Nroendokrin Tmrlerde Gncel Tedavi Yaklamlar

Dr. Mesut ekerSAMEDER12-04-20113

Nroendokrin Tmr Tipleri

Nroendokrin Tmrlerin Dalm

Nroendokrin Tmr Evresi

Nroendokrin Tmrlerde Klinik Bulgular Genelde Spesifik Deildir.

Nroendokrin Tmr nsidans Artmaktadr

SEER analizlerine gre NETlerde yllk insidans da bir art olmutur ve 2004 ylnda bildirilen insidans 100.000de 5.25dir.

NETlerin insidans ve prevalans son 30 ylda yaklak %500 artmtr. Referans: US SEER veritaban. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008 26:3063-3072 izniyle uyarlanmtr.Yeni snflama insidansn daha yksek olduu dndrmektedir, nk benign kabul edilip insidans verilerine dahil edilmeyen tmrlerin artk dahil edilmesi gerekecektir

GIS Kanserleri inde Prevalans kinci Sradadr.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONSBronchial carcinoid tumors are malignant neoplasms that are characterized by neuroendocrine differentiation and indolent clinical behavior. Typical bronchial carcinoids seldom metastasize and have an excellent prognosis even when regional lymph nodes are involved; atypical carcinoids have a higher likelihood of metastases and a worse prognosis, particularly if mediastinal nodes are involved.For patients with either a typical or atypical bronchial carcinoid whose medical condition and pulmonary reserve will tolerate it, we recommend surgical resection and mediastinal lymph node sampling or dissection (Grade 1B). The presence of mediastinal lymph node metastases does not preclude cure. For most patients, endobronchial resection is a suboptimal method of definitive treatment, and we suggest not pursuing this approach over definitive surgical resection (Grade 2C). Endobronchial laser resection is best reserved for palliative treatment of patients with central airway occlusion who are poor surgical candidates (eg, elderly, debilitated). Although some disagree, we suggest not administering postoperative adjuvant therapy for a completely resected bronchial carcinoid of any stage or histology (Grade 2C). Radiation therapy is a reasonable option for atypical carcinoids if gross residual disease remains after surgery, although whether this improves outcomes is unproven.

Despite their low malignant potential, long-term follow-up of patients with bronchial carcinoids is warranted. Although the optimal posttreatment surveillance strategy is not defined, we suggest an annual history and physical examination as well as chest CT for typical carcinoids and every six month history and physical examination and chest CT for atypical carcinoids for two years, then yearly thereafter (Grade 2C). We reserve postoperative somatostatin receptor scintigraphy for patients who have a clinical suspicion for metastatic disease. For patients with surgically unresectable but nonmetastatic disease, options for local control of tumor growth include radiation therapy with or without concurrent chemotherapy and palliative endobronchial resection of obstructing tumor. For patients who have a limited, potentially resectable liver-isolated metastatic carcinoid, we recommend surgical resection (Grade 1B). Although the majority of cases will not be cured by surgery, given the slow-growing nature of the tumor, extended survival is sometimes possible. Other treatment options for patients with unresectable hepatic-predominant metastatic disease include embolization, chemoembolization, RFA, and cryoablation. For patients with more advanced metastatic disease, first-line therapy with a somatostatin analog is reasonable. In progressing cases, acisplatin-based chemotherapy regimen such as that used for small cell lung cancer, single agenttemozolomideoreverolimusare reasonable options.

Pankreatik NETlerde insidans ve prevalansPankreastan kaynaklananlar NETlerin de insidans ve prevalansnda art. SEER veri taban: 0.32/100.000nsidans - tm pankreatik kanserlerin %1.3Prevalans - tm pankreas kanserlerinin %10 kadardr *Yao JC, et al. N Engl J Med2011;364(6):514-23

Pankreatik NETte PrognozGenellikle ge dnemde tannrlarTan srasnda yaklak te ikisi (%65) ileri evre lokal olarak karlamayan ya da metastatiktir, bu nedenle prognozlar ktdr%14 lokal%22 blgeselMetastatik hastal olan pankreatik NETlerde medyan sa kalm 24 aydr*Yao JC, et al. N Engl J Med2011;364(6):514-23

Nroendokrin Tmrlerde Tedavi OpsiyonlarCerrahi Kratif (nadir), Ablatif (daha sk)Debulking RFA, Kemoembolizasyon, RadyoembolizasyonMedikal Tedavi KemoterapiBiyolojik TedavilerSomatostatin analoglarAlfa interferonM-TOR inhibitrleriVEGF R inhibitrleri Dier TK RadyoterapiEksternal RT (kemik, beyin)Tmr hedefli radyo aktif tedavi (MIBG, Y90-DOTATOC, Lu177 -DOTATATE)

Tedavi Kararn Etkileyen FaktrlerNroendokrin tmr tipiTNM evresi ve gradeKaracier tutulumu ve yaygnlFonksiyonel veya non-fonksiyonel tmr Hastann performans skoruFarkl tedavi modalitelerine eriimGenelikle ou hasta cerrahi, tmr hedefli radyoaktif tedavi ve medikal tedavi ile tedavi edilmektedir.

Diferansiyasyon ve grad ilikisi

WHO GEP-NEN Klasifikasyonu-2010nce barsak ve pankreatik NENlerde karacier metastaz olasl yksektir (%70).NEC G3l hastalarda NET G1 ve NETG2li hastalara gre uzak metastaz daha sk grlr.NEC G3l hastalarda metastazektomi n planda dnlmez.

Antisekretuar TedaviSomatostatin analoglar (SSA)OctreotideLanreotidePasireotideFonksiyonel NETler primeri neresi olursa olsun SSA ile tedavi edilmelidirler.Semptom kontrolnde SSA ile baarl olunamazsa interferon-alfa eklenmesi yararl olabilir.Cerrahi ve lokorejyonel tedaviler ncesi karsinoid kriz profilaksisi SSA ile yaplmaldr.

Antiproliferatif Etki (SSA)SSA ile yksek dozlarda bile objektif tmr cevab %10dan dktr.Hastalk stabilizasyon oran %50-60 civarndadr.PROMID almasnda octreotide LARn antiproliferatif etkisi gsterilmitir. SSA fonksiyonel ve non-fonksiyonel mid-gut G1 NET tmrlerinde antiproliferatif amala kullanlabilir.

Orta Barsak (Midgut) kkenli nroendokrin tmr olan hastalarda Octreotide LARn tmr kontrol zerine etkinliini aratran Plasebo Kontroll, ift Kr, Prospektif Randomize alma: PROMID alma grubuRudolf Arnold Hastalklar Departman, Philipps niversitesi, Marburg, Almanya

PROMID alma DizaynAy-10369121518ScreeningBilgilendirimi OnamRandomizasyon 1:1Progresyon yoksa tedaviye devamOktreotid LAR 30 mg i.m./ 28 gnde birPlacebo i.m./ 28 gnde birPrimer sonlanm noktas: tmr progresyonuna kadar geen sre Tedavi, tmr progresyonu BT veya MRIla belgelenene kadar devam etmitir (WHO kriterleri)

Hastalar lme kadar takip edilmilerdir.

Oktreotid LAR, tmr progresyonuna kadar geen sreyi anlaml olarak uzatmtr.Oktreotid LAR vs plasebo P=0.000072HR= 0.34 [95% CI: 0.200.59]Based on the conservative ITT analysis

Progresyona kadar geen sre (TTP) iin prognostik faktrler.Tedavi yarar, aadaki hasta gruplarnda daha umut verici olarak bildirilmitir.Hepatik tmr yk

Stratified log-rank testP%10 hastalarBased on the ITT analysisOktreotid LAR, hepatik tmr yk %10 olan hastalarda progresyona kadar geen zaman (TTP) anlaml olarak uzatr

SonularOktreotid LAR, fonksiyonel olarak aktif ya da inaktif, dk hepatik tmr yk olan, iyi-diferansiye metastatik orta barsak kkenli yeni tan alm NETli hastalarda standart tedavi olarak deerlendirilmelidir. Oktreotid LAR, sitoredktif cerrahi sonras az metastaz bulunan hastalarda umut verici bir tedavi seeneidir. Genel Sakalm henz deerlendirilememitir nk Oktreotid LAR alan kolda medyan sakalm sresine ulalamamtr.

SonularSomatostatin reseptr sintigrafisi (SRS) negatif olgularda (%10) da octreotide nerilebilir.Ancak, tmr yk fazla ise antiproliferatif amal kullanm iin SRSde tutulum mutlaka gsterilmelidir.Metastatik NEC G3de SSA ile tedavi nerilmez.SSAlarnn primeri ne olursa olsun NET G1 ve G2de adjuvan amal kullanm neren bir randomize alma yoktur.

Sistemik KemoterapiSistemik kemoterapi pankreatik NET, metastatik foregut NET G2 ve primeri neresi olursa olsun NEC G3de nerilmektedir.yi diferansiye metastatik midgut NETlerde kemoterapi yantlar dktr (%15).Genel olarak G1/G2 NETlerde kemoterapi yarar dktr.

Sistemik Kemoterapi

NET ve Anjiogenez

Anjiogenez inhibitrleri

Anjiogenez inhibitrleri kombinasyonu

Progresyonsuz Sakalm

M-TOR Yola

*Metastatik Pankreatik Nroendokrin Tmr (pNET) Hastalarnda Sitotoksik Kemoterapi Baarszlndan Sonra Gnlk Oral Everolimus Aktivitesi: Bir Faz II almaRADIANT-1 alma Grubu adna James C. Yao,1 Catherine Lombard-Bohas,2 Eric Baudin,3 Larry K. Kvols,4 Philippe Rougier,5 Philippe Ruszniewski,6 Sakina Hoosen,7 Jessica St. Peter,7 Tomas Haas,8 David Lebwohl,7 Eric Van Cutsem,9 Matthew Kulke,10 Timothy J. Hobday,11 Thomas M. O'Dorisio,12 Manisha H. Shah,13 Guillaume Cadiot,14 Gabriele Luppi,15 James A. Posey,16 Bertram Wiedenmann171M.D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, Birleik Devletler; 2H. E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Lyon, Fransa; 3Institut Gustave Roussy, Villejuif, Fransa; 4H. Lee Moffitt Kanser Merkezi ve Aratrma Enstits, Tampa, FL, Birleik Devletler; 5Hpital Ambroise Par, Boulogne Billancourt, Fransa; 6Hpital Beaujon, Clichy, Fransa; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, Birleik Devletler; 8Novartis Pharma AG, Basel, svire; 9Gasthuisberg/Leuven niversite Hastanesi, Leuven, Belika; 10Dana-Farber Kanser Enstits, Boston, MA, Birleik Devletler; 11Mayo Klinik, Rochester, MN, Birleik Devletler; 12Iowa niversitesi, Iowa City, IA, Birleik Devletler; 13Ohio Devlet niversitesi Kapsaml Kanser Merkezi, Columbus, OH, Birleik Devletler; 14Hpital Robert Debr, Reims, Fransa; 15Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena, talya; 16Birmingham Alabama niversitesi, Birmingham, AL, Birleik Devletler; 17Charit-Universitaet Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya.

RADIANT-1: Pankreatik NET Hastalarna likin En Byk Klinik almaBirincil Sonlanm NoktasEverolimus monoterapisi ile Objektif Yant Oran (Snf 1)kincil Sonlanm NoktalarKombinasyon tedavisi ile Objektif Yant Oran (Snf 2), her iki snfta da PFS, yant sresi, OS ve gvenlilik ve farmakokinetikRADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.Kemoterapi srasnda veya sonrasnda progresyon gsteren pNET hastalar N=160Snf 1 115 hastaSnf 2 45 hastaBalangta ve 3 ayda bir ekilen okfazl BT veya MRGTedavi tmr progresyonuna kadar srdrlmtrAk etiketli, randomize olmayan, Faz II alma

*Birincil Sonlanm Noktas: Objektif YantTek Bana Everolimus 10 mg/gnVeri kesme 1 Kasm 2008.RADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Yantn (%)Ksmi yant (KY)11 (9.6)Stabil hastalk (SH)78 (67.8)Klinik fayda (KY + SH)89 (77.4)Progresif hastalk16 (13.9)Bilinmeyen10 (8.7)Medyan Yant Sresi = 10.6 ay

*Objektif YantEverolimus 10 mg/gn + Oktreotid LAR < 30 mgVeri kesme 1 Kasm 2008.RADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

Yantn (%)Ksmi yant (KY)2 (4.4)Stabil hastalk (SH)36 (80.0)Klinik fayda (KY + SH)38 (84.4)Progresif hastalk0 (0.0)Bilinmeyen7 (15.6)Medyan Yant Sresi = Belirlenmemitir

Progresyonsuz SakalmMerkezi Radyoloji ncelemesi

RADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

PFSSnf 1 Snf 2 Medyan, ay (%95 GA)9.7 (8.3-13.3)16.7 (11.1-NA) 12 ay, % (%95 GA)41.7 (31.1-52.2)57.0 (38.7-75.2) 18 ay, % (%95 GA)30.5 (19.5-41.6)46.0 (25.6-66.4)

*Genel SakalmRADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

OSSnf 1 Snf 2 Medyan, ay (%95 GA)24.9 (20.2-27.1)ND (23.0-NA) 12 ay, % (%95 GA)74.5 (66.4-82.5)86.1 (75.7-96.4)24 ay, % (%95 GA)51.1 (37.9-64.3)54.7 (21.7-87.8)

RADIANT 1 SonularOktreotid LAR ile kombinasyon halinde everolimus, sitotoksik kemoterapi srasnda veya sonrasnda progresyon gsteren, Oktreotid LAR kullanan ileri evre pankreatik NET hastalarnda kalc objektif yantlar ve stabil hastalk salamtrORR %4.4: Klinik fayda = %84.4Medyan PFS = 16.7 ay; Medyan OS = elde edilmemitirTek bana ve Oktreotid LAR ile kombinasyon halindeki everolimus iyi tolere edilmitirErken CgA ve NSE yant, Everolimus ile tedavi edilen hastalar iin daha iyi sonularn ngrlmesini salayabilir.RADIANT-1Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

leri Evre Nroendokrin Tmr (NET) Hastalarnda Plasebo + Oktreotid LARa kar Everolimus + Oktreotid LARa likin Randomize, Faz III alma (RADIANT-2)RADIANT-2 alma Grubu adna Marianne Pavel1, John Hainsworth2, Eric Baudin3, Marc Peeters4, Dieter Hoersch5, Lowell Anthony6, Sakina Hoosen7, Jessica St Peter7, Valentine Jehl8 ve James Yao9

1Charit-Universittsmedizin Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya; 2Sarah Cannon Kanser Merkezi, Nashville, TN, USA; 3Oncologie Endocrinienne et Mdecine Nuclaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Fransa; 4Onkoloji Departman, Antwerp niversite Hastanesi, Edegem, Belika; 5Klinik fr Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie, Zentralklinik Bad Berka GmbH, Bad Berka, Almanya; 6Ochsner Kenner Medical Center, Kenner, LA, ABD; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, ABD; 8Novartis Pharma, Basel, svire; 9M. D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, ABD

RADIANT-2 alma Tasarm

Hastalk progresyonuna kadar tedavileri evre NET ve karsinoid sendroma balanan semptom yks olan hastalar, N = 4291:112 haftada bir ekilen ok fazl BT veya MRGapraz geiBirincil sonlanm noktas: PFS (RECIST)kincil sonlanm noktalar: Tmr yant, OS, biyobelirteler, gvenlilik, PKKayt Ocak 2007 Mart 2008Faz III ift Kr Plasebo Kontroll almaPavel ME, et al. Lancet2011;378(9808):2005-12

Halen risk altndaki hastalarE + OP + O* Bamsz merkezi inceleme karar komitesiP deeri tek tarafl log sra testinden elde edilmitirHR ayarlanmam Cox modelinden elde edilmitirE + O = Everolimus + Oktreotid LARP + O = Plasebo + Oktreotid LARKaplan-Meier medyan PFS Everolimus + Oktreotid LAR:16.4 ay Plasebo + Oktreotid LAR: 11.3 ayHR=0.77; %95 GA [0.59 -1.00] P deeri = 0.026RADIANT-2: Faz III leri Evre NETte EverolimusMerkezi ncelemeye Gre PFS*Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

RADIANT-2: Faz III leri Evre NETte Everolimus Alt Gruplarda PFS*Bamsz karara balanm merkezi incelemeHR = Everolimus + Oktreotid/Plasebo + OktreotidHR elde edilmesi iin snflandrlmam Cox modeli kullanlmtrPavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

Genel Sakalm123 plasebo hastas progresyon zamannda apraz gei yapmtrVeri kesme tarihinde 185 lm; son genel sakalm analizi 252 olay sonras iin planlanmtrAra sakalm analizi genel sakalm asndan istatistiksel bir farkllk olmadn gstermektedir, HR =1.22; %95 GA [0.91-1.62]; P = 0.908

Veri kesme: 2 Nisan 2010Pavel ME, et al. Lancet2011;378(9808):2005-12

Everolimus + Oktreotid LARN = 216Plasebo + Oktreotid LAR N = 213Kaplan-Meier tahminleri [%95 GA]: 6 ay91.1 [86.4-94.2]92.4 [87.9-95.3] 12 ay80.9 [74.9-85.6]81.8 [75.8-86.4] 18 ay70.6 [63.9-76.3]73.5 [66.9-79.0] 24 ay57.1 [49.9-63.6]63.3 [56.2-69.5]

*likili toksisiteler hesaplamalar iin gruplandrlmtr

Tedaviyle likili Advers Olaylar

Pavel ME, et al. Lancet2011;378(9808):2005-12

>%10da meydana gelenEverolimus + Oktreotid LAR n = 215Plasebo + Oktreotid LAR n = 211Tm Dereceler (%). derece (%)Tm Dereceler (%). derece (%)Stomatit*627140Dknt371120Yorgunluk317233Diyare276162Bulant201161Enfeksiyonlar*20561Disguzi17130Anemi15150Azalm kilo15130Trombositopeni14500Azalm itah14060Periferik dem13030Hiperglisemi12521Dispne12210Pulmoner olaylar*12200Kusma 11151Kant11040Asteni10171

zetEverolimus + oktreotid LAR medyan PFSde 5.1 aylk bir uzama gsterir (HR = 0.77; P = 0.026); istatistiksel anlamlla erimemitir (nceden belirlenmi P = 0.0246)Yerel deerlendirme 0.78lik benzer bir HP ile everolimus + oktreotid aktivitesini destekler (P = 0.018)Farkl sansrleme paternleri, g kayb ve balang zellikleri asndan dzeltme yapan nceden belirlenmi istatistiksel analiz (IPCW) tutarl bir fayday gstermektedir (HR = 0.60) Everolimus + oktreotid LAR tm alt gruplar arasnda fayday gstermitirEverolimus + oktreotid LAR kabul edilebilir bir gvenlilik profiline sahiptirPavel ME, et al. Lancet2011;378(9808):2005-12

leri Evre Pankreatik NETte Plaseboya kar Everolimusa (RAD001) likin Faz III Randomize alma (RADIANT-3)RADIANT-3 alma grubu adna James Yao1, Manisha Shah2, Tetsuhide Ito3, Catherine Lombard-Bohas4, Edward Wolin5, Eric Van Cutsem6, David Lebwohl7, Sakina Hoosen7, Carolin Sachs8, Jeremie Lincy8, Timothy Hobday9 ve Kjell berg10 1Teksas niversitesi M. D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, ABD; 2Ohio Devlet niversitesi Kapsaml Kanser Merkezi, Columbus, OH, ABD; 3Tp Bilimleri Yksek Okulu, Kyushu niversitesi, Japonya; 4 Hpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Fransa; 5Cedars-Sinai Tp Merkezi, Los Angeles, CA, ABD; 6Gasthuisberg/Leuven niversite Hastanesi, Leuven, Belika; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, ABD; 8Novartis Pharma, Basel, svire, 9Mayo Klinik, Rochester, MN, ABD; 10Uppsala niversitesi, Uppsala, sve

RADIANT-3 alma Tasarm

12 haftada bir ekilen ok fazl BT veya MRG

Hastalk progresyonuna kadar tedavileri evre pNET hastalar, N = 410Snflandrma:WHO PSnceki kemoterapiapraz gei1:1* Ezamanl somatostatin analoglarna izin verilmitirBirincil sonlanm noktas: PFS (RECIST)kincil sonlanm noktalar: Yant, OS, biyobelirteler, gvenlilik ve PKRandomizasyon Austos 2007 - Mays 2009Faz III ift Kr Plasebo Kontroll almaYao JC, et al. N Engl J Med2011;364(6):514-23

RADIANT-3: Faz III leri Evre pNETte Everolimus Birincil Sonlanm Noktas: Tedaviye Gre PFSYerel incelemeSnflandrlm tek tarafl log sra testinden elde edilen p deeri; HR, snflandrlm ayarlanmam Cox modelinden elde edilmitirYao J, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.

Alt Grup PFS AnaliziYao JC, et al. N Engl J Med2011;364(6):514-23

NET Tedavi Algoritmas

Teekkrler

***********************