MRSA, VRE, ESBL Mekanismer, orsaker, konsekvenser, åtgärder

Eva Melander, verksamhetschef, Vårdhygien Skåne

Inga Odenholt, professor, infektionskliniken, UMAS, Malmö

Antal träffar i PubMed vid sökning på”Drug resistance, bacterial” 1963-2007

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007

18000

36000

ESBL och annan överförbar cefalosporinresistens hos

EnterobacteriacaeMekanismer, definitioner, detektionsmetoder,

konsekvenser, epidemiologi

Mekanismer för resistens mot betalaktamantibiotika

• Produktion av kromosomalt medierade eller plasmidmedierade betalaktamaser

• Förekomst av förändrade eller alternativa penicillinbindande proteiner

• Förlust av ytmembranproteiner, poriner

• Aktiv utpumpning (efflux)

Betalaktamaser hos Enterobacteriaceae

Betalaktamaser Beteckning Hämmare Bryter ned

Penicillinaser TEM-1, SHV-1 Klavulansyra Penicilliner

Cefalosporinaser CTX-M, TEM, SHV – ”ESBL”

Klavulansyra Penicilliner och cefalosporiner

Kromosomal AmpC

Plasmid AmpC

Kloxacillin

Karbapenemaser Metallo-betalaktamas

EDTA Penicilliner, cefalosporiner,

karbapenemerKPC Borsyra

Penicillinaser Gramnegativa tarmbakterier

• TEM1– 1964, E. coli, grekisk patient ”Temoneira”– Plasmidmedierat, överförts till andra

Enterobacteriacae– 25 % av E. coli i Sverige

• SHV1– Sulfhydryl variabel– Kromosomalt medierat hos alla K. pneumoniae– Plasmidmedierat hos andra

Inhiberas av klavulansyra

CefalosporinaserGramnegativa tarmbakterier

• Kromosomalt medierade– AmpC

• Finns i liten mängd hos många Enterobacteriacae (ej K. pneumoniae och Salmonella.

• Inducerbart

– K1 • K. oxytoca

• Plasmidmedierade (överförbar resistens)– ESBL– AmpC

Extended-Spectrum Beta-Lactamases”ESBL”

• Definition som gäller i världen idag:

– Bryter ner bredspektrumcefalosporiner (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon)

– Hämmas av klavulansyra in vitro– Överförbar

ESBL igår

• 80-talets början:– En eller flera mutationer på strategiska

positioner hos TEM1 och SHV1 vilket medfört bredare nedbrytningsprofil

– 1986: första utbrottet rapporteras– K. pneumoniae >> E. coli– Främst sjukhusvårdade patienter, svårt sjuka

Hur TEM blev ”ESBL”

ESBL idag

• Sedan 2000-talets början:– Kraftigt ökad frekvens ESBL – Främst CTX-M typ (CefoTaximas-München)– Pandemi– E. coli >> K. pneumoniae– Ofta multiresistens– Både öppen och sluten vård– Patienter utan bakomliggande sjd drabbas

Komplex och föränderlig problematik

• Spridning av specifika stammar med ESBL

• Horisontell överföring av ESBL-gener– Spridning av plasmider med ESBL– Spridning av transposoner med ESBL

• Många olika betalaktamaser

• Många olika species

Mångfald av gener som kodar för betalaktamas

• TEM: > 160 olika gener (typer), blaTEM

• SHV: > 100 olika gener (typer), blaSHV

• CTX-M: > 50 gener (typer), blaCTX-M

– Delas in i 5 subgrupper som är namngivna efter den första upptäckta ESBL typen i gruppen

• CTX-M 1 (15 typer, inkl CTX-M 15)• CTX-M 2 (16 typer)• CTX-M 8 (2 typer)• CTX-M 9 (15 typer, inkl CTX-M 14)• CTX-M 25 (4 typer)

Andra överförbara bredspektrum-betalaktamaser hos Enterobacteriacae

• Cefalosporinaser– AmpC blaCMY, blaDHA, …

• Kromosomala ampC som blivit mobila och sprids via plasmider

• Alltid plasmidmedierad hos K. pneumoniae och Salmonella spp

• Finns hos E. coli, men även kromosomalt. Kan ej avgöras fenotypiskt.

• Hämmas inte av klavulansyra in vitro • 5 familjer, flertal typer inom varje familj

Andra överförbara bredspektrum-betalaktamaser hos Enterobacteriacae

• Karbapenemaser• Bryter ner alla betalaktamantibiotika• Plasmidmedierade

– MBL– IMP, VIM, …

– Framförallt hos K. pneumoniae

– Många utbrott rapporterade

– KPC– Upptäcktes första gången 1996 USA

– K. pneumoniae

– Utbrott bla Israel

– 7 typer (KPC-2, KPC-3, …)

Ny definition av ESBL

– Konsekvenserna av förekomst och spridning av alla typer av överförbara betalaktamser är lika allvarliga

– Nya grupper av överförbara betalaktamaser har tillkommit

– De befintliga klassifikationerna är för krångliga – ESBL är ett väl etablerat begrepp

ESBL enligt ny definition hos Enterobacteriaceae

Betalaktamaser Beteckning Enzym Bryter ned

Cefalosporinaser ESBLA CTX-M, TEM, SHV mfl

Penicilliner och cefalosporiner

ESBLM Plasmid AmpC, mfl

Karbapenemaser ESBLCARBA Metallo-betalaktamas

Penicilliner, cefalosporiner,

karbapenemerKPC

Riskfaktorer för infektion/bärarskap

• Långvarig sjukhusvistelse (många medicinska ingrepp, antibiotika ggr flera)

• Långvarig sjukhemsvistelse• Hög antibiotikaanvändning• Kinoloner & cefalosporiner nämns oftast• Utlandsvistelse• Familjemedlemmar med bärarskap av ESBL• Urinvägskateter, dränage• Bakomliggande sjukdomar

Utlandsresenärer från Sverige

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Egypten Thailand Indien Europa Övriga Mellanöstern

Övriga Sydostasien + Australien

Afrika exkl Egypt Amerika +västindien

ESBL hos utlandsdiarréer i procent

Negativa

Positiva

Konsekvenser av ESBL

• ESBL orsakar förhöjd mortalitet vid BSI– Metaanalys: RR 1.85 (1.39-2.47)– Risk för försenad effektiv behandling: RR 5.36

• Ökad vårdtid (LOS)– 4 studier visar förlängd vårdtid (1.56-2.47 x)– 1 studie visade ingen signifikant skillnad

• Tillskrivbar ekonomisk kostnad– 2 studier har visat 1.71 och 1.57 x förhöjd kostnad

• Övrigt:– Konsekvenser för empirisk terapi av sepsis och nedre UVI– Ökat behov av sjukhusvård pga behov av iv terapi– Förskjutning mot mer resistensdrivande preparat

Yehuda Carmeli, Ekot, jan 2008

Israel – upprepade utbrott med multiresistenta tarmbakterier

Initialt 1000 patienter

drabbade, 400 döda Extrema åtgärder

– Tvättvakter – följsamhet till handhygien

– Påminnelsemail till läkare/ssk varje morgon om vilka patienter som bär och hur hantera resistenta bakterier

Bristande följsamhet = ingen lön