neuroleptika und lithium: spektrum der verordnung und morbidität · 2018. 3. 28. ·...
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S1
OriginalarbeitPPT
Neuroleptika und Lithium: Spektrum der Verordnung und MorbiditätExplorative Analyse anhand einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der Gesetzlichen KrankenversicherungJürgen Fritze, Frankfurt a. M., Claudia Riedel, Angelika Escherich, Peggy Beinlich,
Karl Broich und Thomas Sudhop, Bonn
In diesem Journal wurden bereits die Ergebnisse zum Off-Label-Use von Thrombozytenaggregationshemmern, Psychostimulanzien, Antidementiva und Antidepressiva präsentiert [5–9]. Die Hintergründe dieses Projekts wur-den im Beitrag zu Thrombozyten-aggregationshemmern [9] detailliert dargestellt und werden deshalb nur zu-sammengefasst: Der von der Bundes-regierung akzeptierte „Nationale Ak-tionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen“ des Nationalen Akti-onsbündnisses für Menschen mit Sel-tenen Erkrankungen (NAMSE) emp-fiehlt unter anderem, eine „Studie zur Erfassung des Umfangs des Off-Label-Use bei Seltenen Krankheiten anhand der Daten nach § 303a ff. SGB V […]“ durchzuführen. Darüber hinaus zielt das Projekt darauf, dem Gemeinsamen
Bundesausschuss (G-BA) Informatio-nen über Art und Häufigkeit von Off-Label-Use zumindest der am häufigsten verordneten Wirkstoffe für das Verfah-ren gemäß § 35c Abs. 1 Sozialgesetz-buch V (SGB V) zu liefern.
Untersuchte Arzneimittel
Die 25 in Deutschland am häufigsten zulasten der gesetzlichen Krankenver-sicherung verordneten Neuroleptika (nach moderner Nomenklatur Antipsy-chotika) sowie Lithium wurden unter-sucht. Die Anwendungsgebiete der ver-schiedenen Neuroleptika unterscheiden sich – bei einigen auch zwischen ver-schiedenen Fertigarzneimitteln mit demselben Wirkstoff. Angesichts des Umfangs muss zu Details auf die Fach-informationen verwiesen werden. Ins-
besondere die schwach- bis mittelpo-tenten Neuroleptika (Chlorprothixen, Levomepromazin, Melperon, Perazin, Pipamperon, Prothipendyl, Thiorida-zin, Zuclopenthixol) haben historisch gewachsene, symptomorientiert for-mulierte Anwendungsgebiete wie „zur Dämpfung psychomotorischer Unru-he- und Erregungszustände“, teilwei-se auch ohne nosologischen Bezug. Symptomorientiert formulierte Anwen-dungsgebiete sind in der ICD-10-GM grundsätzlich abbildbar (ICD-10-GM:
Prof. Dr. med. Jürgen Fritze, Asternweg 65, 50259 Pulheim, E‑Mail: [email protected]. med. Claudia Riedel, Angelika Escherich, Peggy Beinlich, Prof. Dr. Karl Broich, Priv.‑Doz. Dr. Thomas Sudhop, Bundesinstitut für Arz‑neimittel und Medizinprodukte (BfArM), Kurt‑Georg‑Kiesinger‑Allee 3, 53175 Bonn
In einem vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Projekt wird der Off-Label-Use
häufig verordneter Arzneimittel in einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der gesetzlichen
Krankenversicherung (Daten nach §§ 303a ff. SGB V) untersucht, um einerseits Erkenntnisse über
seine Häufigkeit und Art zu gewinnen und andererseits Ansätze für gezielte Forschung für sel-
tene Krankheiten gemäß dem Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen
(NAMSE) zu identifizieren. In den Jahren 2010 und 2011 variierte der Off-Label-Use der 25 un-
tersuchten Neuroleptika zwischen 5 % (Benperidol) bis über 90 % (Fluspirilen); für Lithium lag er
bei 8 %. Dieser war insbesondere bei schwach-potenten Neuroleptika mit symptomorientierter
Formulierung der zugelassenen Anwendungsgebiete am ehesten unvollständigem Kodieren zu-
zuschreiben und galt im Wesentlichen einer Vielfalt anderer psychischen Störungen, bei Lithium
insbesondere Schizophrenien. Lithium war mit Hypothyreosen assoziiert. Ansonsten zeigten sich
keine Häufungen anderer Komorbiditäten, die auf spezifische Risiken hinweisen könnten. Als selte-
ne Krankheiten, denen der Off-Label-Use gegolten haben konnte, wurden nur Chorea Huntington
und frontotemporale Demenzen identifiziert, bei denen die Neuroleptika vermutlich Symptom-
gesteuert eingesetzt wurden.
Schlüsselwörter: Antipsychotika, Neuroleptika, Lithium, Off-Label-Use, Nationales Aktionsbündnis
für Menschen mit seltenen Erkrankungen, NAMSE
Psychopharmakotherapie 2018;25(2):S1–30. (Online‑Langfassung;
bibliographische Daten der gekürzten Print‑Fassung: Psychopharmakotherapie 2018;25:58–68)
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S2
Originalarbeit
Tab. 1. Synopse der 25 in Deutschland am häufigsten zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Neuroleptika sowie Lithium mit Operationalisierung der als Freitext formulierten Anwendungsgebiete mittels Codes der ICD-10-GM (Fortsetzung nächste Seite)
ICD-Code Am
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E10.4, E11.4, E14.4 Diabetes mellitus, mit neurologischen Komplikationen
+
F00.- Demenz bei Alzheimer-Krank-heit (G30.-†)
+
F03 Nicht näher bezeichnete Demenz +
F05.- Delir, nicht durch Alkohol oder andere psychotrope Substanzen bedingt
+ + +
F06.- Andere psychische Störungen aufgrund einer Schädigung oder Funktionsstörung des Gehirns oder einer körperlichen Krankheit
+ + + + + + + +
F10.4, F11.4, F12.4, F13.4, F16.4, F18.4 Psychische und Verhaltensstö-rungen durch Substanzen: Entzugs-syndrom mit Delir
+ +
F20.- Schizophrenie + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
F22.- Anhaltende wahnhafte Stö-rungen
+ + + + + + + + +
F23.- Akute vorübergehende psycho-tische Störungen
+ + + + + + + + + +
F25.- Schizoaffektive Störungen + + + + + + + + + +
F28 Sonstige nichtorganische psycho-tische Störungen
+ + + + + + + + +
F29 Nicht näher bezeichnete nicht-organische Psychose
+ + + + + + + + +
F30.- Manische Episode + + + + + + + + + + + + + + + +
F31.- Bipolare affektive Störung + + + + + + + + + + + + + +
F31.0 Bipolare affektive Störung, ge-genwärtig hypomanische Episode
+ +
F31.1 Bipolare affektive Störung, gegenwärtig manische Episode ohne psychotische Symptome
+ +
F31.2 Bipolare affektive Störung, gegenwärtig manische Episode mit psychotischen Symptomen
+ +
F31.4 Bipolare affektive Störung, gegenwärtig schwere depressive Epi-sode ohne psychotische Symptome
+
F31.5 Bipolare affektive Psychose, gegenwärtig schwere depressive Epi-sode mit psychotischen Symptomen
+
F32.- Depressive Episode + +
F32.3 Schwere depressive Episode mit psychotischen Symptomen
+ + + + + +
F33.- Rezidivierende depressive Störung
+
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S3
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
International Statistical Classification of Diseases and Related Health Prob-lems, Tenth Revision, German Modi-fication). Tiaprid wird im ATC (ana-tomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem) den Neurolep-tika subsumiert, ist aber nur für arz-neimittelinduzierte Dystonien und Chorea-Huntington zugelassen. Ten-denziell ist das Anwendungsgebiet no-sologisch spezifischer formuliert, je jünger das Neuroleptikum ist. In Ta-belle 1 sind die Operationalisierungen der Anwendungsgebiete durch Codes
der ICD-10-GM synoptisch dargestellt. Bei Clozapin konnte nicht antizipiert werden, welche ICD-Codes dem An-wendungsgebiet „Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versa-gen der Standardtherapie“ entsprechen könnten. Im Herbst 2010 – also inner-halb des Beobachtungszeitraums 2010 und 2011 – erfolgte eine Indikationser-weiterung für Quetiapin im Sinne „Be-handlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) als Zusatztherapie bei Patienten, die unzu-reichend auf die Monotherapie mit ei-
nem Antidepressivum angesprochen haben“, sodass dieser Off-Label-Use nicht quantifizierbar sein konnte.
Methoden
Die Methodik wurde in diesem Journal insbesondere im Beitrag zu Thrombo-zytenaggregationshemmern [9] detail-liert dargestellt und in einem gesonder-ten Beitrag [8] kritisch kommentiert, worauf verwiesen wird. Darüber hi-naus wurde aus den Altersklassen nä-herungsweise das mittlere Alter jeder
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F33.3 Rezidivierende depressive Stö-rung, gegenwärtig schwere Episode mit psychotischen Symptomen
+ + + + + +
F39 Nicht näher bezeichnete affekti-ve Störung
+ + + + + + +
F51.- Nichtorganische Schlafstö-rungen
+ +
F7- Intelligenzstörung + +
F84.- Tiefgreifende Entwicklungs-störungen
+
F95.2 Kombinierte vokale und multip-le motorische Tics [Tourette-Syndrom]
+
G10 Chorea Huntington + +
G24.0 Arzneimittelinduzierte Dys-tonie
+
G30.- Alzheimer-Krankheit (F00.-*) +
G47.- Schlafstörungen + +
G50.0 Trigeminusneuralgie +
G52.1 Krankheiten des N. glossopha-ryngeus [IX. Hirnnerv]
+
G53.0* Neuralgie nach Zoster (B02.2†)
+
H81.- Störungen der Vestibularfunk-tion
+
M79.29 Neuralgie und Neuritis, nicht näher bezeichnet. Nicht näher be-zeichnete Lokalisationen
+
R45.- Symptome, die die Stimmung betreffen
+ + + + + + + + + + +
R52.1 Chronischer unbeeinflussbarer Schmerz
+
R52.2 Sonstiger chronischer Schmerz +
Tab. 1. Synopse der 25 in Deutschland am häufigsten zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Neuroleptika sowie Lithium mit Operationalisierung der als Freitext formulierten Anwendungsgebiete mittels Codes der ICD-10-GM (Fortsetzung)
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S4
Originalarbeit
Gruppe (gemäß Wirkstoff und Off- bzw. In-Label-Use) errechnet. Für die allgemeinen somatischen Komorbidi-täten wurden explorativ Pearson-Kor-relationen zwischen deren Häufigkeit und dem mittleren Alter berechnet, um die Detektion bei einzelnen Wirk-stoffen etwa gehäufter Komorbiditä-ten zu erleichtern. Zu möglicherweise
einen gefundenen Off-Label-Use mo-tivierenden Indikationen wurden ver-gleichend die Fachinformationen aus dem Jahr 1997 herangezogen und es erfolgten explorative Literaturrecher-chen, die nur grobe Eindrücke vermit-teln sollen und können. Dies auch, um nicht systematischen Recherchen, wie sie im Kontext des Verfahrens nach
§ 35c SGB V notwendig wären, vorzu-greifen.
Ergebnisse
Zwischen den Neuroleptika bestanden Unterschiede in der Verteilung von Ge-schlecht (Tab. 2) und Alter (Abb. 1), die in Zusammenhang mit den unter-
Tab. 2. Verordnung von Neuroleptika und Lithium: Synopse der Ergebnisse (OLU = Off-Label-Use, min./max. gemäß Datenschutzrege-lung). Hinweis: die unterjährige Indikationserweiterung für Quetiapin konnte nicht gewürdigt werden, sodass dessen Off-Label-Use zwischen etwa 25 % und 65 % gelegen haben konnte.
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Total [n] 62 966 65 393 7458 94 733 66 068 39 359 16 463 170 591 130 158 69 700 87 548 472 547 155 107
Anteil weiblich min. [%] 50,94 55,10 48,15 56,29 45,38 55,36 51,70 79,49 60,05 52,61 59,05 65,31 53,53
Anteil weiblich max. [%] 50,94 55,06 48,83 56,31 45,39 55,32 51,66 79,45 60,05 52,58 59,02 65,31 53,55
OLU vor Rekonstruktion [%]
37,03 27,96 5,04 45,08 25,57 28,83 10,40 92,19 38,79 44,30 14,16 35,49 40,37
OLU nach Rekonstruktion [%]
37,03 27,96 5,04 45,08 12,50 28,83 10,40 92,19 22,26 44,30 7,79 35,49 40,37
Alter < 18 Jahre min. [%] 0,20 2,17 0,04 2,27 0,21 0,01 0,02 0,08 0,16 1,47 0,13 0,27 0,54
Alter < 18 Jahre max. [%] 0,34 2,17 1,18 2,33 0,29 0,23 0,72 0,13 0,18 1,51 0,23 0,27 0,56
Zugelassenes Mindestalter [Jahre]
15 13 18 3 16 18 12 18 3 16 12 12 18
Orphan Diseases Keine Keine Keine Keine Keine
G10 Chorea Huntington + + + + + +
G31.0 Frontotemporale Demenzen
+ + + + + +
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Total [n] 6061 65 142 5606 4230 229 663 54 353 370 293 452 036 221 382 11 020 42 451 22 340 25 823
Anteil weiblich min. [%] 43,39 58,85 58,32 58,05 61,12 61,28 60,43 58,02 71,35 58,18 58,62 64,53 50,70
Anteil weiblich max. [%] 44,01 58,82 57,98 57,80 61,10 61,27 60,42 58,02 71,32 57,78 58,47 64,38 50,80
OLU vor Rekonstruktion [%]
6,91 37,80 18,23 47,16 67,89 89,51 64,80 45,25 38,64 46,34 87,02 27,32 43,41
OLU nach Rekonstruktion [%]
6,91 37,80 18,23 47,16 67,89 89,51 64,80 41,18 38,64 46,34 87,02 27,32 31,70
Alter < 18 Jahre min. [%] 0,03 0,22 0,02 0,07 3,09 0,22 0,74 6,05 0,25 0,04 7,34 1,07 0,71
Alter < 18 Jahre max. [%] 0,97 0,31 0,53 2,09 3,10 0,32 0,74 6,06 0,28 1,08 7,52 1,19 0,93
Zugelassenes Mindestalter [Jahre]
15 16 18 4 0 18 18 5 6 4 4 10 18
Orphan Diseases Keine Keine Keine Keine Keine Keine
G10 Chorea Huntington + + + + + +
G310 Frontotemporale Demenzen
+ + + + + + +
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S5
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
schiedlichen zugelassenen und nicht zugelassenen Anwendungsgebieten ste-hen konnten. Insbesondere Fluspiri-len wurde beim weiblichen Geschlecht (Anteil 80 %) häufiger verordnet; in nicht so ausgeprägtem Maß Melpe-ron und Ziprasidon (jeweils 65 %). Bei Melperon, Pipamperon und Risperidon imponierten Häufungen im höheren Lebensalter sowohl bei In-Label- als auch Off-Label-Use, für Haloperidol bei Off-Label-Use; hier im Wesentli-chen bedingt durch die Häufigkeit des unspezifischen Codes F03 (Nicht näher bezeichnete Demenz). Risperidon rag-te außerdem bei Kindern und Jugendli-chen heraus, ebenso Tiaprid bei Off-La-bel-Use.Das Ausmaß des Off-Label-Use muss-te zu Gunsten eines In-Label-Use (Re-konstruktionen) für Haloperidol kor-rigiert werden, weil die Codes F10.4, F84.-, F95.2 und G10 bei der Operati-onalisierung irrtümlich (Unterschiede der Anwendungsgebiete der Fertigarz-neimittel wurden übersehen) nicht be-rücksichtigt worden waren (Tab. 2). Entsprechendes galt für Zuclopenthixol und Risperidon, weil die „psychomoto-rischen Erregungszustände bei geistiger Behinderung“ (Code F7-) durch einen technischen Fehler unberücksichtigt blieben; für Clozapin, weil die Art der Kodierung der „Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versa-gen der Standardtherapie“ nicht zu an-tizipieren war; schließlich für Lithium, weil der Code F33.- bei der Operatio-nalisierung irrtümlich nicht berücksich-tigt worden war. Für Quetiapin war die „Zusatztherapie bei Episoden einer Ma-jor Depression ...“ (F32.-, F33.-) erst im Herbst 2010 – also innerhalb des Beob-achtungszeitraums 2010 bis 2011 – zu-gelassen worden, weshalb sie nicht in die Operationalisierung des In-Label-Use einbezogen wurde.Bei allen Wirkstoffen wurden bei In-Label-Use neben den Codes, die den jeweiligen In-Label-Use operationali-sierten, Codes nahezu aus dem gesam-ten Spektrum psychischer Krankheiten angetroffen (Tab. S3), wobei zwischen den Wirkstoffen die Häufigkeiten deut-lich variierten.
Abb. 1a. Verordnung der Neuroleptika nach Altersgruppen (oben: Anzahl Versicherte, unten Anteil an der Gesamtzahl der jeweiligen Versichertengruppe Wirkstoff-ILU bzw. -OLU) ILU: In-Label-Use; OLU: Off-Label-Use
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S6
Originalarbeit
Abb. 1b. Verordnung der Neuroleptika und Lithium nach Altersgruppen (oben: Anzahl Versicherte, unten: Anteil an der Gesamtzahl der jeweiligen Versichertengruppe Wirk-stoff-ILU bzw. -OLU) ILU: In-Label-Use; OLU: Off-Label-Use
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Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Amisulprid ILU [%]
Aripiprazol ILU [%]
Benperidol ILU [%]
Chlorprothixen ILU [%]
Clozapin ILU [%]
Flupentixol ILU [%]
Fluphenazin ILU [%]
Fluspirilen ILU [%]
Haloperidol ILU [%]
Levomepromazin ILU [%]
Lithium ILU [%]
Melperon ILU [%]
Olanzapin ILU [%]
Paliperidon ILU [%]
Perazin ILU [%]
Perphenazin ILU [%]
Pimozid ILU [%]
Pipamperon ILU [%]
Prothipendyl ILU [%]
Quetiapin ILU [%]
Risperidon ILU [%]
Sulpirid ILU [%]
Thioridazin ILU [%]
Tiaprid ILU [%]
Ziprasidon ILU [%]
Zuclopenthixol ILU [%]
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S8
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S9
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Amisulprid ILU [%]
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S11
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S13
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
Off-Label-UseDer Off-Label-Use der 25 untersuch-ten Neuroleptika variierte in den Jah-ren 2010 und 2011 zwischen 5 % (Ben-peridol) bis über 90 % (Fluspirilen); für Lithium lag er bei etwa 8 %. Die-ser war insbesondere bei schwach-po-tenten Neuroleptika mit symptomorien-tierter Formulierung der zugelassenen Anwendungsgebiete, gegebenenfalls auch ohne nosologischen Bezug, häu-fig (Tab. S4). Zum Beispiel wurden beim Off-Label-Use von Melperon De-menzen kodiert, bei denen „psycho-motorische Unruhe und Erregung“ ge-mäß Anwendungsgebiet zweifellos vorkommen, diese Symptome wurden aber nicht kodiert. Bei Clozapin konn-ten mindestens 45 % des Off-Label-Use dem Einsatz bei „Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versa-gen der Standardtherapie“ zuzuschrei-ben sein. Dem standen aber nur 12 % bis höchstens 41 % Nennungen eines Codes aus dem einschlägigen Codebe-reich F06.- gegenüber (Tab. S4). Auch diese Diskrepanz ließ sich anhand der Daten nicht quantifizierend klären, zu-mal Clozapin bei Parkinson-Krankheit auch – off Label – gegen resistenten Tremor eingesetzt wird. Der Off-Label-Use von Quetiapin konnte wegen der unterjährigen Indikationserweiterung zwischen etwa 65 % (Tab. 2) und 25 % gelegen haben.
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S14
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Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S17
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S19
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S20
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S21
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
Grundsätzlich betraf der Off-Label-Use das gesamte Spektrum psychischer Krankheiten, wozu auf Tabelle S4 ver-wiesen wird. Dabei war aber aus Grün-den formaler Logik unentscheidbar, in-wieweit es sich um eine Komorbidität oder einen Diagnosewechsel im Beob-achtungszeitraum handelte oder die ko-dierte Krankheit tatsächlich den Off-Label-Use motiviert haben konnte. Hier imponierte die Häufigkeit von Anpas-sungsstörungen (F43.2) und somatofor-men Störungen (F45.-). Folglich muss-te vielfach offen bleiben, inwieweit der Off-Label-Use quantifizierend aufge-klärt wurde.Für Amisulprid, Aripiprazol, Flupenti-xol, Olanzapin, Paliperidon, Pimozid, Risperidon und Ziprasidon sind die An-wendungsgebiete recht spezifisch ge-mäß nosologischen Entitäten formuliert (Tab. 1), sodass von jeweils bedeutsa-mem Off-Label-Use insbesondere bei schizoaffektiven Störungen (bei Fluspi-rilen und Paliperidon zugelassen), De-pressionen, Zwangsstörungen und Bor-derline-Syndrom auszugehen war. Für Lithium gilt dies für den Einsatz bei Schizophrenien und schizoaffektiven Störungen (Tab. S4). Für Fluspirilen bietet das Anwendungsgebiet mit der Formulierung „akut produktive Psycho-sen“ Interpretationsspielräume („pro-duktiv“ dürfte für sogenannte positive Symptome und hier Wahn und Hallu-zinationen stehen, die nicht nur Schi-zophrenien betreffen). Bei Fluspirilen imponierten neben Depressionen (psy-chotische Symptome wurden hier nur bei 2,3 % kodiert) insbesondere Angst-störungen und somatoforme Störungen (Tab. S4). Der prominente Off-Label-Use von Tiaprid galt insbesondere De-menzen, Parkinson-Syndromen (hier mutmaßlich Hyperkinesien), Dystonien und Tic-Störungen. Auch Pimozid wur-de prominent bei Tic-Störungen einge-setzt. Sulpirid wurde unter anderem bei Schwindel auch unabhängig von einer Ménière-Krankheit sowie bei Tinnitus aurium eingesetzt.Als seltene Krankheiten, die den Off-Label-Use motiviert haben könnten, wurden bei zahlreichen Neuroleptika
Chorea Huntington und frontotempora-le Demenzen identifiziert (Tab. 2).
Übriges MorbiditätsspektrumZur Morbidität jenseits der zugelas-senen Indikationen einerseits und der mutmaßlich den Off-Label-Use mo-tivierenden Codes andererseits waren über 13 000 Codes zu sichten. Bei der Interpretation waren die Unterschiede der Altersverteilungen zu berücksich-tigen; um dies zu erleichtern, wurden explorativ Korrelationen mit dem Alter berechnet.Für überzufällig häufige Komorbiditä-ten (im Sinne der Pharmakovigilanz) wurde der bekannte Zusammenhang zwischen Hypothyreose und Lithi-um bestätigt (Tab. S5). Ansonsten fan-den sich keine eindeutigen Signale (Tab. S5), die nicht überwiegend durch Unterschiede der Altersverteilung hät-ten erklärt werden können. Auch Hy-pophysenadenome (Prolaktinome sind nicht spezifisch kodierbar) und Brust-krebs (einige Neuroleptika können in besonderem Maße Hyperprolaktin-ämie verursachen) zeigten keine Häu-fungen bei einzelnen Neuroleptika. Ins-besondere die Anzahl und Häufigkeit von Neoplasien (Kapitel C der ICD-10-GM) korrelierten (explorativ) (r > 0,6) mit dem mittleren Alter, ähnlich die Häufigkeit des Typ-2-Diabetes (r > 0,8), des Glaukoms (r > 0,8), der arteriellen Hypertonie (r > 0,9), der chronischen isch ämischen Herzkrankheit (r > 0,9), der Lungenembolien (r > 0,8), der Herz-rhythmusstörungen (jeweils r > 0,9), der Niereninsuffizienz (r > 0,8) sowie der Schenkelhalsfrakturen und Hüftge-lenksendoprothesen, jeweils als Surro-gat für ein Sturzrisiko (jeweils r > 0,9). Kein Zusammenhang ergab sich zwi-schen Alter und Adipositas (definiert als BMI > 30), wobei sich bei keinem Neuroleptikum eine besondere Häu-fung abzeichnete.
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S22
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S23
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S25
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
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Perphenazin ILU [%]
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S26
Originalarbeit
BehandlungsdauerDem Arzneiverordnungsreport (AVR) 2011 und 2012 konnten die zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordneten sogenannten definierten Tagesdosen (DDD; gemäß der amtli-chen ATC-Klassifikation) entnommen werden. Anhand der Zahl der behan-delten Versicherten (Tab. 2) konnten damit die mittleren Behandlungsdau-ern abgeschätzt werden. Gemäß Ab-bildung 2 variierte die Behandlungs-dauer im Wesentlichen zwischen 100 bis 500 Tagen im zweijährigen Beob-achtungszeitraum; die apparenten Be-handlungsdauern mit Fluphenazin und Benperidol überstiegen die maximal mögliche Zahl von 730 Tagen, was sich am ehesten aus höheren Tagesdosen im Alltag als den von der WHO definierten Tagesdosen (DDD) entsprechend erklä-ren dürfte. Die mittlere Behandlungs-dauer war für Fluspirilen und Sulpirid am kürzesten, für Lithium lag sie bei et-wa 470 Tagen.
Diskussion
In diesem Projekt werden erstmals so-genannte Routinedaten der Kranken-kassen als Vollerfassung aller gesetz-lich Krankenversicherten – anhand der Daten nach §§ 303a ff. SGB V – zur Frage des Off-Label-Use und für Zwe-cke der Pharmakovigilanz genutzt. Das Beispiel der hier dargestellten Neuro-leptika belegt wie schon bei Throm-bozytenaggregationshemmern, Psy-chostimulanzien, Antidementiva und Antidepressiva [8] die Praktikabilität dieses Forschungsansatzes, obwohl die-se Routinedaten zu Abrechnungszwe-cken mit Sekundärnutzung für die Kal-kulation des Risikostrukturausgleichs der gesetzlichen Krankenversicherun-gen erhoben wurden. Bei der Interpre-tation der Ergebnisse müssen selbst-verständlich die daraus resultierenden Schwächen der Daten berücksichtigt werden. Indem eine im zweijährigen Beobachtungszeitraum einmalige Nen-nung eines der Operationalisierung des In-Label-Use entsprechenden ICD-Codes ausreichte, um einen In-Label-Use anzunehmen, ist die Methodik kon-
servativ zugunsten von In-Label-Use. Die Ergebnisse zu den mutmaßlichen Motiven des Off-Label-Use wurden über alle Altersgruppen hinweg be-richtet. Spezifische Analysen für zum Beispiel Kinder und Jugendliche sind grundsätzlich möglich (und wurden an-gestellt), scheitern aber häufig an gerin-gen Fallzahlen in Verbindung mit der Datenschutzregelung.
Aktualität der DatengrundlageInzwischen könnte kritisiert werden, die Datenbasis – Beobachtungszeit-raum sind die Jahre 2010 und 2011 – wäre veraltet. Das Projekt wurde Ende 2014 begonnen mit den damals jüngs-ten der Datenaufbereitungsstelle gemäß § 303d SGB V beim DIMDI (Deutsches Institut für Medizinische Dokumentati-on und Information) zur Verfügung ste-henden Daten; zwischen dem Jahr der Nutzung als Abrechnungsdaten und der Möglichkeit der wissenschaftlichen Nutzung bei der Datenaufbereitungs-stelle vergehen also etwa drei Jahre. In-nerhalb eines Jahres erlaubten die Ka-pazitäten der Datenaufbereitungsstelle Auswertungen von nur etwa 100 Wirk-
Abb. 2. Neuroleptika und Lithium: „Behandlungstage“ in den Jahren 2010 und 2011 Anhand der Zahl der mit dem Wirkstoff behandelten Versicherten und der im Arzneiverordnungsreport (AVR) 2011 und 2012 ausge-wiesenen verordneten Tagesdosen (DDD) ermittelte mittlere Behandlungsdauern (die mit dem Beobachtungszeitraum unvereinbare Behandlungsdauer mit Fluphenazin und Benperidol dürfte sich aus im Alltag höheren Tagesdosen als der WHO-Definition entspre-chend erklären)
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S27
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
stoffen. Innerhalb des Projekts die Be-obachtungszeiträume zu ändern, wäre im Gesamtkontext aller etwa 200 aus-zuwertenden Wirkstoffe methodisch fragwürdig. Ein Umstieg auf jüngere Berichtsjahre hätte zusätzliche Verzö-gerungen bewirkt.Es darf vermutet werden, dass der Off-Label-Use sich über die Jahre nur be-grenzt ändert, sofern nicht gezielte Sanktionen oder deren Androhung im Rahmen der Wirtschaftlichkeitsprü-fung erfolgen. Denn logische Motive für Änderungen können eigentlich nur neu zugelassene Wirkstoffe mit Anwen-dungsgebieten sein, die bisher durch Off-Label-Use „bedient“ wurden, oder wissenschaftliche Erkenntnisse, durch die sich der Off-Label-Use einerseits verbietet oder andererseits sinnvoll er-scheint. Darüber hinaus dürfte sich der Off-Label-Use in den ersten Jah-ren nach Zulassung eher ausweiten als in späteren Jahren. Für derartige Effek-te besteht jedenfalls bei den hier berich-teten Neuroleptika und Lithium kein Anhalt. Allerdings wäre es zweifels-los sinnvoll, die hier postulierte Stabi-lität des Off-Label-Use empirisch durch Vergleich mit jüngeren Daten zu prü-fen.Rekonstruktionen waren für Halope-ridol (Unterschiede der Anwendungs-gebiete zwischen den Fertigarzneimit-tel wurden übersehen), Zuclopenthixol, Risperidon und Lithium (technische Fehler) notwendig. Für Clozapin konn-te die Art der Kodierung der „Psycho-sen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie“ nicht antizipiert werden, was sich bestä-tigte. Für Quetiapin war die Zusatzthe-rapie bei Episoden einer Major Depres-sion (F32.-, F33.-) erst im Herbst 2010 zugelassen worden, weshalb sie nicht in die Operationalisierung des In-Label-Use einbezogen wurde.
Unvollständiges Kodieren?Die Häufigkeit des Off-Label-Use reichte von etwa 5 % (Benperidol) bis über 90 % (Fluspirilen). Grundsätzlich kann als mögliche Ursache des appa-renten Off-Label-Use unvollständiges Kodieren nicht ausgeschlossen werden
(zum Beispiel erkennbar an der Domi-nanz unspezifischer Codes). Wenn dem beobachteten Off-Label-Use aber nur „Fehlerrauschen“ zugrunde läge, dann wäre angesichts der überwiegend gro-ßen Zahlen von behandelten Versicher-ten zu erwarten, dass sich das Ausmaß des Off-Label-Use (Tab. 2) zwischen den Neuroleptika nicht bedeutsam un-terschied. Die Unterschiede erscheinen aber beachtlich.Als Besonderheit zielen die Anwen-dungsgebiete zahlreicher, insbesonde-re schwach-potenter, Neuroleptika der ersten Generation auf Syndrome wie „akute psychotische Syndrome“ (Ben-peridol, Fluphenazin, Perphenazin, Pe-razin) oder Symptome wie „Unruhe und Erregung“ (Chlorprothixen, Le-vomepromazin, Thioridazin, Zuclo-penthixol) oder „Aggression und psy-chotische Symptome bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzhei-mer-Demenz und vaskulärer Demenz“ (Haloperidol; für Risperidon keine vas-kuläre Demenz), dies auch ohne noso-logische Konkretisierung (Benperidol, Melperon, Perazin, Pipamperon, Pro-thipendyl).Solche Syndrome und Symptome las-sen sich in der ICD-10-GM abbilden und wurden in die Operationalisierun-gen aufgenommen. Wenn aber zum Beispiel „Aggressivität“ Voraussetzung für den In-Label-Use ist, so kann die Kodierung allein der Grundkrankheit (z. B. Alzheimer-Demenz) jedenfalls formal keinen In-Label-Use rechtferti-gen. Insofern war der Einbezug der Alz-heimer-Demenzen (F00.-) in die Opera-tionalisierung des Anwendungsgebiets von Risperidon überinklusiv (ursprüng-lich war die Suche nach Code-Kombi-nationen geplant, was sich aber insbe-sondere wegen datenschutzrechtlicher Bedenken nicht umsetzen ließ), sodass dessen Off-Label-Use formal bei 60 % gelegen haben würde. Die nur beispielhafte nosologische Konkretisierung in der Formulierung des Anwendungsgebiets von zum Bei-spiel Melperon („insbesondere bei ...“) wurde nicht in die Operationalisierung einbezogen, insbesondere weil ande-renfalls die Grundkrankheit auch ohne
Vorliegen „psychomotorischer Unru-he und Erregung“ als In-Label-Use ge-deutet worden wäre. Analoges gilt für den zugelassenen Einsatz von Clozapin bei „Psychosen im Verlauf eines Mor-bus Parkinson nach Versagen der Stan-dardtherapie“. Wenn es sich also formal um Off-Label-Use handelte, konnte es sich faktisch um In-Label-Use handeln, ohne dass sich dies anhand der Daten quantifizierend verifizieren ließ. Jeden-falls teilweise war also bei solchen For-mulierungen der Anwendungsgebiete der Off-Label-Use auch unvollständi-gem Kodieren zuzuschreiben, indem – mutmaßlich – nur die Grundkrankheit kodiert wurde.
Neuroleptika bei Demenzen, Depres-sionen und AngststörungenSchon beim In-Label-Use, erst recht aber beim Off-Label-Use von Neuro-leptika im höheren Lebensalter und den hiermit assoziierten Demenzen ist zu bedenken, dass vor inzwischen über 10 Jahren die Fachinformationen – von entsprechenden Rote-Hand-Briefen be-gleitet – durch Warnhinweise bezüglich erhöhter Risiken zerebrovaskulärer Er-eignisse auch mit Todesfolge angepasst wurden. Bei zahlreichen Neuroleptika bezog sich der Off-Label-Use auf Depressio-nen und Zwangsstörungen, mutmaßlich im Sinne einer Augmentation zusätz-lich zur Therapie mit Antidepressiva. Die Augmentation antidepressiver The-rapie mit Neuroleptika wird in der Li-teratur diskutiert [1, 17, 18]. Sie kann gemäß Leitlinie unipolare Depression der DGPPN (2015) für „Quetiapin (zu-gelassen), Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon (jeweils off Label) in ver-hältnismäßig niedrigen Dosierungen erwogen werden, um depressive Sym-ptome zu reduzieren“. Gemäß Leitli-nie Zwangserkrankungen der DGPPN (2013) „sollte bei ausbleibendem oder unzureichendem Ansprechen (insbe-sondere bei Vorliegen von komorbiden Tic-Störungen) auf eine leitlinienge-rechte Therapie mit Serotonin-Wieder-aufnahmehemmern/Clomipramin als Augmentation eine zusätzliche Thera-pie mit den Antipsychotika Risperidon,
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S28
Originalarbeit
Haloperidol oder mit Einschränkung Quetiapin angeboten werden“.Der Einsatz von Lithium bei Schizo-phrenien gilt vermutlich seiner stim-mungsstabilisierenden Wirkung. Ein Cochrane Review [12] fand nur Evi-denz geringer Qualität für diesen Ein-satz.
Fortleben historischer AnwendungenDer breite Einsatz von Fluspirilen bei Angststörungen und somatoformen Störungen dürfte in der Tradition der „Neuroleptanxiolyse“ [14] stehen. Bis zum Ende des Nachzulassungsverfah-rens lautete das Anwendungsgebiet ei-ner niedrig-dosierten Darreichungsform von Fluspirilen „Angst- und Span-nungszustände; psychosomatische Be-schwerden“. Anscheinend leben dem-entsprechende Anwendungen in der Praxis fort (die Nachzulassung wurde zum 31.12.2005 abgeschlossen). Die Leitlinie „Behandlung von Angststö-rungen“ der DGPPN (2014) führt dazu aus: „... Selbst wenn einige dieser Me-dikamente eine ältere Zulassung haben, die den Einsatz bei Angststörungen ein-räumt (‚Psychoneurosen, wenn Tran-quilizer wegen Unverträglichkeit oder Abhängigkeit nicht gegeben werden können‛), werden typische Neurolep-tika heute nicht mehr empfohlen, da es geeignete Alternativen gibt. Lediglich für den sehr kurzfristigen Einsatz (d. h. einmalige Gabe bei Bedarf) bei akuten Angstzuständen ist der Einsatz niedrig-potenter Neuroleptika zu rechtfertigen. Neuere Studien zeigten die Wirksam-keit atypischer Antipsychotika bei der generalisierten Angststörung.“Beim Off-Label-Use von Tiaprid bei Demenzen dürfte die beruhigende Wir-kung genutzt worden sein, bei Parkin-son-Krankheit die antidopaminerg-anti-hyperkinetische Wirkung. Beides dürfte einer Tradition entsprechen [11, 16]. Bis zum Ende des Nachzulassungsver-fahrens lautete das Anwendungsgebiet von Tiaprid: „Dyskinesien, z. B. dys-tone Syndrome, Hemiballismus, ia-trogene Dyskinesien nach Gabe von L-Dopa-haltigen Antiparkinsonmitteln, dyskinetische Syndrome, Dyskinesi-en nach Neuroleptikatherapie, Bewe-
gungsanomalien, vor allem Chorea und choreatische Zustände, Chorea Hun-tington, Tics“. Nur die Anwendungs-gebiete Neuroleptika-induzierte Spät-dyskinesien und Chorea Huntington (mit Einschränkungen) blieben beste-hen. Anscheinend leben aber die tradi-tionellen Anwendungen in der Praxis fort. Die S3-Leitlinie „Idiopathisches Parkinson-Syndrom“ der DGN (2016) erwähnt den Einsatz von Tiaprid nicht. Zum Einsatz bei Tic-Störungen legt die S1-Leitlinie „Extrapyramidalmotori-sche Störungen – Tics“ der DGN (2012) dar: „Angesichts der unzureichen-den Studienlage kann keine Substanz eindeutig als Medikament der ersten Wahl empfohlen werden. In Deutsch-land sind bei Kindern derzeit Tiaprid, Sulpirid, Aripiprazol und Risperidon am gebräuchlichsten, bei Erwachsenen Sulpirid, Aripiprazol und Risperidon. Alternativ können andere atypische und klassische Antipsychotika (etwa Pimo-zid), Tetrabenazin, Topiramat oder – in ausgesuchten Einzelfällen – Botuli-numtoxin und Cannabis-Medikamente eingesetzt werden.“ Auch der Off-Label-Use von Sulpirid insbesondere bei Schwindel und Tau-mel (R42) und somatoformen Störun-gen (F45.-) kann damit zusammenhän-gen, dass traditionelle Anwendungen in der Praxis fortleben. Bis zum Ende des Nachzulassungsverfahrens lauteten die Anwendungsgebiete der verschiede-nen Darreichungsformen: „Psychove-getative Syndrome, depressive Verstim-mungszustände, reaktive Depressionen, larvierte Depressionen, psychosomati-sche Erkrankungen, Psychoneurosen, Phobien; kindliche Verhaltensstörun-gen, frühkindlicher Autismus, Schwin-delsyndrome (besonders Morbus Méni-ère), akute psychotische Erkrankungen, Ulcus duodeni und ventriculi“. Be-züglich des Einsatzes bei Tinnitus spricht die multidisziplinäre S3-Leitli-nie „Chronischer Tinnitus“ (2015) aus-drücklich keine Empfehlung aus.Auch der Off-Label-Use von Pimozid insbesondere bei Depressionen, Angst-störungen und somatoformen Störun-gen kann damit zusammenhängen, dass traditionelle Anwendungen in der Pra-
xis fortleben. Bis zum Ende des Nach-zulassungsverfahrens enthielten die Anwendungsgebiete der verschiede-nen Darreichungsformen unter anderem „psychisch bedingte Versagenszustän-de“.
Orphan DiseasesAls seltene Krankheiten, denen der Off-Label-Use gegolten haben konnte, wur-den nur Chorea Huntingston (G10) und frontotemporale Demenzen (G31.0) identifiziert. Bei beiden dürfte er einer rein symptomatischen Therapie gegol-ten haben.Von den etwa 8000 seltenen Krankhei-ten können weniger als 300 in der ICD spezifisch kodiert werden. Die übrigen sind entweder als Inklusiva unspezifi-schen Codes subsumiert oder über das alphabetische Verzeichnis solchen un-spezifischen Codes zugeordnet. Um dem näherungsweise abzuhelfen, er-gänzt das DIMDI im Rahmen eines vom BMG (Bundesministerium für Ge-sundheit) geförderten Projekts des Nati-onalen Aktionsplans für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) die seltenen Krankheiten, denen im Orpha-net eine Kennnummer (Orpha-Code) zugeordnet ist, in einer öffentlich zu-gänglichen Testdatei „Alpha-ID-SE“ [4]. Deren Anwendung ist bisher – im Gegensatz zur ICD-10-GM – freiwil-lig und in den Daten nach §§ 303a ff. SGB V nicht enthalten.
KomorbiditätenDie in den Abrechnungsdaten kodierten Komorbiditäten können nicht kausal dem Wirkstoff zugeschrieben werden. Lithium imponierte in Übereinstim-mung mit der Literatur [2] durch ei-ne Häufung von Hypothyreosen. An-sonsten kann aus den Analysen nur geschlossen werden, dass diese Daten-basis keine weiteren Signale für be-sonders gehäufte Komorbiditäten lie-ferte, sei es als Risikofaktoren für die behandelten Störungen, sei es als Kom-plikation ihrer Behandlung, insbeson-dere unter Berücksichtigung der unter-schiedlichen Altersverteilungen. Dass sich im Widerspruch zur Literatur [3] keine Häufungen der Adipositas insbe-
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018 S29
Fritze et al. · Neuroleptika: Spektrum der Verordnung und Morbidität
sondere unter Olanzapin zeigten, dürfte unter anderem auf unvollständiges Ko-dieren zurückzuführen sein.Die hier erstmals berichteten mittle-ren Behandlungsdauern zum Beispiel im Sinne der Angemessenheit kom-mentieren zu wollen, wäre spekulativ, da wesentliche Informationen bei den zugrunde liegenden Datenbankabfra-gen nicht erfasst wurden. Die Behand-lungsdauern müssten in Abhängigkeit von der jeweiligen Indikation betrachtet werden. Auch dies wäre aber grundsätz-lich anhand der Daten nach §§ 303a ff. SGB V möglich.Das breite Spektrum der bei In-Label-Use beobachteten psychiatrischen „Ko-morbiditäten“, bei denen es sich auch um Diagnosewechsel innerhalb des zweijährigen Beobachtungszeitraums gehandelt haben kann, und die Domi-nanz unspezifischer ICD-Codes sind vereinbar damit, dass psychiatrische Diagnosen unverändert phänomenolo-gisch-deskriptive, historisch gewach-sene Konstrukte und Konventionen darstellen. Dies unterstreicht der hier beobachtete Off-Label-Use der Neuro-leptika letztlich über das gesamte Spek-trum psychischer Krankheiten hinweg. In der Praxis wird die Psychopharma-kotherapie – wie bereits insbesondere im Beitrag zu den Antidepressiva [7] il-lustriert – auch durch Syndrome, Sym-ptome und erwartete Verträglichkeit in-diziert, also unabhängig von der in der ICD niedergelegten und hypothetisch nosologischen Klassifikation. Damit dürfte zusammenhängen, dass der Off-Label-Use zahlreichen Diagnosen galt, die bei In-Label-Use als Komorbiditä-ten imponierten.
Symptom- und syndromorientierte Formulierungen der Anwendungsge-biete?Psychopharmaka werden – wie alle Arzneimittel – für jene Anwendungs-gebiete zugelassen, in denen der Nach-weis von Wirksamkeit und Unbedenk-lichkeit in methodisch angemessenen Studien erbracht wurde. Die Zuordnung zu einer Indikationsgruppe (hier Anti-psychotika/Neuroleptika) folgt der dia-gnostischen Zuordnung der in die Stu-
dien einbezogenen Kranken gemäß international anerkannten Klassifikati-onssystemen (derzeit ICD-10, DSM 5) und der damit zusammenhängend tra-dierten pharmakologischen Nomenkla-tur. Auch vor dem Hintergrund des Off-Label-Use von Psychopharmaka wurde eine neue „Neuroscience based Nomen-clature“ entwickelt, worüber Möller und Kasper in diesem Journal kürzlich berichteten [13]. Diese hebt insbeson-dere auf die Wirkungsmechanismen (Pharmakodynamik) ab. Welche Wir-kungen diese Nomenklatur bezüglich der Arzneimittel- und sozialrechtlichen Implikationen des Off-Label-Use zei-gen wird, bleibt abzuwarten.Die Unsicherheiten psychiatrischer No-sologie haben zur Einführung einer er-gänzenden, optional anwendbaren, di-mensionalen Klassifikation im DSM 5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) geführt [15]. Das National Institute of Mental Health (NIMH) hat sein „Research Domain Criteria (RDoC) Project“ gestartet, das eine „Neuroscience-based psychiatric classification“ [10] anstrebt. Das Pro-Das Pro-blem ist im Gebiet psychischer Stö-rungen wegen der begrenzten Validität (und Reliabilität) der Diagnosen beson-ders relevant, aber nicht isoliert: In der Onkologie gilt ein Forschungsschwer-punkt derzeit den „targeted cancer the-rapies“. Im Mai 2017 hat die FDA mit Pembrolizumab erstmals einen solchen Wirkstoff mit Anwendungsgebiet allein definiert durch Biomarker („target“) und unabhängig von Lokalisation und Histologie der Tumoren (also unabhän-gig von der „klassischen“ Krankheits-klassifikation) zugelassen. Wäre dies eine Option bei der Zulassung von Psy-chopharmaka? Die symptom- und syn-dromorientierten Formulierungen der Anwendungsgebiete insbesondere der schwach-potenten Neuroleptika der ers-ten Generation können in diesem Sin-ne als „targeted psychopharmacothe-rapies“ verstanden werden, wenn auch auf bescheidenem Niveau, und wür-den als In-Label-Use imponieren, wenn denn vollständig kodiert würde.
DanksagungDem Bundesministerium für Gesundheit wird nachdrücklich für die finanzielle Unterstüt-zung des Projekts gedankt. Herrn Prof. Dr. W. Schwerdt feger, früherer Präsident des BfArM, wird herzlich für die Unterstützung bei der Initi-ierung dieses Projekts gedankt. Herrn Dr. Jochen Dreß und Herrn Dr. Michael Schopen, Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und In-formation (DIMDI), gilt besonderer Dank für die Kooperation bei der Entwicklung der Datenbank-abfrageskripte und deren Anwendung.
InteressenkonflikterklärungJ.F. hat in den letzten fünf Jahren Honorare für
Beratertätigkeit von Amgen, Janssen, Lilly, Lundbeck, Nestlé, Novartis, Pfizer, Roche, St. Jude Medical, 3M, Sanvartis, Teva und dem Verband der privaten Krankenversiche-rung e. V. erhalten.
Die anderen Autoren geben an, keine Interessen-konflikte zu haben.
Neuroleptics: Spectra of prescribing and morbidityIn an ongoing project supported by the Federal Ministry of Health (BMG) off-label-use of phar-maceuticals with high prescription rates is inves-tigated in a database comprising all citizens cov-ered by public sick funds, i. e. some 89 % of the German population. The focus is on prevalences and indications as well as on the identification of off-label-use specifically addressing rare diseases in the context of the Action Plan of the Nation-al Action League for People with Rare Diseases (NAMSE). In the years 2010 through 2011 the off-label-use of the 25 neuroleptics investigat-ed varied between 5 % (Benperidol) up to more than 90 % (Fluspirilen) and amounted to 8 % for Lithium. Apparent off-label-use could in part have been due to incomplete coding especially for low potency neuroleptics the labels of which tend to be oriented to symptoms rather than no-sological entities and addressed a multitude of other psychiatric disorders, where schizophrenia dominated the off-label-use of Lithium. Lithium was associated with hypothyroidism. No further comorbidities potentially signaling specific risks were detected. Huntington’s disease and fronto-temporal dementias were the only rare diseases detected putatively being addressed by the off-la-bel-use.Key words: Antipsychotics, neuroleptics, lithium, off-label-use, National Action League for People with Rare Diseases, NAMSE
Literatur 1. Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kel-
mendi B, Coric V, et al. A systematic review: antipsychotic augmentation with treatment refractory obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 2006;11:622–32.
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Psychopharmakotherapie 25. Jahrgang · Heft 2 · 2018S30
Originalarbeit
4. DIMDI 2017. Alpha-ID-SE – Anwendungs-bereich „Seltene Erkrankungen“. https://www.dimdi.de/static/de/klassi/alpha-id/seltene-erkrankungen.htm (Zugriff am 20.08.2017).
5. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Antidementiva: Spektrum der Verord-nung und Morbidität. Psychopharmakothera-pie 2017;24:107–18.
6. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Antidepressiva: Spektrum der Verord-nung und Morbidität. Psychopharmakothera-pie 2017;24:211–29.
7. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Psychostimulanzien: Spektrum der Ver-ordnung und Morbidität. Psychopharmako-therapie 2017;24:56–62.
8. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Spektren der Verordnung und Mor-bidität von Thrombozytenaggregationshem-mern, Psychostimulanzien, Antidementiva. Korrektur und methodenkritischer Exkurs zur
Aussagefähigkeit von Routinedaten. Psycho-pharmakotherapie 2017;24:166–8.
9. Fritze J, Riedel C, Escherich A, Beinlich P, et al. Thrombozytenaggregationshemmer: Spektrum der Verordnung und Morbidität. Psychopharmakotherapie 2017;24:8–20.
10. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, Heinssen R, et al. Research domain criteria (RDoC): to-ward a new classification framework for re-search on mental disorders. Am J Psychiatry 2010;167:748–51.
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