Nöroendokrin Tümörlerde Tedavi Yaklaşımı

Dr. Hakan Yanar

Çapa Onkoloji Günleri 201214-16 Aralık 2012, Antalya

NET tanımlamalar

• 1907 Oberndorfer:“ ince barsak karsinoid”• Argentafinoma: enterokromafin hc ler,

gümüş boyama• 1969 Pears, APUDOMA: APUD (Amine

Precursor Uptake and Decarboxylation) hc den kaynaklanan tm

• Langley, 1994: Nöroendokrin hücre tanımı

• Diffuz nöroendokrin sistem (DNES): GIS mukozası ve pankreas adacıklarındaki spesifik nöronal ve endokrin özellikleri taşıyan hücrelerden oluşur.

• DNES hc leri: kromogranin ve sinaptofizin gibi nöroendokrin belirleyicileri, peptit hormon ve aminler salgılar

• GEP-NET lerin kaynağı bu DNES hücreleri

DNES

Indium-11 oktreotid sintigrafisi: İnce bağırsak NET ve KC metaztazları

SPECT/BT füzyon görüntüleri

GEP-NET

• 100.000 de 5-10• 50-60 yaş• %40-60 asemptomatik• %15-20 senkron metakron tm• %2 multisentrik (ince bağırsak NET leri %30

multisentrik)

• NET: %66 GIS, %31 bronkopulmoner sistem, %3 pankreas, hepatobiliyer, over vd.

• GEP-NET: %30 ince barsak, %14 rektum, %8 kolon, %5 mide, %5 apendiks

19731974197519761977197819791980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

0

100

200

300

400

500

600

İnsi

dans

100

,000

- N

ET

İnsi

dans

100

,000

– T

üm m

alig

n ne

opla

zmla

r

Tüm malign neoplazmlar

Nöroendokrin tümörler

Yao JC . J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072

Scherülp H, et al. W J Gastrointest Endosc 2010

WHO classification of tumours of the digestive system 2010; Ed: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND

Burkitt MD, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24, 1305–1320

-Otoimmun metaplastik atrofik gastrit (AMAG) -%5’inde mide karsinoid tümör gelişir

Gastrik NET (karsinoidler)

Gastrik NET (karsinoidler)Tip I %60-80 Tip II %8-10 Tip III %20-25

Tip A kronik atrofik gastrit ile ilişkili

MEN-1 Zollinger Ellison Sendromu ile ilişkili

Sporadik

Küçük, multisentrik ve fundus yerleşimli

%90 multipl ve %80 iki cm'den küçük

Proliferasyon indexi düşük N gastrik pH, N gastrinemi

Nadir metastaz Sık metastaz, kötü prognoz

-<6 adet, periodik endoskopik eksizyon-Rekürren tm lerde ve persistan gastrin li hastalarda antrektomi,

Küçük (<1 cm) lezyonlar endoskopik mukozektomi

>2 cm, total subtotal gastektomi, lenf nodu diseksiyonu

Scherübl H et al. Enddoscopy 2010; 42: 664–671

TİP 1 VE 2• Asemptomatik

TİP 3 VE 4• Sıklıkla semptomatik• Abdominal şikayetler• Gis kanama• Kronik diyare• Kilo kaybı

Gastrik NET

Mide karsinoidlerinde TNM sınıflaması

AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010)

• Mukozal veya submukozal lezyonlar• Hipoekoik, heterojen (tuz-biber görünümü)• Tedavi planını belirlemede yararlıdır• >1 cm lezyonlarda önerilir (derinliği belirler)

NET EUS

Submukozaya sınırlı, m.propria yı tutmamış polipoid lezyon EMR

PNET

• Fonksiyonel tümörlerin %50 si insülinoma– Sporadik hastalıkta en sık fonksiyonel PNET insülinoma– MEN1 li hastada en sık fonksiyonel PNET gastrinoma

• Çoğu non fonksiyonel tümörler malign (%60-90).

GEP-NET prognostik faktörler

• Tümörün evresi• Tümör çapı• Ki 67 indeksi• İleri yaş• Lokalizasyon• Karsinoid sendrom• Kan ve idrarda tm belirteçleri (plazma

kromogranin A, İdrar 5-HIAA)

Abdominal NET li hastalarda cerrahi tedavi

• (1) Primer tümör ve bölgesel lenf nodlarının küratif yada palyatif amaçlı rezeksiyonu

• (2) Sitoredüksiyon amaçlı bölgesel yada metastazların rezeksiyonu

• (3) Palyasyon amaçlı rezeksiyon (kanama, obstrüksiyon, perforasyon)

• (4) MEN sendromu ile ilişkili lezyonların rezeksiyonu

MEN1’li hastalarda GEPNET için cerrahi yöntemler

Hanazaki K, 2012, Surg Today

Cerrahi tedavi• Açık- laparoskopik• İntra-operatif US• Benign lezyonlarda enükleasyon UYGUN

– Bazen distal pankreatektomi– Pankreas başında lokalize ise enükleasyon– Whipple nadir malign yada çok büyük tümörlerde

• Tümör bulunamazsa körlemesine distal pankreatektomi ÖNERİLMEZ– Selektif venöz örnekleme insülin düzeyi

• Gastrinoma: Thompson procedure: Tm enükleasyonu, duodenotomi, lenf nodu diseksiyonu ±dalak koruyucu splenektomi

Apendiks endokrin tümörleri

• (1) benign yada bilinmeyen davranışlı iyi diferansiye endokrin tümör

• (2) iyi diferansiye endokrin karsinom• (3) goblet cell karsinom=adenocarcinoid yada

müsinöz

Apendiks iyi diferansiye endokrin tümör/karsinom

• Senkron metakron tümör % 29• Meme, servix, endometrium, vd.• Hayat boyu izlem• Herhangi bir lokalizasyon ≤ 2 cm, 3 mm’ e

kadar subserosa or mesoappendix invazyonu→ Takip

• > 2 cm, derin mesoappendix invazyonu , rekürrens sık, sağ hemikolektomi

Apendiks iyi diferansiye endokrin tümör/karsinom

• Seroza invazyonu lenf nodu metastazı ile korele değil, sağkalımla ilişkisiz

• Mezoapendiks invazyonu lenfatik metastazla ilişki var

• Vasküler invazyon= %30 lenf nodu metastazı

Apendiks iyi diferansiye endokrin tümör/karsinom

> 2 cm tümör→ →• Kontrastlı CT• PET-CT• somatostatin reseptör sintigrafisi• Chromogranin A: apendiks endokrin tm lerini

goblet hc karsinoidlerden ayırır, takipte metastazı gösterebilir

• 5-HIAA

Goblet cell karsinom=adenocarcinoid yada müsinöz

• Daha agresiv seyirli, müsin üretimi • Tanı sırasında eş zamanlı uzak metastaz 11% • Çoğu metastaz overlere lokalize• Karsinomatoz peritonei• BT, MR• (SRS): rezidüel hastalık ve abdominal yumuşak

doku metastazında yüksek sensitiviteye sahip• CEA, CA-19-9, CA-125

Goblet cell karsinom=adenocarcinoid yada müsinöz

• <1 cm lokalize tümör seroza, mezoapandiks, çekum invazyonu Ø →apendektomi

• Kadın hasta GCC, yaştan bağımsız → salpingo-ooferektomi

• İleri peritoneal hastalıkta Sitoredüktif cerrahi, HIPEC sağ kalımı artırır

Rektal karsinoid

• İyi diferasiye tümör, EUS ta muscularis propria invazyonu yok yada patolojik lenf nodu saptanmadı ise lokal eksizyon

• Primer tümörün bölgesel lenf nodları ile birlikte rezeksiyonu, LAR, total mezorektal eksizyon

• 2.5 cm den büyük tümörler kötü prognozlu

Uzak metastaz ve yaygın hastalıkta cerrahi

• Endokrin semptomlarda düzelme, oral pasaj• GEPNET hepatik metastazlarda agresif cerrahi

uzun dönem sağkalımı artırır• Özellikle MEN1 ilişkili gastrinomada cerrahi

sonuçlar konservatif ilaç tedavisine göre daha iyi• Sitoredüktif cerrahi• Karaciğer transplantasyonu: unrezektabl

metastatik GEPNET

• Metastatik hastalıkta hepatik debulking esnasında kolesistektomi eklenmelidir

• “uzun dönem octreotide tedavisi” → kolesistit• yttrium 90 microsphere embolizasyonu ve

kemoembolizasyon → biliyer nekroz

Olgu sunumu (1)

• 69 y, K• 3 aydır karın ağrısı• Batın BT-anjiografi: Pankreas kuyruk

lokalizasyonunda, heterojen iç yapılı kistik-solid lezyon

• Gly: 112mg/dl, serum insulin 8 mU/ml, C-peptid:210 pmol/L, proinsulin: 6 pmol/L

• Serum gastrin:N, • CEA 1.39, AFP 4.01, CA19-9 8.29, • Kalsitonin: N, Ca: 8.4• Serum kromogranin A: N

Ek hangi tetkikleri istersiniz?

• PET• MR• SRS• Anjiografi• Sintigrafi

Kime PET ?

• Proliferasyon aktivitesi yüksek,• Somatostatin reseptörü taşımayan,• Ki 67 indexi yüksek,• Kromogranin A ile boyanmayan az diferansiye

tm lerde “primer tümör ve metastazı lokalize eder”• SRS (-) tm ler• (+) tutulum = kötü prognoz

SRS endikasyonları

• Metastaz ile başvuran hastada primer odak belirlenmesi

• Primer tümör ve metastaz araştırması ile evreleme

• Cerrahi sonrası ve takipte yeniden evreleme• Somatostatin analogları ile tedavi kararının

verilmesi• Tedavi etkinliğini değerlendirme• Radyonüklid tedavi düşünülen hastalar

Ne önerirsiniz?

• Takip, kime takip?

• Cerrahi, ne zaman cerrahi?

PNETCerrahi endikasyon

• Fonksiyonel-non fonksiyonel• Tümör çapı > 2 cm

• The European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) Guideline → non-fonksiyonel PNET, >2 cm → Cerrahi

• Thompson et al. → >1 cm tümör → Cerrahi• Imamura et al. >1 cm tümör → Cerrahi <1 cm tümör → Yakın gözlem• 2-3 cm tümörler 8 yıllık takipte %23 hapatik

metastaz!!!

MEN1’li hastalarda GEPNET için cerrahi endikasyonlar

(1) Gastrinoma ve insulinoma gibi fonksiyonel tümörler

(2) Non-fonksiyonel 1-2 cm malign potensiyeli olan tümör

(3) > 2m non-fonksiyonel tümör

Kesin cerrahi endikasyon için biogenic markerlar gerekli!

• Ameliyat:

• Laparoskopik distal pankreatektomi

video

• Küçük tm lerde, ameliyat sırasında yardımcı yöntem

• Per op US• Gama prob

Patoloji

• Nöroendokrin tümör, Grade II (WHO 2010)

• İyi diferansiye nöroendokrin tümör, davranışı belirsiz grup (WHO 2004)

• Mikroskopik Bulgular:

– Tümör çapı: 3 cm– Nekroz: Görülmedi– Lenfovasküler invazyon:

Yok– Perinöral invazyon: Yok– Mitoz: 1/10 BBA– Cerrahi sınırlar: Tümör

görülmedi

• İmmün histokimyasal bulgular:

– Kromogranin A: Difüz kuvvetli (+)

– Beta-Katenin: (-)– Vimentin: (-)– Cd 10: (-)– Ki-67 proliferasyon

indeksi: %5

Kromogranin Sinaptofizin

• Ek tedavi öneriniz?• KT?• RT?• Somatostatin?

Takip

– Asemptomatik hasta

• 3-6 ayda bir tümör markerları ile gözlem

• Klinik çalışmalar??

Olgu sunumu (2)

• 40, E• 1 yıldır, karın ağrısı, şişkinlik• FM: özellik yok • Gastroskopi & biopsi: Mide korpusta 1 cm

polip, atrofik gastrit, fundusta 2 adet polip• Serum gastrin: 128 pmol/L (N: 35-114), • Kromogranin 40 nmol/L (N:<100)

Öneriniz?

• Endo ultrason• Wedge rezeksiyon• Takip• Total gastrektomi, lenfadenektomi

EUS: Transmural invazyon Ø

• Octreotid scan negatif• Takip