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Methodische Herausforderungen an das StudiendesignMethodische Herausforderungen an das Studiendesignbei Studien zur bei Studien zur „„ personalisiertenpersonalisierten““ OnkologieOnkologie
Wolf-Dieter LudwigArzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);
HELIOS Klinikum Berlin-BuchKlinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
„„ personalisiertepersonalisierte““ Onkologie:Onkologie:methodische Herausforderungen methodische Herausforderungen -- AgendaAgenda
� Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
� neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
� genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
� (genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
� Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
� Resümee und Ausblick
„Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können,
allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten:
Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament,
seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen
und sogar seine Gedanken und Illusionen;
...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein,
ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen;
er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,...,
über Anwendungshinweise und Alter –
und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren
und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn“
Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer.Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.
Individualisierte Medizin vor Individualisierte Medizin vor ≈≈≈≈≈≈≈≈ 430 Jahren 430 Jahren
Michel de MontaigneMichel de Montaigne
Individualisierte Medizin:Individualisierte Medizin:Status Quo in der OnkologieStatus Quo in der Onkologie
� individuelle Faktoren in der Onkologie:
u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen
(z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld,
Wünsche des Patienten
� Verständnis genetischer Heterogenität von Tumorerkrankungen ⇑⇑⇑⇑
� Einteilung von morphologisch/histologisch homogen
erscheinenden Tumoren in klinisch relevante Untergruppen
{ neue „Taxonomie“ maligner Erkrankungen}
� „one-size-fits-all approach“ nicht mehr angemessen
� Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei
gleichzeitiger Minimierung der UAWs
Genetische Basis der medikamentösen Tumortherapie*
Definition fDefinition f üür individualisierte Medizin*r individualisierte Medizin*„die Daten eines Individuums auf molekularer Ebene die Daten eines Individuums auf molekularer Ebene erhoben und diese mit Mitteln der erhoben und diese mit Mitteln der InformationsInformations --technologietechnologieim Hinblick auf eine individualisierteim Hinblick auf eine individualisierte
Prognosestellung, Beratung und/oder Therapie eben Prognosestellung, Beratung und/oder Therapie eben dieses Individuums ausgewertet werdendieses Individuums ausgewertet werden““ ..
*SAMW; http://www.samw.ch/de/Publikationen/Positionspapiere.html
„„ personalisiertepersonalisierte““ Onkologie:Onkologie:methodische Herausforderungen methodische Herausforderungen -- AgendaAgenda
� Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
� neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
� genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
� (genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
� Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
� Resümee und Ausblick
Neue Arzneimittel 2012Neue Arzneimittel 2012USAUSA
13/39 Onkologie13/39 Onkologie
PriorityPriority N=7, OD N=5N=7, OD N=5
EuropaEuropa9/22 Onkologie9/22 Onkologie
CMA N=4, OD N=3CMA N=4, OD N=3
Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Bosutinib Bosulif® 01.05.2013 Pfizer Chronische myeloische Leukämie Colestilan BindRen® 01.04.2013 Mitsubishi Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit Dabrafenib Tafinlar® 01.10.2013 GlaxoSmithKline Metastasiertes Melanom Enzalutamid Xtandi® 01.09.2013 Astellas Metastasiertes Prostatakarzinom Fidaxomicin Dificlir® 15.01.2013 Astellas Clostridium-difficile-Infektionen Ingenolmebutat Picato® 15.01.2013 LEO Pharma Aktinische Keratosen Linaclotid Constella® 01.05.2013 Almirall Reizdarmsyndrom mit Obstipation Lipegfilgrastim Lonquex® 01.08.2013 Teva Neutropenie Lisdexamfetamin Elvanse® 01.05.2013 Shire ADHS Lixisenatid Lyxumia® 15.03.2013 Sanofi-Aventis Typ-2-Diabetes Loxapin Adasuve® 15.05.2013 Trommsdorf Agitiertheit bei Schizophrenie Meningokokken-Gruppe-B-Impfstoff
Bexsero® 15.09.2013 Novartis Meningokokken-Gruppe-B-Impfung
Nepafenac Nevanac® 01.07.2013 Alcon Entzündung bei Kataraktoperationen Ocriplasmin Jetrea® 01.05.2013 Alcon Vitreomakuläre Traktion (VMT) Regorafenib Stivarga® 01.10.2013 Bayer Metastasiertes Kolorektalkarzinom Pertuzumab Perjeta® 01.04.2013 Roche HER2+ metastasierter Brustkrebs Pomalidomid Imnovid® 01.09.2013 Celgene Multiples Myelom Ponatinib Iclusig® 01.08.2013 ARIAD Ph+ CML/ALL (T315I Mutation) Teriflunomid Aubagio® 01.10.2013 Genzyme Multiple Sklerose Vismodegib Erivedge® 15.08.2013 Roche Basalzellkarzinom
neue onkologische Arzneimittel 2013neue onkologische Arzneimittel 2013
(EMA (EMA -- Stand 09/2013)Stand 09/2013)
plus plus AfatinibAfatinib ((GiotrifGiotrif ), ), SipuleucelSipuleucel--TT ((ProvengeProvenge))
N=11; mit Biomarker N=6N=11; mit Biomarker N=6
„„ personalisiertepersonalisierte““ Onkologie:Onkologie:methodische Herausforderungen methodische Herausforderungen -- AgendaAgenda
� Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
� neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
�� genetische Heterogenitgenetische Heterogenitäät onkologischer Erkrankungent onkologischer Erkrankungen
� (genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
� Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
� Resümee und Ausblick
ChallengesChallenges::•• „„ All of All of thethe clinicallyclinically approvedapproved drugsdrugs thatthat targettarget thethe
productsproducts of of geneticallygeneticallyalteredaltered genes genes areare directeddirected
againstagainstkinaseskinases..
•• OnlyOnly 31 of 31 of thethe oncogenesoncogeneslistedlisted in in thethe supplementsupplementtablestables
havehaveenzymaticenzymaticactivityactivity thatthat areare targetabletargetable
in in thisthis mannermanner
•• Drugs Drugs generallygenerally interfereinterfere withwith proteinprotein functionfunction; ; theythey
cannotcannot, in , in generalgeneral, , replacereplace thethe functionfunction of of defectivedefective
genes such as genes such as thosethoseresultingresulting fromfrom mutationsmutations
in in tumortumor suppressorsuppressorgenesgenes““ ..
„„ personalisiertepersonalisierte““ Onkologie:Onkologie:methodische Herausforderungen methodische Herausforderungen -- AgendaAgenda
� Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
� neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
� genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
�� ((genomischegenomische) Biomarker) Biomarker
−− Wozu benWozu benöötigen wir sie?tigen wir sie?
−− Welche sind derzeit verfWelche sind derzeit verfüügbar?gbar?
−− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stWelche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?ellen?
� Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
� Resümee und Ausblick
Individualisierte Medizin in der OnkologieIndividualisierte Medizin in der OnkologieBiomarkerBiomarker
� benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des Tumors oder im Genom der Keimbahn)
� Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse� prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata)� stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien� Ziele:
- weitere Therapie (z.B. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors) erforderlich? –„who to treat“?
- mit welchen Wirkstoffen? –„how to treat“?
- wie intensiv? –„„ howhow muchmuch to to treattreat““ ??
� richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt� prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker�� Biomarker von Bedeutung fBiomarker von Bedeutung füür den gesamten Prozess derr den gesamten Prozess der
translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung
Biomarker*:Biomarker*:„„ Merkmale, die objektiv gemessen werden kMerkmale, die objektiv gemessen werden köönnennnen
zur Bewertung von normalen biologischen zur Bewertung von normalen biologischen Prozessen, von pathologischen Prozessen, Prozessen, von pathologischen Prozessen,
von pharmakologischen Reaktionen auf eine von pharmakologischen Reaktionen auf eine therapeutische Intervention oder von therapeutische Intervention oder von
Reaktionen auf prReaktionen auf prääventive oder andere ventive oder andere GesundheitsinetrventionenGesundheitsinetrventionen““ ..
*Zukunftsreport 2009 *Zukunftsreport 2009 „„ Individualisierte Medizin und GesundheitssystemIndividualisierte Medizin und Gesundheitssystem““
�� exploratorischeexploratorischeEntwicklung von Arzneimitteln Entwicklung von Arzneimitteln anhand anhand genomischergenomischerBiomarker:Biomarker:nichtnicht--randomisierterandomisierte(Kohorten(Kohorten--, , FallFall--KontrollKontroll--, einarmige) Studien, einarmige) StudienRandomisierteRandomisiertekontrollierte Studien (kontrollierte Studien (RCTsRCTs))prospektive oder retrospektive Auswertungprospektive oder retrospektive Auswertung
�� konfirmatorischekonfirmatorische Entwicklung von Arzneimitteln Entwicklung von Arzneimitteln anhand anhand genomischergenomischerBiomarker:Biomarker:unselektierte unselektierte RCTsRCTsangereicherte (angereicherte („„ enrichedenriched““ ) ) RCTsRCTsBiomarkerBiomarker--basiertes (basiertes („„ BiomarkerBiomarker--stratifiedstratified““ ) oder hybrides Design) oder hybrides Design
�� adaptives Designadaptives Design
„„ personalisiertepersonalisierte““ Onkologie:Onkologie:methodische Herausforderungen methodische Herausforderungen -- AgendaAgenda
� Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
� neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
� genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
� (genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
�� Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: VorBeispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor--/Nachteile/Nachteile
� Resümee und Ausblick
PPopulation (Fragestellung)
OA,+ OC,+ OA,- OC,-
E+ E-
Outcome
Effekt
I+ I-Information
A C A CKonsequenzen(Alternativen)
E+ E-≠ Interaktion
GoldstandardGoldstandard::RandomisierterRandomisierter VergleichVergleich A vs. C*A vs. C*
* Quelle: Lange S & Windeler J 2013
Investigation of serial studies to predict your therapeutic responsewith imaging and molecular analysis 2
stratifizierende medikamentstratifizierende medikamentööse Therapiestrategien:se Therapiestrategien:Biomarker: Biomarker: Anforderungen an die ImplementierungAnforderungen an die Implementierung
� parallele (prä-)klinische Entwicklung von neuen Wirkstoffen und
Biomarkern („companion diagnostics“)
� Evaluierung von Biomarkern (z.B. analytische Validität; Eignung zur
Erkennung prognostisch/therapeutisch relevanter Subgruppen)
� geeignetes Design (prospektiver) klinischer Studien
� Zulassung von Biomarkern durch EMA, FDA etc.
� Register für klinische Studien mit Biomarkern
� Biobanken mit Tumorgewebe, -zellen, Blut- und Serumproben etc.
� kontrollierte Einführung von neuen Wirkstoffen mit Biomarkern
� globale Harmonisierung von Anforderungen an klinische Studien
und stärkere internationale Zusammenarbeit