân thùy gan

Tài liệu tham khảo.poston GJ, Adam R, Alberts S, et al. OncoSurge: A Strategy for improving resectability with curative

intent in metastatic colonrectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7125- 7134Vibert E, Canedo L, Adam R. Strategies to streat Primary unresectable colorectal liver metastases.

Semin Oncol 2005;32(6) suppl 8:33-39

ĐIỀU TRỊ

1. Đối với bệnh nhân có chỉ định, cần tiến hành phẫu thuật ngay lần đầu Bảo đảm lấy sạch u (negative resection margin >1cm) Bảo tồn được 2 thùy gan tiếp giáp nhau, với lưu lượng máu vào, ra đầy đủ Phần gan còn lại >20% (healthy liver) Thể trạng còn tốt, đảm bảo thực hiện phẫu thuật cắt gan

2. Chống chỉ định cắt gan BN có bệnh lý khác ngoài gan Có nhiều hơn 4 u di căn gan (>70% gan bị cắt bỏ) Suy gan Và thể trạng không đảm bảo cho cuộc phẫu thuật

3. Đối với trường hợp không thể cắt bỏ u gan di căn ngay trong thì đầu Cần cắt bỏ khối u đại trực tràng trước, hóa trị 3- 6 tuần tiếp theo, xét

nghiệm đánh giá lại, và tiến hành phẫu thuật cắt bỏ lần 2 sau 4-6 tuần. Riêng với các trường hợp không thể phẫu thuật, cần tiến hành hóa trị tiếp

tục.

P0ston GJ, Adam R, Alberts S, et al. OncoSurge: A stategy for improving resectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7125- 7134.

Mandala M, Mosconi S, Quadri A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for patients with liver metastases from colorectal cancer. Ther 2007; 7:887-897

Liu LX, Zhang WH, Jiang HC. Current treatment for liver metastases from colorectal cancer. World J Gastroenterol 2003;9:193-200

Điều trị phẫu thuật

1. K đại trực tràng di căn khác với các ung thư khác di căn Các ung thư khác đến giai đoạn cuối mới di căn, nên hiệu quả điều

trị lúc này thường không tốt Riêng K đại trực tràng di căn, nếu được điều trị với phác đồ thích

hợp, tiên lương bệnh thường tốt hơn Do đó, hóa trị tiếp tục đối với bn K đại trực tràng di căn là thật sự

cần thiết.2. Trước đây, 5-FU + LV được xem là phác đồ điều trị chuẩn. Tuy

nhiên RR (Respone Rate) chỉ từ 20%- 30%, và tỉ lệ sống còn toàn bộ OS chỉ 11-12 tháng.

3. Phác đồ có sử dụng Oxaliplatin, hay Irinotecan có cải thiện RR 33% và tỉ lệ sống còn OS 18- 20 tháng.

4. Hiện nay phác đồ sử dụng tác nhân trúng đích (targeted agens) Bevacizumab, Cetuximab phối hợp với Oxaliplatin hay Irinotecan làm tăng RR, OS, PFS người bệnh rõ rệt (RR từ 33% đến 49%, OS > 24 tháng)

Điều trị hóa trị

0 6 12 18 24 (tháng)

Sống còn toàn bộ (OS)

Chăm sóc nâng đỡ những năm 80

5-FU/LV các năm 90

IFL từ 2000

FOLFOX hoặc FOLFIRI 2000

FOLFOX/FOLFIRI tuần tự 2002

Hóa trị + kháng thể đơn dòng (ức chế sinh mạch, ức chế EGFR) từ 2004

Tỉ lệ sống còn trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn

Study N of patients (resected/init

ial)

Regimen Resection rate (%)

PFS OS

Bismuth et al.

53/330 5-FU + LV + OXA

16 _ 3-yr, 54%5-yr, 40%

Giacchetti et al.

58/151 5-FU + LV + OXA

38 _ 5-yr, 50%Median, 48

mos

Adam et al. 138/1,104 5-FU + LV + OXA or

IRN or both

12.5 5-yr, 22%10-yr, 17%

5-yr, 33%10-yr, 23%

Baize et al. 11/39 5-FU + LV + OXA

28 Median, 14 mos

3-yr, 73%Median, 60

mos

Table 1. Preoperative chemotherapy and effects on rates of hepatic resection and survival in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases; results from retrospective patient series

Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy; A model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644-657, discussion 657-658

Perez-Staub N, Lledo G, Paye F, et al. Surgery of colorectal metastasis in the Optimox 1 study. A GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24 (18) suppl:3522

Avastin® (Bevacizumab)

Lợi ích của Bevacizumab trong điều trị mCRC

Bướu và môi trường xung quanh thúc đẩy phóng thích

VEGF

IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor

EGF

Thiếu oxy PDGF

IL-8

bFGF

COX-2Nitric oxideOncogenes

Phóng thích VEGF

Gắn và hoạt hóa thụ thể của VEGF

IGF-1

Tăng sinhSống còn Di chuyển

SINH MẠCHTính thấm

– P– P

P–

P–

VEGF là chất trung gian chính trong sự sinh mạch

VEGF (chủ yếu là VEGF-A) có vai trò then chốt trong sự sinh mạch, chịu tác động bởi và tác động lên các yếu tố kích thích sinh mạch khác

Các yếu tố liên quan gồm VEGF-B, C, D và yếu tố tăng trưởng nhau thai

SMC = tb cơ trơn; VEGF = yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máuCarmeliet. Nat Med 2003

Tạo mạch máu

Nguyên bào mạch máu

Tb tiền thân nội mạc

Động mạch

VEGF

Hệ mạch chưa trưởng thành

SMC

Tb tiền thân cơ trơn

Sinh mạch

VEGF

Tĩnh mạch

Sự sinh mạch được điều phối qua sự tương tác giữa VEGF và các thụ thể

của nó1–5

1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002

Sự tương tác giữa VEGF với các thụ thể VEGF là yếu tố then chốt trong quá trình sinh mạch

VEGF

VEGF receptor

Tạo điều kiện cho các tế bào nội mạc mạch máu

tồn tại1,2,6–8

Góp phần tạo nên hệ mạch máu bất thường1,2,6,7,9

Kích thích mạch máu mới phát triển1,2,6–8,10

Tăng tính thấm của mạch máu11,12

VEGF là tác nhân xuất hiện sớm nhất và tồn tại dai dẳng trong suốt quá trình sinh mạch và

tăng sinh của khối u1–4

• Các khối u liên tục đòi hỏi VEGF để sinh hệ thống mạch máu mới5

• VEGF liên tục được biểu hiện qua sự phát triển của khối u, thậm chí có thể coi như là con đường tín hiệu thứ 2 nổi bật2,3,6,7

VEGF VEGFbFGF

TGFβ-1

VEGFbFGF

TGFβ-1PLGF

VEGFbFGF

TGFβ-1PLGF

PD-ECGF

VEGFbFGF

TGFβ-1PLGF

PD-ECGFPleiotrophin

VEGF được hiện diện một cách liên tục3

1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

Mức gia tăng VEGF đi liền với kết cục lâm sàng xấu1–13

1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997

Giảm sống còn toàn

bộ6,12

Tăng nhanh sự tiến triển

bệnh1,4,9

Tăng nguy cơ

tái phát6,8

Tăng tính thấm mạch

máu4

VEGF tăng nhiều

Tiên lượng

xấu5–8,14

AK

T

Khởi động sinh mạch: tăng tiết VEGF kích thích tế bào nội mạc

SosGrb2 Shc

AKTPDK1

Tăng trưởng

chết tế bào sống sót

Sinh mạch

PI3K

VEGF-RVEGF

RAS

Raf

Màng tế bào nội mạc

MAPK

MEK

MAPK

Bevacizumab kháng VEGF giúp ngăn chặn sự tăng tính thấm

của mạch máu1–3

1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Yuan, et al. PNAS USA 1996: 3. Brasch, et al. J Magn Reson Imaging 1997

Không có bevacizumab có bevacizumab

hiệu quả chống tăng tính thấm được coi như sự bình thường hóa hệ mạch máu

Hiệu quả của BEV

Thoái triển hệ mạch nuôi bướu1,2

Ức chế kéo dài sự sinh mạch1

Bình thường hóa mạch máu2

Giảm kích thước bướu

Tăng hoạt tính của trị liệu đồng thời

Khả năng tác động trên di căn vi thể

Điều trị tiếp tục

1. Baluk & cs. Curr Opin Genet Dev 20052. Willett & cs. Nat Med 2004

Avastin làm tăng hoạt tính của hóa trị kết hợp

Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005

1010

108

106

1012

0 3 6 9Tuần

Số

lượ

ng

tế

bào

bư

ớu

Hóa trị mỗi 21 ngày Hóa trị mỗi 21 ngày + kháng VEGF

Diệt tế bào bướu hiệu quả hơn

Chậm sinh sản giữa các chu kỳ

1010

108

106

1012

0 3 6 9

AVF2107g:Thiết kế nghiên cứu

Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 1 (mCRC)

Nghiên cứu lâm sàng pha 3

mCRC chưa được điều trị (n= 923)

Bevacizumab 5mg/kg mỗi 2 tuần +

IFL(n= 402)


5FU/LV(n= 110)

Giả dược +IFL(n= 411)

Điều trị đến khi bệnh tiến triển

Tiêu chí nghiên cứu chính : OSTiêu chí nghiên cứu phụ : ORR, PFS, QL, tính an toànYếu tố phân tầng : ECOG PS, vị trí bệnh nguyên phát, số vị trí di căn

Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 1 (mCRC)Nghiên cứu lâm sàng pha 3

0

0,4

0,6

0,8

1,0

15,6

20,3

Bevacizumab + IFL (n=402)

AVF2107g: OS gia tăng 30%

OS (tháng)

Giả dược + IFL (n=411)

0,2

P<0,001


0

0,4

0,6

0,8

1,0

6,2 10,6


AVF2107g: PFS gia tăng 70%

PFS (tháng)


0,2

P<0,001


0

20

35%

60

80

45%



AVF2107g: ORR gia tăng 28%

40

P<0,004

E3200:Thiết kế nghiên cứu


mCRC được điều trị IFL trước đó

(n= 820)


FOLFOX4(n= 286)

Bevacizumab 10mg/kg mỗi 2 tuần

(n= 243)

FOLFOX4(n= 291)

Điều trị đến khi bệnh tiến triển

Tiêu chí nghiên cứu chính : OSTiêu chí nghiên cứu phụ : ORR, PFS, QL, tính an toànYếu tố phân tầng : ECOG PS, xạ trị trước đó


0

0,4

0,6

0,8

1,0

10,8

12,9

Bevacizumab + FOLFOX4 (n=286)

E3200: OS gia tăng 20%

OS (tháng)

FOLFOX (n=291)

0,2

P<0,001


0

0,4

0,6

0,8

1,0

4,77,3

Bevacizumab + FOLFOX4 (n=286)

E3200: PFS gia tăng 55%

PFS (tháng)

FOLFOX4 (n=291)

0,2

P<0,001


0

9%

20

30 23

%

Bevacizumab + FOLFOX4

FOLFOX4

AVF2107g: ORR gia tăng 155%

10

P<0,001

1. Nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, tại 220 trung tâm, từ 15 quốc gia

2. Đánh giá lợi ích của Bevacizumab tiếp tục được sử dụng kết hợp với hóa trị chuẩn bước II trên bn mCRC tiến triển,sau khi sử dụng Bevacizumab kết hợp hóa trị chuẩn bước I

Nghiên cứu ML 18147 (TLM)

Thiết kế nghiên cứu ML18147 (TML-pha III)

Bevacizumab + hóa trị bước 1 chuẩn (n=820)

Hoặc Oxaliplatin cơ bảnHoặc Irinotecan cơ bản

Bệnh tiến triển

Ngẫu nhiên 1:1

Hóa trị bước 2 chuẩn (N=411)(Oxaliplatin hay Irinotecan cơ

bản)Đến khi bệnh tiến triển

Bevacizumab (2,5mg/kg/tuần) + hóa trị bước 2 chuẩn (N=409)

Đến khi bệnh tiến triển

Hóa trị chuyển đổiOxaliplatin

IrinotecanIrinotecan

Oxaliplatin

Tiêu chí chính : OSTiêu chí phụ : PFS

Kết quả nghiên cứuNghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, tại 220 trung tâm, từ 15 quốc gia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1.0

9,8 11,2 18

24

0,2

0,4

0,6

0,8

1.0

6 12

18

P< 0.0001

OS (tháng)

Hóa trị (n=410)Bev + Hóa trị (n=409)

P< 0.0062

Kết luận:Nghiên cứu ML 18147 khẳng định cơ chế tác động, thời gian điều trị, lợi ích kéo dài sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển của Bevacizumab kết hợp với hóa trị qua các bước điều trị của ung thư đại trực tràng di cănTài liệu tham khảoJaafar Bennouna et al. The Lancet oncology 2012, doi:10.1016/S1470-2045(12)70477-1

PFS (tháng)

Kết luận

metastatic colorectal cancer

Documents