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O Que H em Seu Armrio de Remdios?

Garantindo a Segurana e Eficcia de Medicamentos

Prescritos, Produtos Biolgicos e Dispositivos Mdicos

nos Estados Unidos

Um Documento da

Colaborao para Integridade e Transparncia em Pesquisa de Yale (Yale Collaboration for Research Integrity and Transparency)

Terceira Edio, Fevereiro de 2018

Este documento foi desenvolvido e escrito por professores e funcionrios da Colaborao para Integridade e Transparncia em Pesquisa (CRIT) da Universidade de Yale. Foi editado por Margaret E. McCarthy (Diretora Executiva, CRIT) e Gregg Gonsalves (Professor Assistente da Escola de Sade Pblica de Yale). Foi traduzido por Camila Gripp.

Sobre o Programa CRIT

A Colaborao para Integridade e Transparncia em Pesquisa (CRIT) uma iniciativa interdisciplinar lanada em 2016 em Yale, para melhorar a qualidade e a transparncia de pesquisas de produtos mdicos. Atravs de pesquisa, advocacia e litgio, a CRIT busca garantir que evidncias clnicas que do embasamento e informam nossa compreenso sobre a segurana e eficcia de produtos farmacuticos, dispositivos mdicos e outros produtos mdicos sejam precisas, abrangentes, acessveis e confiveis.

Financiamento CRIT financiada por uma doao de trs anos da Fundao Laura e John Arnold .CRIT tambm recebe apoio de auxlio para start-up do Fundo Oscar M. Ruebhausen da

Escola de Direito de Yale.

Colaborao para Integridade e Transparncia em Pesquisa Collaboration for Research Integrity & TransparencyYale Law SchoolP.O. Box 208215New Haven, CT 06520https://law.yale.edu/[email protected]@Yale_CRIT(203) 436-8420

2017, 2018 by the Collaboration for Research Integrity & Transparency. Whats in Your Medicine Cabinet? Ensuring the Safety and Efficacy of Prescription Drugs, Biologics and Medical Devices in the United States, 3rd Edition, is made available under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. The photograph, Medicine, Capsule, Blue, White 2207622 by Ranys Tuunainen is licensed under CC0 Public Domain.

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ndice

Sumrio Executivo 4

Introduo 11

1. Fortalecer a Regulao Pr-Vendas de Novos Produtos Mdicos 15

2. Garantir Acompanhamento Ps-Vendas Adequado para Produtos

Mdicos 20

3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais atravs de Programas

de Expanso de Acesso 25

4. Evitar o Uso de Evidncias do Mundo-Real, de Baixa Qualidade 30

5. Resistir Esforos para Enfraquecer a Regulao de Marketing

Extra-Oficial 33

6. Fortalecer a Regulao de Dispositivos Mdicos 38

7. Melhorar o Acesso s Informaes de Testes Clnicos, Incluindo Dados

de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados 41

Concluso 46

Referncias 47

COLLABORATION FOR RESEARCH INTEGRITY & TRANSPARENCY AT YALE 3

Sumrio Executivo

Com o incio de uma nova administrao presidencial em 2017, o novo diretor da

Food and Drug Administration (FDA), Dr. Scott Gottlieb, foi nomeado, substituindo o

Dr. Robert Califf que ocupara este posto desde 2015. O mandato do Dr. Gottlieb comeou

logo aps a promulgao de uma importante lei que afeta a agncia a Lei das Curas

do Sculo XXI e s vsperas da aprovao de uma outra lei importante, o Ato de

Reautorizao da Food and Drug Administration (FDA) de 2017. Em meio a tais

mudanas, temos um momento oportuno para refletirmos sobre o mandato histrico da

FDA de garantir que produtos mdicos usados por todos os americanos sejam seguros e

eficazes, e de oferecer recomendaes ao novo Diretor, nova Administrao e ao

Congresso, para o fortalecimento desta importante instituio de sade pblica.

Neste documento, a Colaborao para Integridade e Transparncia em

Pesquisa, um programa conjunto das Escolas de Direito, Medicina e Escola de

Sade Pblica da Universidade de Yale, oferece uma anlise dos desafios que a

FDA atualmente enfrenta em sete reas:

1. Regulamentao pr-vendas de novos produtos mdicos;

2. Acompanhamento ps-vendas de produtos mdicos;

3. Acesso pr-aprovado a terapias experimentais;

4. Uso de evidncias do mundo real;

5. Marketing extra-oficial;

6. Regulao de dispositivos mdicos, e;

7. Melhoria do acesso a dados de testes clnicos,

inclusive dados de pacientes, dados resumidos e meta-dados.


Abaixo so apresentadas recomendaes para cada uma dessas reas, e o

relatrio completo fornece o quadro analtico, a partir do qual essas

recomendaes foram elaboradas. O objetivo dessas recomendaes e deste

relatrio promover a sade atravs de maior integridade e transparncia em

pesquisas biomdicas e clnicas, e melhores evidncias que comprovem a

eficcia e segurana de produtos mdicos regulados pela FDA.

SUMRIO DAS RECOMENDAES

1. Fortalecer a Regulao Pr-vendas de Novos Produtos Mdicos

Antes de implementar o uso amplo de parmetros substitutos como critrio

de valorao desfechos primrios para testes clnicos, que apoiem a

aprovao de produtos mdicos, a FDA deve convocar um comit para

examinar as atuais vias rpidas para aprovao de produtos mdicos, e

examinar o uso apropriado de parmetros substitutos.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para realizar uma reviso

de todos os medicamentos e produtos biolgicos disponibilizados nos EUA,

autorizados atravs de vias rpidas de aprovao, incluindo aqueles

aprovados com base em desfechos de parmetros substitutos, para

determinar se estes so seguros e eficazes.

Se medicamentos e produtos biolgicos aprovados atravs de vias rpidas

no forem considerados seguros e eficazes por um painel de especialistas, a

FDA dever recomendar que fabricantes retirem esses agentes do mercado,

seja porque evidncias sugerem falta de segurana ou eficcia para o uso

indicado, ou para o produto como um todo.


Se as indicaes de uso ou os prprios produtos forem proibidos no

mercado, a FDA deve se comunicar com mdicos, grupos de pacientes,

organizaes que estabelecem padres de conformidade e planos de sade

para melhor inform-los sobre os motivos da proibio.

2. Garantir Adequado Acompanhamento Ps-vendas de Produtos Mdicos

O Congresso deve fornecer fundos adequados e pessoal para a FDA, a fim

de monitorar conformidade com requisitos estabelecidos para estudos ps-

vendas, uma vez que estas iniciativas no so adequadamente apoiadas pelo

Prescription Drug Users Fee Act.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para examinar o uso de

multas e outras penalidades existentes para no-concluso de estudos ps-

vendas; para examinar sua eficincia em promover incentivos para que

empresas busquem conformidade; e para sugerir mecanismos adicionais que

assegurem o cumprimento dos requisitos ps-vendas em tempo hbil.

O Congresso deve promulgar nova legislao que exija que fabricantes

inscrevam subgrupos de pacientes tradicionalmente sub-representados na

pesquisas mdicas ps-vendas, incluindo pessoas idosas, mulheres e

minorias raciais e tnicas, em propores semelhantes prevalncia da

doena, para o fortalecimento de resultados generalizveis que possam

incluir maiores grupos populacionais, indo alm das restritas populaes

usadas em estudos pr-vendas.

O Congresso deve promulgar legislao que confira autoridade FDA, para

exigir o recolhimento de medicamentos, semelhante sua presente

autoridade para recolher alimentos, dispositivos mdicos e produtos

biolgicos.


3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais atravs de Programas de Expanso de Acesso

O Congresso deve promulgar legislao que exija o estudo das barreiras

atuais para expanso do acesso a tratamentos experimentais, assim como

relatrios sobre recomendaes de mudanas necessrias.

O Congresso no deve promulgar legislao que restrinja o controle da FDA

sobre o acesso ampliado a tratamentos experimentais, ou que ceda

autoridade aos estados para regular o acesso a tratamentos experimentais.

4. Evitar Evidncias do Mundo Real de Baixa Qualidade

A FDA deve definir o termo "evidncias do mundo real" clara e

concretamente, em todos os contextos, para excluso de dados resultantes de

testes de brao nico, testes que utilizam controles histricos, pesquisas de

pacientes no representativas, relatos de casos e depoimentos de pacientes.

A FDA deve incluir dados de intervenes planejadas prospectivamente,

intervenes que coletam dados de desfechos clnicos e testes pragmticos

na sua definio de evidncias do mundo real.

Mesmo que a Lei das Curas do Sculo XXI exclua estudos randomizados da

categoria "evidncias do mundo real", a FDA deve deixar claro que testes

clnicos prospectivos, randomizados e controlados, no podem ser

substitudos em estudos pr-vendas, ou substitudos por dados de menor

qualidade. Embora as evidncias do mundo real possam complementar as

informaes obtidas atravs destes testes, estas no podem substitu-los de

forma confivel.


5. Resistir Esforos para Diminuir as Restries de Marketing Extra-Oficial

A FDA no deve revisar suas atuais regras ou diretrizes a fim de permitir

que as empresas farmacuticas divulguem indicaes de uso extra-oficiais de

seus medicamentos. Os documentos de orientao da FDA, divulgados no

incio de 2017, devem ser adotados como documentos finais de orientao.

A FDA e o Departamento de Justia dos Estados Unidos (DOJ) devem

continuar disputando judicialmente casos de indicaes de uso extra-oficiais,

e devem se comprometer a litigar casos que evocam a Primeira Emenda.

A FDA e o DOJ devem ser transparentes em relao abordagem utilizada

para instituir restries ao marketing de indicaes de uso extra-oficiais, e

divulgar informao sobre como tais casos so disputados legalmente, e

como so feitos acordos e negociaes com empresas farmacuticas.

6. Fortalecer a Regulao de Dispositivos Mdicos

A FDA deve convocar um painel de especialistas para recomendar

mudanas legislativas a fim de atualizar a estrutura regulatria de

dispositivos da Classe II, de forma a garantir a segurana e eficcia ao longo

do ciclo de vida destes dispositivos, conforme recomendao do Instituto de

Medicina.

A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatrios atuais para dados de

testes clnicos em avaliaes pr-vendas de aplicativos para dispositivos da

Classe III. Alm disso, a FDA deve avaliar a conformidade da indstria com

os requisitos ps-vendas, inclusive o estabelecimento de sistemas de


rastreamento, relatrios de falhas de dispositivos, ocorrncia de ferimentos

graves ou bitos, estudos de vigilncia ps-vendas e estudos ps-aprovao

demandados no momento em que dada aprovao pr-vendas (PMA).

A FDA deve impor o requisito de que todos os dispositivos mdicos sejam

rotulados com um identificador nico, e que todos os planos de sade ou

planos federais, incluindo os Centros de Servios do Medicare e Medicaid,

modifiquem seu documento padro usado para cobranas administrativas, a

fim de incluir dados do identificador nico de dispositivos.

7. Melhorar o Acesso a Dados de Testes Clnicos, Incluindo Dados de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados.

O Congresso deve promulgar legislao que exija divulgao para

pesquisadores de cincias, sade pblica e clnica, todos os dados de testes

clnicos fornecidos FDA como parte de pedidos de aprovao. As

informaes divulgadas devem incluir dados resumidos, meta-dados e

dados de pacientes no-identificados, inclusive estudos de casos.

O DOJ deve implementar uma poltica que exija o compartilhamento de

dados histricos e futuros de todos os testes clnicos realizados por empresas

farmacuticas, incluindo dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes

no-identificados, como condio para acordos estabelecidos durante

processos judiciais contra empresas farmacuticas.

A FDA deve manter os requisitos atualmente existentes para registro e

reportagem da concluso de testes clnicos atravs do Instituto Nacional de

Sade, e registro pblico destes testes junto ao, ClinicalTrials.gov.


http://www.clinicaltrials.gov/

O Congresso deve promulgar legislao que exija que dados de testes

clnicos de estudos ps-vendas fornecidos FDA, inclusive dados

resumidos, meta-dados e dados de pacientes no-identificados, sejam

disponibilizados de forma fcil e acessvel aos pesquisadores.

A FDA deve adotar todas as recomendaes de seu Grupo de Trabalho para

Transparncia.


Introduo

A Food and Drug Administration (FDA) de hoje resultado de uma srie de

tragdias americanas: contaminao de vacinas na virada do sculo XX, substncias

perigosas encontradas em medicamentos vendidos comumente na dcada de 1900,

mortes de mais de 100 crianas e adultos em 1937causadas por um frmaco sulfa

dissolvido em dietilenoglicol (anticongelante), extensos defeitos congnitos causados

pela talidomida no incio da dcada de 1960; e infertilidade e bitos causados pelo

dispositivo intra-uterino de Dalkon Shield, na dcada de 1970.1 A preocupao com o

risco de produtos mdicos inseguros levou promulgao da Lei de Alimentos,

Medicamentos e Cosmticos em 1938, exigindo que fabricantes apresentassem

informaes sobre a segurana de novos medicamentos FDA, e aguardassem um

perodo de reviso de dois meses, antes que os produtos pudessem ser vendidos. Mas a

lei de 1938 ainda permitia que produtos inseguros chegassem ao mercado, e no havia

controle a respeito de sua eficcia. Outras preocupaes em relao a produtos mdicos

inseguros e ineficazes levaram aprovao das Emendas de Kefauver Harris de 1962 e

as Alteraes Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosmticos sobre Dispositivos

Mdicos em 1976. Essas leis estabeleceram, entre muitas outras responsabilidades

regulatrias, o requisito de que fabricantes conduzam estudos adequados e bem

controlados, demonstrando segurana e eficcia, antes que medicamentos e produtos

biolgicos sejam aprovados para uso, e estabeleceram o controle governamental sobre

dispositivos mdicos, juntamente com muitos outros produtos relacionados.

Apesar dessas tragdias, alguns se opuseram s mudanas consagradas nas

emendas de Kefauver-Harris, alegando que os novos requisitos regulatrios para a

aprovao de produtos mdicos prejudicariam o desenvolvimento de novos

medicamentos liderado pela indstria farmacutica.2 Presso de grupos de pacientes,

particularmente ativistas contra HIV/AIDS , levou criao de novos mecanismos para


garantia de amplo acesso a novos tratamentos, antes de sua aprovao.3 Os atrasos na

aprovao de medicamentos documentados nas dcadas de 1970 e 1980, em parte

devido falta de pessoal, levaram a mudanas na FDA, incluindo a promulgao da Lei

de Taxa de Usurio para Medicamentos Prescritos em 1992, que forneceu um novo

mecanismo de financiamento para recursos humanos na agncia, dedicados reviso de

pedidos de aprovao de novos produtos mdicos. Essas mudanas aceleraram o acesso

a produtos mdicos, tornando a agncia um dos reguladores de medicamentos mais

rpidos do mundo, capaz de revisar novos pedidos de licenciamento de medicamentos

ou produtos biolgicos mais rapidamente do que reguladores da Unio Europia e do

Canad.4,5 Hoje, a FDA consistentemente a agncia reguladora nmero um no mundo

em relao aprovao do uso de novas terapias.4,5 Dados recentes da FDA indicam que

so aprovadas noventa e cinco por cento das novas entidades moleculares submetidas

atravs da Inscrio de Novo Medicamento ou Inscrio de Licena Biolgica.6,7 Os

atuais requisitos regulatrios da FDA, exigindo estudos adequados e bem controlados,

que demonstrem segurana e eficcia antes da aprovao de medicamentos e produtos

biolgicos, reduzem o risco de que produtos inseguros ou ineficazes cheguem ao

mercado, ao mesmo tempo em que respeitam a necessidade de aprovao e o acesso de

pacientes a novos produtos e terapias medicamentosas em tempo hbil.8

A transio para uma nova administrao e a recente passagem da Lei das Curas

do Sculo XXI, torna o atual momento oportuno para darmos um passo atrs e

refletirmos sobre as obrigaes da FDA e seus interesses concorrentes. A FDA

encarregada no s de proteger a sade pblica e garantir a segurana de pacientes,

mas tambm de realizar uma rpida avaliao de novos produtos mdicos, para que

pacientes possam receber novos tratamentos seguros e eficazes em tempo hbil. A Lei

das Curas do Sculo XXI contm disposies que podem ser interpretadas de forma a

levar diminuio ainda maior do papel da agncia, dependendo da natureza da

implementao de regulamentos e documentos de orientao. H presso sobre a


agncia para avanar nesta direo, seja por conta prpria ou atravs de aes

legislativas ou judiciais, a fim de acelerar processos de aprovao ou reduzir os

requisitos de evidncia.9,10 Essa ao pode pr a sade pblica em risco.11 Ainda que

exista atualmente uma lacuna de inovao na pesquisa e desenvolvimento de

farmacuticos, no h evidncias que sugiram que as demandas regulatrias sejam a

causa desse suposto dficit. 12,13 A busca equivocada pela diminuio ainda maior do

aparente poder regulatrio imposto pela agncia, coloca em risco no apenas o papel da

FDA na proteo da sade pblica, mas tambm a credibilidade de seu processo de

reviso de produtos mdicos. 14,15

Acreditamos que seja preciso ateno coordenada para preservar e at mesmo

fortalecer a capacidade da FDA de garantir que medicamentos, produtos biolgicos e

dispositivos mdicos sejam seguros e eficazes. Ns nos opomos a propostas que

busquem reduzir os requisitos de evidncia para aprovao e comercializao de novos

medicamentos e produtos biolgicos, e acompanhamento ps-venda de dispositivos

mdicos. Tambm nos opomos permisso para que empresas ampliem indicaes de

uso para produtos que j esto no mercado, na ausncia de aprovao pela FDA destes

usos extra-oficiais. 11 Isso levaria a uma eroso das atuais salvaguardas criadas para

proteo de pacientes contra produtos mdicos inseguros e ineficazes, e ao risco de

deteriorao da reputao da agncia e das indstrias de produtos farmacuticos que,

por sua vez, dependem da superviso crvel e rigorosa da FDA.

Elaboramos essas concluses com base em nossa anlise do mandato da FDA e

sua estrutura regulatria, e pesquisas acadmicas que examinaram a performance da

FDA neste contexto, bem como diversas propostas para alterar o quadro regulatrio

para avaliao de produtos mdicos nos EUA. Ns identificamos sete reas principais

onde novas polticas, financiamento ou legislao so urgentemente necessrios para

garantir que produtos mdicos usados por pacientes nos EUA continuem sendo seguros


e eficazes. Particularmente, oferecemos solues para abordar as preocupaes

relacionadas a:

1. regulamentao pr-vendas de novos produtos mdicos; 2. acompanhamento ps-vendas de produtos mdicos;

3. acesso pr-aprovado a terapias experimentais;

4. uso de evidncias do mundo real;

5. marketing de usos extra-oficiais;

6. regulao de dispositivos mdicos;7. melhoria do acesso a dados de testes clnicos, inclusive dados de

pacientes, dados resumidos e meta-dados.


1. Fortalecer a Regulao Pr-Venda de Novos Produtos Mdicos

A FDA oferece vrias vias rpidas para aprovao de medicamentos e produtos

biolgicos voltados para condies graves e de ameaa vida. O nmero de

medicamentos aprovados atravs dessas vias cresce a cada ano.16 Regulamentos para as

vias rpidas de aprovao foram estabelecidos em 1988 para medicamentos contra o

HIV / AIDS, e foram saudados por muitos como um passo importante para enfrentar a

falta de tratamentos aprovados e reduzir as milhares de mortes causadas pelo HIV /

AIDS. Desde 1988, as categorias de aprovao rpida se expandiram. Atualmente,

medicamentos podem se qualificar para aprovao rpida, designao inovadora, fast

tracks, e revises com prioridade algumas possibilidades que permitem que a FDA

avalie a aprovao de medicamentos para necessidades mdicas graves mais

rapidamente. No que diz respeito aos dispositivos, a FDA tem um programa de

aprovao por via rpida, bem como uma designao de terapia inovadora.

Os atuais processos acelerados podem resultar em aprovao prematura de

medicamentos e produtos biolgicos cujo uso foi inadequadamente comprovado. A

utilizao de vias rpidas para aprovao e da designao de terapia inovadora significa


ProblemaAtuais vias de rpidas para aprovao da FDA podem resultar na aprovao de produtos mdicos antes que benefcios e riscos sejam adequadamente estudados.

Soluo

O processo de aprovao pr-venda da FDA deve ser fortalecido para que haja aumento da base de evidncias sobre segurana e eficcia de medicamentos, produtos biolgicos e dispositivos de alto-risco, aprovados pelas vias rpidas.

que dados pr-vendas sobre a eficcia e segurana de medicamentos e produtos

biolgicos para condies graves so coletados em processos bem variveis e, por

vezes, menos rigorosos. 17 Quase todos os medicamentos aprovados por via rpida so

aprovados com base em um parmetro substituto (um stand-in para um desfecho

clnico, como nvel de colesterol no sangue para doena cardaca ou um desfecho clnico

diferente da taxa de mortalidade ou morbidade irreversvel).17

Embora o uso de parmetros de substituio para desfechos de testes clnicos

tenha sido aclamado inicialmente como uma mudana para os requisitos de avaliao

capaz de salvar vidas atravs da autorizao de testes clnicos mais breves e menores,

um nmero crescente de evidncias indica que os parmetros de substituio podem

no prever com preciso os desfechos de sade almejados.17,18 Uma recente reviso

sistematizada examinou estudos publicados com base em evidncias limitadas, que

utilizam dados ps-vendas de medicamentos aprovados pela FDA entre 2005 e 2012.

Esta reviso revelou que, no caso de medicamentos aprovados com base em parmetros

substitutos, menos de um dcimo desses medicamentos contava com um estudo ps-

venda publicado em um peridico com peer-review, estabelecendo a eficcia da

droga com base em evidncias clnicas. Achados similares foram encontrados em

revises de publicaes de estudos ps-venda de medicamentos aprovados com base

em desfechos substitutos, publicados em peridicos com peer-review nas reas de

cardiologia e oncologia.20,21

Alm disso, medicamentos aprovados atravs de via rpida de aprovao obtm

aprovao condicional, com a exigncia de que evidncia sobre eficcia clnica seja

confirmada aps essa aprovao inicial. Isso permite que a FDA revogue a aprovao

condicional caso estudos ps-vendas no comprovem eficcia. Isso raramente acontece.

Existe um exemplo notvel. Em 2008, o Avastin (bevacizumab) recebeu aprovao

rpida para tratamento do cncer de mama metasttico negativo HER-2, e a aprovao


foi condicionada demonstrao de eficcia atravs de estudos ps-vendas. 23 Em 2011,

a FDA revogou a aprovao para o Avastin para tratamento de cncer de mama, uma

vez que estudos ps-vendas no comprovaram eficcia. No entanto, o Avastin

permaneceu no mercado para outros usos aprovados, e 60% dos provedores de servios

mdicos na rea de oncologia, quando questionados aps o anncio da revogao da

aprovao do uso do Avastin para tratamento de cncer de mama, em dezembro de

2010, indicaram que continuariam prescrevendo Avastin para tratamento de pacientes

com cncer de mama.24 Portanto, mesmo que a FDA revogue uma aprovao, controlar

o uso de um medicamento uma vez que ele est no mercado difcil, mesmo que no

exista evidncia sobre sua eficcia. Estudos rigorosos de novos produtos no perodo

pr-vendas so essenciais neste momento do ciclo de vida de um medicamento,

que os incentivos para obteno de evidncias sobre segurana e eficcia so mais

fortes.

Evidncias de dois estudos recentes com pacientes e mdicos sugerem que

os pacientes e os prestadores de servios de sade no compreendem que produtos

mdicos, que passam por via de aprovao rpida, podem ser comercializados antes

que seus potenciais benefcios ou danos tenham sido adequadamente estudados, e que

sua aprovao possa ser apenas condicional. A designao terapia inovadora, por

exemplo, uma forma de aprovao rpida. Um medicamento ou produto biolgico

elegvel para esta designao caso seja usado para o tratamento de doena ou condio

sria ou potencialmente fatal, e evidncias clnicas preliminares indiquem que tal

medicamento pode demonstrar melhorias substanciais em relao a terapias existentes

em um ou mais desfechos clinicamente significativos, com substanciais efeitos do

tratamento observados no incio do desenvolvimento clnico.25 Uma pesquisa recente

com internistas certificados por associaes e mdicos especialistas descobriu que a

maioria deles interpretou a palavra inovadora incorretamente, com mais de noventa

por cento indicando que escolheriam uma terapia medicamentosa hipottica com a


designao inovadora, em detrimento de um tratamento existente. 26 Uma pesquisa com

pacientes revelou um mal-entendido semelhante, com pacientes significativamente mais

propensos a avaliar um novo tratamento descrito como promissor ou inovador como

muito eficaz ou completamente eficaz, quando comparado a um novo tratamento

que no foi descrito nesses termos. 27,28 Resultados desses estudos sugerem que

pacientes evitam usar medicamentos mais estudados se seus mdicos cujo

conhecimento sobre medicamentos limitado pelo escopo da literatura que estes teriam

que avaliar para manterem-se atualizados em seu campo29 desconhecem o fato de

que novos medicamentos possam ter recebido apenas aprovao condicional.

A Lei das Curas do Sculo XXI inclui uma disposio que exige que a Secretaria

de Sade e Servios Humanos qualifique ferramentas de desenvolvimento de

medicamentos, tais como os parmetros de substituio, que possam ser usados para

obteno de aprovao de medicamentos ou produtos biolgicos. Esta disposio traz

uma oportunidade para a reavaliao da utilidade relativa dos parmetros de

substituio, do estabelecimento de vias para validar esses parmetros em termos de

sua capacidade de prever benefcios clnicos, e do fortalecimento da capacidade da

agncia de garantir que aprovaes de medicamentos baseadas em parmetros

substitutos sejam validadas por desfechos clnicos no ambiente ps-vendas.


Recomendaes

Antes de implementar o uso mais amplo de parmetros de substituio, a FDA deve convocar um comit consultivo para examinar as atuais vias rpidas para aprovao de produtos mdicos, e examinar o uso apropriado de parmetros de substituio na valorao de desfechos primrios em testes clnicos, a fim de garantir a aprovao de produtos mdicos.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para realizar uma reviso de todos os medicamentos e produtos biolgicos existentes, aprovados para uso e disponibilizados nos EUA aps aprovao por via rpida, assim como a base de evidncias para os parmetros substitutos de desfechos utilizados nestes processos de aprovao, a fim de determinar se estes so seguros e eficazes.

Se medicamentos e produtos biolgicos aprovados atravs de vias rpidas no forem considerados seguros e eficazes pelo painel de especialistas, a FDA dever recomendar que o fabricante recolha esses agentes, seja porque evidncias sugerem falta de segurana ou eficcia para o uso indicado, ou por questes relativas ao produto como um todo.

Caso indicaes de uso ou produtos sejam revogados, a FDA deve comunicar aos mdicos, grupos de pacientes, organizaes que estabelecem padres de conformidade e planos de sade, as razes para tal revogao.


2. Garantir Acompanhamento Ps-Vendas Adequado para Produtos Mdicos

Quando medicamentos e produtos biolgicos so aprovados, as evidncias que

apiam tal aprovao so limitadas pelo curto perodo de estudos e, a pequena

populao exposta nova droga ou produto biolgico em testes clnicos. A pr-

aprovao de testes clnicos para doenas crnicas raramente mede os efeitos de longo

prazo, sendo apenas 9% dos medicamentos aprovados para o tratamento de doenas

crnicas baseados em pelo menos um teste clnico de durao de um ano, o que torna os

estudos ps-vendas ainda mais cruciais. 17 Estudos pr-vendas geralmente envolvem

uma populao de pacientes menor do que o mercado para o produto mdico

aprovado. Testes clnicos possuem critrios de excluso que limitam a elegibilidade de

participantes. Estes critrios geralmente incluem idade, progresso da doena, co-

morbididades, e gravidez ou amamentao. Historicamente, os testes clnicos nos EUA

no incluram nmeros adequados de mulheres, no-brancos, idosos e muitas

populaes vulnerveis ou marginalizadas. Apesar da exigncia do Ato de

Problema

Vigilncia e dados de estudos ps-vendas podem fornecer informaes importantes sobre a segurana e eficcia de produtos mdicos. No entanto, muitos estudos ps-vendas de novos produtos mdicos so atrasados ou no concludos, apenas oferecendo a pacientes, prestadores de servios de sade e planos de sade, informaes parciais sobre sua segurana e eficcia.

Soluo

O Secretrio do Departamento de Sade e Servios Humanos (HHS) deve usar todos os mecanismos a sua disposio para exigir o cumprimento de rigorosos estudos ps-vendas de novos produtos mdicos.


Revitalizao dos Institutos Nacionais de Sade (NIH) de 1993 de incluso de mulheres

e minorias raciais e tnicas em testes financiados pelo NIH, essa sub-representao

persiste. 30-32 Algumas populaes no includas nas aprovaes iniciais so includas

em estudos subsequentes. Embora o Ato de Equidade em Pesquisa Peditrica exija que

muitos produtos mdicos sejam testados em crianas, estes testes so frequentemente

realizados aps a aprovao, como parte dos requisitos ps-vendas. Os estudos ps-

vendas, bem como os relatrios de eventos adversos submetidos FDA atravs do

Sistema para Reportagem de Eventos Adversos ou o projeto mini-Sentinela, podem

revelar importantes efeitos positivos ou negativos de produtos mdicos no

evidenciados pelos estudos iniciais que levaram aprovao condicional.

Problemas de segurana envolvendo medicamentos e produtos biolgicos

recentemente aprovados so comuns. Um estudo recente sobre novas drogas e produtos

biolgicos aprovados pela FDA entre 2001 e 2010 descobriu que 32% dos produtos

demonstraram questes de segurana no perodo ps-vendas (questes como

recolhimentos por razes de segurana, emisso de avisos em caixas ou comunicao de

segurana emitida pela FDA). O tempo mdio entre aprovao e a primeira questo de

segurana ps-vendas foi de 4,2 anos, o que indica que a vigilncia adequada no

perodo ps-vendas fundamental para identificao de questes de segurana, aps a

aprovao inicial.33 A FDA precisa de recursos financeiros adicionais para rastrear

adequadamente e responder a questes de segurana no contexto de mercado. Embora

5.000 cargos de pessoal na FDA sejam atualmente financiados por taxas cobradas de

fabricantes, segundo a lei de tarifas de usurios, esses funcionrios avaliam os pedidos

de aprovao e as notificaes pr-vendas de novos produtos mdicos, e so

responsveis pela exigncia de segurana ps-vendas, mas no requisitos de eficcia.35

Atualmente a FDA no possui recursos disponveis adequados para fazer

cumprir os requisitos ps-vendas, apesar de muitos estudos ps-vendas requeridos no


serem concludos dentro dos prazos estabelecidos. Uma pesquisa sobre testes ps-

vendas de dispositivos mdicos de alto risco (classe III) descobriu que apenas 19% dos

testes requeridos pela FDA foram concludos entre trs e cinco anos aps a aprovao.36

Outras evidncias sugerem que estudos ps-vendas obrigatrios para medicamentos e

produtos biolgicos, da mesma forma, no so concludos em tempo hbil.37 Falhas na

concluso de estudos ps-vendas indicam que produtos mdicos com informaes

pendentes sobre segurana ou eficcia nunca so totalmente avaliados, o que gera

incerteza sobre sua segurana e eficcia no mundo real.

A exigncia de requerimentos ps-vendas particularmente importante no

contexto de produtos mdicos que recebem aprovao condicional como parte de uma

aprovao rpida. Um estudo recente do Government Accountability Office (GAO),

focado em drogas aprovadas atravs de vias rpidas, descobriu que a FDA no possui

dados confiveis e facilmente acessveis sobre questes de segurana e estudos ps-

vendas necessrios para atender a determinados requisitos de relatrios de segurana

ps-vendas para que haja superviso sistematizada.34 Um exemplo de atraso no

cumprimento de exigncias ps-vendas em um caso de aprovao por via rpida o

ProAmatine (cloridrato de midodrina). A FDA aprovou a midodrina originalmente em

1996, atravs de via rpida, para o tratamento da hipotenso ortosttica sintomtica. A

aprovao condicional exigiu a apresentao de estudos que comprovassem a eficcia

da midodrina para o uso aprovado. Os estudos ps-vendas no foram concludos em

conformidade com requerimentos. Aps a expirao da patente e aprovao de vrios

genricos para o mercado nos EUA, finalmente, em 2010 (quatorze anos aps a

aprovao da droga), a FDA iniciou processos para sua retirada do mercado.

Notoriamente, essa foi a primeira retirada deste tipo.39 O fabricante concordou em

realizar os estudos exigidos at 2014 e foi concedida uma prorrogao at 2015.40 Os

estudos foram concludos, 41 e o primeiro artigo em peridico com peer-review sobre

teste ps-vendas do medicamento foi publicado em 2016 vinte anos aps sua


aprovao original. 42 Isso representa um perodo de incerteza inaceitavelmente longo

quanto eficcia do medicamento para seu uso indicado.

A FDA tambm necessita de mais poder para exigir que medicamentos inseguros

ou ineficazes sejam retirados do mercado. No que diz respeito a alimentos, dispositivos

mdicos e produtos biolgicos, a FDA tem poder de exigir recolhimento. Esse poder

raramente usado. No entanto, em relao a medicamentos, a FDA atualmente carece

de poder para exigir recolhimento, e s pode solicitar que um fabricante realize o

recolhimento de um medicamento inseguro. A FDA no tem poder de exigir o

recolhimento de um medicamento inseguro caso haja objeo do fabricante. Uma lei

pendente, H.R. 1108, Lei de Recolhimento de Medicamentos Inseguros de 2017,

corrigiria esse problema e providenciaria provises para recolhimento emergencial de

um medicamento que traga ameaa iminente de graves consequncias adversas para a

sade ou morte. Por fim, a FDA atualmente tem o poder de penalizar civilmente

empresas por falta de conformidade com os requisitos ps-vendas, com multas

monetrias de at US $ 250.000 por violao, e pode cobrar multas adicionais se as

empresas no cumprirem suas obrigaes legais e, como ltimo recurso, pode

considerar um produto falsamente propagandeado. No est claro que esses

mecanismos para exigir conformidade sejam suficientes, devido a falta de estudos ps-

vendas de medicamentos, produtos biolgicos e dispositivos mdicos concludos em

tempo adequado, como discutido acima.



Recomendaes

O Congresso deve fornecer fundos adequados e pessoal para a FDA, a fim de monitorar conformidade com requisitos para estudos ps-vendas, uma vez que estas iniciativas no so adequadamente apoiadas pelo Prescription Drug Users Fee Act.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para examinar o uso de multas e outras penalidades existentes para no-concluso de estudos ps-vendas, para examinar sua eficincia em promover incentivos para que empresas busquem conformidade, e para sugerir mecanismos adicionais que assegurem o cumprimento dos requisitos ps-vendas em tempo hbil.

O Congresso deve promulgar uma nova legislao que exija que fabricantes inscrevam subgrupos de pacientes tradicionalmente sub-representados na pesquisa mdica ps-vendas, incluindo pessoas idosas, mulheres e minorias raciais e tnicas, em propores semelhantes prevalncia da doena, para que haja fortalecimento de resultados generalizveis, a fim de ampliar o escopo populacional de estudos pr-vendas.

O Congresso deve promulgar uma legislao que confira autoridade FDA para exigir o recolhimento de medicamentos, semelhante sua presente autoridade para recolher alimentos, dispositivos mdicos e produtos biolgicos.

3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais atravs de Programas de Expanso de Acesso

Ainda que drogas e produtos biolgicos experimentais sejam testados

clinicamente em seres humanos, apenas algumas pessoas so elegveis para participar

destes testes. Cada teste possui critrios de incluso e excluso que especificam quem

elegvel para participao. Quo doente algum , se existem co-morbididades, se

podem se deslocar aos locais de teste, ou se fazem uso de outros medicamentos

prescritos, so alguns dos fatores que afetam a elegibilidade.

A FDA possui mecanismos de acesso expandido bem estabelecidos, disponveis

para que pacientes, em condies graves ou em risco de vida, possam ter acesso a

drogas, produtos biolgicos e dispositivos antes de sua aprovao, e fora do sistema de

testes clnicos, inclusive em situaes de emergncia. 44-48 Fabricantes so autorizados a

cobrar dos pacientes os custos de fabricao do agente experimental. 47 Um paciente que

busca acesso expandido, deve primeiro obter aprovao do fabricante e somente ento,

com a ajuda de um mdico, pode candidatar-se a FDA.


Problema

Pacientes com doenas srias que ameaam vida, devem ter acesso a terapias experimentais garantido pela autoridade da FDA de expandir acesso a esses agentes. Mas, ainda que a FDA aprove a grande maioria dos pedidos de acesso, empresas recusam a proviso de terapias experimentais aos pacientes.

Soluo

O Congresso deveria promulgar legislao que requeira avaliao das presentes barreiras ao acesso expandido s terapias experimentais, e requeira relatrios com recomendaes para as mudanas necessrias.

A FDA muitas vezes incorretamente responsabilizada pela resistncia das

empresas em proporcionar acesso expandido s suas terapias experimentais. No

perodo de dez anos, entre 2005 e 2014, a FDA aprovou 99,7% dos pedidos de pacientes

para acesso expandido que tinham aprovao do fabricante. 49-51As empresas

farmacuticas muitas vezes rejeitam pedidos para acesso a drogas experimentais de

pacientes em condies graves ou em risco de vida. Um sistema de acesso expandido,

que depende dos critrios escolhidos pelas empresas que desenvolvem os novos

produtos no justo, correto, includente ou eficiente. 52 A resistncia das empresas em

expandir acesso requer novas polticas que assegurem acesso de pacientes a terapias

experimentais, mas que tambm levem em considerao as preocupaes das empresas

sobre a recuperao de custos, e o impacto nos prazos de aprovao e avaliao exigidos

pela FDA.53

Uma disposio da Lei das Curas do Sculo XXI, que exige que as empresas

farmacuticas publiquem informaes sobre suas polticas e procedimentos de acesso

expandido, acaba de ser efetivada. A lei exige que fabricantes publiquem informaes

em seus sites, incluindo informaes de contato, procedimentos e critrios para solicitar

acesso individual e o prazo para decises de solicitao.54 Este um primeiro passo

importante para maior transparncia nas polticas de acesso expandido, mas no

suficiente.

Um projeto de lei recentemente introduzido no Senado, S. 1048, o Ato de Design

Aprimorado de Testes Clnicos de 2017, trata de algumas deficincias na legislao atual

sobre o acesso a tratamentos experimentais. O projeto de lei inclui disposies que

exigem que a FDA realize uma audincia pblica sobre os mecanismos atuais de acesso

a tratamentos experimentais, incluindo: barreiras geogrficas e socioeconmicas

participao, o efeito de critrios de excluso sobre bebs e crianas, gestantes e

lactantes, idosos, aqueles em risco de vida ou com doenas avanadas; como aumentar


a participao de diversas populaes; e, como mudanas nos critrios de incluso e

excluso em testes podem afetar a durao e a complexidade dos mesmos. Disposies

adicionais exigem que sejam feitos relatrios sobre a necessidade de regulamentos

para acesso expandido, e recomendaes para racionalizar processos de aprovao de

pedidos de acesso a terapias experimentais submetidos a conselhos de reviso

institucional, e que estes sejam enviados ao Congresso.

Alguns consultores de tica sugeriram que um conselho nacional de reviso de

acesso expandido fosse estabelecido, para garantir que todos os pedidos sejam tratados

de forma justa, pesando os riscos e benefcios para o paciente, bem como a

disponibilidade do agente experimental.52 Uma organizao transparente e

independente poderia tomar essas decises, eliminando as percepes de influncia

comercial sobre o processo de deciso, e oferecendo um processo mais eficiente para a

considerao de solicitaes.

A discusso sobre acesso a medicamentos experimentais antes de sua aprovao

complicada por esforos recentes para promulgao de leis federais e estaduais sobre

o direito de tentar. Essas leis do falsas esperanas aos pacientes. Atualmente, 37

estados possuem tais leis em vigor. Essas leis estaduais so esvaziadas pela lei federal,

portanto no tm efeito. Nenhum paciente recebeu terapia experimental com base em

leis estaduais.

A FDA deve continuar supervisionando o acesso de pacientes a terapias

experimentais. Propostas de lei, tais como o Direito de Tentar de 2017 (H.R.878), e o

Direito de Tentar de Trickett Wendler de 2017 (S.204) tm disposies problemticas.

Primeiro, elas restringem a autoridade da FDA de proibir o uso e prescrio de drogas,

produtos biolgicos e dispositivos experimentais. Em segundo lugar, elas probem a

FDA de usar evidncias de resultados de tratamento experimental realizados de acordo

com a lei, para decidir se um produto deve ou no ser aprovado para comercializao.


Finalmente, elas adotam definies estaduais de "doena terminal", reduzindo ainda

mais o papel da FDA, e permitindo desigualdade de acesso a tratamentos

experimentais, segundo o estado de residncia do paciente. Se aprovadas, essas leis

permitiriam acesso a medicamentos no aprovados, produtos biolgicos e dispositivos

mdicos de alto risco, aps a concluso de testes preliminares de segurana (estudos de

Fase I) e antes da realizao de estudos para estabelecer e determinar segurana e

eficcia. Isso arriscaria a sade e a segurana de pacientes, colocando o uso de produtos

mdicos experimentais fora do rigoroso escrutnio realizado por oficiais de sade. 55

Alm disso, a aprovao do direito de tentar em nvel federal no resolveria a

potencial recusa de fabricantes em fornecer acesso a produtos experimentais, j que no

existe nenhum requisito para que os fabricantes dem acesso a drogas ou produtos

biolgicos experimentais.56 Permitir que fabricantes cobrem por medicamentos

fornecidos atravs do direito de tentar poderia colocar pacientes em risco financeiro,

uma vez que os planos de sade privados e os financiados pelo governo, normalmente

no cobrem tratamentos experimentais. Alm disso, essas propostas de lei federal

removem outras salvaguardas importantes: elas isentam empresas de qualquer

responsabilidade, mesmo quando h comportamento negligente e, sem dvida,

poderiam permitir que empresas lucrassem com a venda de drogas experimentais.



Recomendaes

O Congresso deve promulgar legislao que exija o estudo das barreiras atuais para expanso do acesso a tratamentos experimentais, assim como relatrios sobre as recomendaes de mudanas necessrias.

O Congresso no deve promulgar legislao que restrinja o controle da FDA sobre o acesso ampliado a tratamentos experimentais, ou que ceda autoridade aos estados para regular o acesso a tratamentos experimentais.

4. Evitar o Uso de Evidncias do Mundo Real, de Baixa Qualidade

Tradicionalmente, a pesquisa clnica ocorre em ambientes altamente controlados,

onde os locais de estudo e participantes so cuidadosamente selecionados, de acordo

com critrios rigorosos. Consequentemente, muitos testes no fornecem evidncias que

refletem as realidades cotidianas de atendimento tpico aos pacientes. Ao mesmo

tempo, grandes quantidades de informao, inclusive ricos dados de pacientes so

gerados. Exemplos incluem o programa mini-Sentinela da FDA e o PCORnet (PCORI)

do Instituto de Pesquisa com Resultados Centrados no Paciente, recebedores de

financiamento federal, que tentam alavancar dados rotineiramente coletados por

grandes sistemas de sade para avaliao ps-vendas sobre a segurana e eficcia de

produtos mdicos, (embora este trabalho seja predominantemente focado em terapias

farmacolgicas e biolgicas). Em resposta a isso, houve um movimento para o uso de

evidncias do mundo real isto , evidncias derivadas de dados coletados em

experincias reais do paciente, em toda a sua diversidade. De muitas formas, esse

movimento representa um passo importante para uma melhor compreenso dos

estados de sade e doena.


Problema

O uso de evidncias do mundo real, particularmente dados de baixa qualidade, nas decises de aprovao pr-vendas de novos produtos mdicos, pode comprometer o processo de aprovao.

Soluo

A FDA deve continuar contando com testes controlados, prospectivos e randomizados nas avaliaes pr-vendas, e deve utilizar tambm evidncia do mundo real de alta qualidade obtidas em contextos ps-vendas.

Em termos gerais, a categoria evidncias do mundo real inclui no apenas

dados ricos e de alta qualidade, mas tambm dados de baixa qualidade, como relatos de

casos individuais, estudos baseados em controles histricos, ensaios de brao nico

(sem grupo de controle), pesquisas com paciente no representativas, e testemunhos de

pacientes.

A Lei das Curas do Sculo XXI exige que a FDA considere o uso de evidncias do

mundo real em pedidos para ampliao de indicaes o uso de drogas e produtos

biolgicos j aprovados, para satisfazer requisitos de estudos ps-vendas para

medicamentos e produtos biolgicos e para regulamentar dispositivos mdicos.

Evidncia do mundo real definida como dados sobre o uso, ou os potenciais

benefcios ou riscos de um medicamento, derivados de fontes diferentes de testes

clnicos randomizados.57 A excluso de evidncias aleatrias de testes da evidncia do

mundo real na lei preocupante, porque a randomizao uma ferramenta chave para

evitar o vis na pesquisa, e as duas categorias no so mutualmente exclusivas.58

Recomendamos que qualquer uso de evidncias do mundo real pela FDA seja

restrito a dados de alta qualidade, e d preferncia a dados de intervenes

prospectivamente planejadas, intervenes que coletem dados de desfechos clnicos e

testes pragmticos.58

O uso de evidncias do mundo real para a tomada de deciso pr-vendas em

relao avaliao de produtos mdicos inapropriado, sujeito a dvidas no-medidas,

e inconclusivo, pelo fato de que produtos no aprovados no esto em uso rotineiro no

mundo real, o que probe seu estudo a partir de dados do mundo real. Os dados de

testes randomizados, controlados e duplamente cegos devem continuar sendo o padro

ideal utilizado para aprovao.


No contexto ps-vendas, evidncias confiveis e de alta qualidade podem ser

usadas para avaliar a segurana e eficcia de produtos mdicos a partir de grupos de

pacientes mais generalizveis, que melhor representem a realidade do dia-a-dia do

cuidado de pacientes.


Recomendaes

A FDA deve definir o termo "evidncias do mundo real" clara e concretamente, em todos os contextos, para excluso de dados resultantes de testes de brao nico, testes que utilizam controles histricos, pesquisas de pacientes no representativas, relatos de casos e depoimentos de pacientes. A FDA deve incluir dados de intervenes planejadas prospectivamente, assim como intervenes que coletem dados de desfechos clnicos e testes pragmticos na sua definio de evidncias do mundo real.

Mesmo que a Lei das Curas do Sculo XXI exclua estudos randomizados da categoria "evidncias do mundo real", a FDA deve deixar claro que testes clnicos prospectivos, randomizados e controlados, no podem ser substitudos em estudos pr-vendas, ou substitudos por dados de menor qualidade. Embora as evidncias do mundo real possam complementar as informaes obtidas atravs destes testes, estas no podem substitu-los de forma confivel.

5. Resistir Esforos para Enfraquecer a Regulao de Marketing Extra-Oficial

Desde 1962, a FDA tem exigido que as empresas farmacuticas demonstrem a

segurana e eficcia de todo medicamento para cada uso indicado, e proibiu as

empresas de divulgar usos no aprovados ou extra-oficiais. Isso faz com que empresas

farmacuticas realizem testes clnicos rigorosos para novos usos de medicamentos, e

gerem evidncias precisas que possam informar decises mdicas, protegendo assim a

sade dos pacientes.

Essa abordagem para a produo de evidncias, existente h dcadas, tem sido

ameaada por uma onda de litgios. Ao longo dos ltimos anos, as empresas

farmacuticas procuraram tirar proveito das recentes decises da Suprema Corte que

expandiram os direitos de discurso comercial. Com base nessas decises, a indstria

farmacutica argumentou que o marketing de uso extra-oficial protegido pela

Primeira Emenda, desde que no seja falso ou enganador. Em 2012, a deciso do

Segundo Circuito no caso Estados Unidos v. Caronia mencionou os direitos garantidos

pela Primeira Emenda, citando a forma como o governo havia processado um

ProblemaHouve uma presso recente da indstria sobre a FDA para abrandar restries divulgao de produtos mdicos para usos no aprovados ou extra-oficiais.

Soluo

A FDA no deve permitir que empresas farmacuticas divulguem usos extra-oficiais de produtos mdicos, e a agncia deve continuar exigindo estudos adequados e bem controlados, assim como aprovao de indicaes adicionais de uso antes que essas indicaes sejam divulgadas.


representante de vendas de produtos farmacuticos, por fazer divulgao de uso extra-

oficial. 59 Em 2015, uma corte distrital no Distrito Sul de Nova York usou essa deciso

como precedente em Amarin v. Food and Drug Administration, e concluiu que as empresas

farmacuticas tm o direito, garantido Primeira Emenda, de propagandear qualquer uso

extra-oficial para mdicos, desde que as declaraes sejam verdadeiras e no

fraudulentas. 60 Aps esses casos houve enorme presso sobre a FDA para alterar

restries de longa data da agncia sobre o marketing de usos extra-oficiais. 61-63

Permitir que as empresas farmacuticas divulguem usos no aprovados de

medicamentos, cria incentivos para que estas busquem aprovao da FDA apenas para

determinado uso clnico restrito e, em seguida, comercializem a droga amplamente para

qualquer novo uso, com base em evidncias mnimas. Embora as empresas precisem de

certas evidncias que sustentem esse marketing de acordo com a abordagem preferida

da indstria, essas evidncias podem ser muito fracas e insuficientes para justificar uma

nova indicao de uso. Indcios preliminares de que uma droga segura e eficaz para

um uso especfico, geralmente no so validados em testes mais robustos. E as drogas

seguras e eficazes para uma indicao podem ter resultados muito diferentes para outra

indicao, o que torna imperativo que dados sejam produzidos e submetidos aos

reguladores, para cada novo uso indicado. Por exemplo, Gabitril (tiagabina), aprovado

para reduzir o risco de convulses em pessoas com epilepsia, foi promovido extra-

oficialmente para pacientes sem epilepsia.64,65 O uso do medicamento resultou em efeito

paradoxal, s vezes causando convulses em pacientes sem epilepsia. Como a tiagabina

foi aprovada para a epilepsia, esse risco no foi inicialmente reconhecido, e alguns

mdicos aumentaram a dosagem aps aparecimento de novas crises.66

O marketing de usos extra-oficiais irrestrito pode prejudicar a capacidade da

FDA de equilibrar riscos e benefcios na aprovao de um medicamento para indicaes

especficas. Por exemplo, no caso dos opiides, existe risco de dependncia presente em


cada receita mdica. Existe tambm risco de morte por depresso respiratria em doses

elevadas. Alguns opiides fortes, como OxyContin (oxicodona), foram aprovados

apenas para dor moderada a severa, e para aqueles que precisam de alvio da dor de

forma contnua. OxyContin no aprovado para alvio da dor ocasional, ou para dor

leve. A FDA considerou os riscos, para aqueles com dor intensa e contnua, maiores do

que o benefcio de alvio da dor. A deciso de Amarin permitiria que as empresas ainda

comercializassem OxyContin para dor leve, desde que elas fizessem apenas declaraes

verdadeiras.67A divulgao de OxyContin como eficaz para dor leve seria uma

afirmao verdadeira, mas poderia colocar em risco pacientes para os quais o benefcio

do uso no supera os riscos, segundo a FDA.

Permitir a propaganda ou comercializao de medicamentos com base em

resultados limitados de testes preliminares tambm pode resultar no uso de

medicamentos que so ineficazes ou no comprovados para certa condio, em

substituio a tratamentos existentes e comprovados.67 Um estudo recente descobriu

que 80% das prescries de uso extra-oficial no possuem evidncias que as sustentem,

e que pacientes que receberam prescries para uso extra-oficial sem evidncias

suficientes, so 54% mais propensos a experimentar um efeito adverso do que aqueles

que receberam um medicamento para um uso aprovado. 68

O marketing extra-oficial pode ser extremamente eficaz na mudana de padres

de prescrio, apesar da falta de evidncia que justifique tais mudanas. Por exemplo,

as tticas de promoo da Pfizer para o Neurontin (gabapentina) foram to agressivas

que durante a primeira dcada do medicamento no mercado, 83% das receitas foram

para uso extra-oficial. 69,70 No entanto, a maior parte destes usos alternativos

apresentava pouca evidncia para apoi-los, e oferecia resultado inferior aos de outros

medicamentos j aprovados para o mesmo. 71 Por fim, o Departamento de Justia (DOJ)

indiciou criminalmente a Pfizer por seu marketing extra-oficial, e a Pfizer assinou um


acordo em que se declarou culpada por dois crimes graves, e pagou US $ 430 milhes

em multas. 72

O fim da proibio histrica da FDA em relao ao marketing para usos extra-

oficiais distorceria a base de evidncias necessrias para o uso de medicamentos,

expondo pacientes a maiores riscos, e aumentando os gastos farmacuticos com o uso

de medicamentos cuja eficcia e segurana no foram comprovadas. Felizmente, os

recentes casos que evocam a Primeira Emenda no exigem que a FDA d um passo

atrs. Amarin, como mera opinio de uma corte distrital, no cria precedentes para

outras instncias. O caso da Caronia criou precedentes para cortes em vrios estados

(mas no em nvel nacional), e deixou abertos argumentos-chave que a FDA pode

utilizar para defender sua abordagem em futuros processos judiciais, mesmo no

Segundo Circuito. (Os tribunais, como regra, apenas abordam os argumentos que lhes

so apresentados. Portanto, possvel ganhar usando uma teoria diferente em um

momento posterior, mesmo depois de perda judicial prvia). Por exemplo, o caso no

determinou diretamente que a FDA no possa considerar o marketing extra-oficial

como evidncia de um ato criminoso, ao invs de um crime em si uma justificativa

que protegeu a abordagem da FDA a respeito do marketing extra-oficial em outras

jurisdies.73 Alm disso, mesmo que a abordagem da FDA seja entendida como forma

de regular diretamente o discurso comercial, sob o teste de Central Hudson, o discurso

comercial pode ser regulado para garantir que o pblico seja adequadamente

informado. Bem entendida, a abordagem histrica da FDA tem esse propsito, porque

foi adequada a uma necessidade substancial a produo de evidncia de alta qualidade,

que possa ser avaliada por reguladores especializados.

Estamos entusiasmados com os recentes documentos de orientao e

memorandos da FDA, indicando sua posio sobre marketing extra-oficial. 74-76 A FDA

e o Departamento de Justia dos EUA (DOJ) devem defender agressivamente a


capacidade da FDA de restringir a divulgao de usos extra-oficiais. O DOJ, em

colaborao com as agncias federais de sade, deve defender as restries de

comercializao extra-oficiais como essenciais para a criao de mais evidncias

necessrias para avaliar a eficcia e a segurana de medicamentos e, deve continuar

processando judicialmente casos de marketing extra-oficial com base no Ato de

Declaraes Falsas.


Recomendaes

A FDA no deve revisar suas atuais regras ou diretrizes a fim de permitir que as empresas farmacuticas divulguem indicaes de uso extra-oficial de medicamentos. Os documentos de orientao da FDA, divulgados no incio de 2017, devem ser adotados como documentos finais de orientao.

A FDA e o Departamento de Justia dos Estados Unidos (DOJ) devem continuar disputando judicialmente casos de indicaes de uso extra-oficial, e devem se comprometer a litigar casos que evocam a Primeira Emenda.

A FDA e o DOJ devem ser transparentes em relao abordagem utilizada para instituir restries ao marketing de indicaes de uso extra-oficial, e divulgar informao sobre como tais casos so disputados legalmente, e como so feitos acordos e negociaes com empresas farmacuticas.

6. Fortalecer a Regulao de Dispositivos Mdicos

O processo de aprovao para dispositivos mdicos difere do processo usado

para medicamentos e produtos biolgicos. A aprovao de dispositivos mdicos

baseada em seus riscos subjacentes. Os dispositivos da Classe I (de menor risco), como

depressores linguais, no requerem aprovao pr-vendas. Isto adequado.

Os dispositivos da Classe II (risco moderado) requerem notificao pr-vendas

FDA, e so liberados para comercializao com base na certificao oferecida pelo

fabricante de que o dispositivo substancialmente equivalente a um outro dispositivo

previamente comercializado, o que chamado de submisso 510 (k). Enquanto alguns

fabricantes devem apresentar dados clnicos como parte da aprovao pr-vendas de

dispositivos da Classe II, dados clnicos no so rotineiramente necessrios para

depurao ou vigilncia ps-vendas. Apoiamos as recomendaes de 2011 do Instituto

de Medicina, de que o processo de submisso 510 (k) para dispositivos da Classe II seja

substitudo por um quadro regulatrio que avalie mais racionalmente a segurana e a

Problema

Tanto a avaliao pr-vendas como avaliao e vigilncia ps-vendas para dispositivos mdicos so mais fracas do que para medicamentos e produtos biolgicos.

Soluo

A FDA deveria aumentar os padres regulatrios para dispositivos de risco moderado e alto. Os dispositivos de risco moderado devem ser avaliados mais rigorosamente antes de sua introduo no mercado. Novos dispositivos de alto risco, que requerem aprovao pr-vendas, devem ser aprovados apenas quando existem evidncias coletadas atravs de testes randomizados e controlados.


eficcia de dispositivos, tanto no contexto pr quanto ps-vendas.77 Isso requer nova

legislao.

Dispositivos de Classe III (de alto risco) requerem aprovao pr-vendas da FDA,

baseada em estudos clnicos e, freqentemente, requerem compromissos de estudos

ps-vendas. A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatrios atuais para dados de

testes clnicos no contexto da avaliao de pedidos de aprovao pr-vendas para

dispositivos da Classe III. Pesquisas recentes sugerem que esses requisitos resultam, em

mdia, em um teste de viabilidade em 50 pacientes, e um teste central com 250 pacientes

conduzido para fornecer evidncias sobre a segurana e eficcia dos dispositivos de

maior risco, com apenas metade destes testes sendo randomizados e controlados.36

Esses requisitos regulatrios devem ser mantidos em pedidos de aprovao para

indicaes de uso ampliado em dispositivos da Classe III j aprovados atravs de

suplementos de aprovao pr-vendas (PMA).

Os dispositivos da Classe III devem ser aprovados com base em testes

randomizados e controlados, utilizando resultados clnicos como desfecho de testes,

com teste cego quando apropriado, e acompanhamento adequado. Ns nos opomos s

aprovaes de dispositivos mdicos da Classe III com base em dados observacionais e

testes sem grupo de controle, uma vez que estes no fornecem provas suficientes para

garantir segurana e eficcia. Quando os dispositivos da Classe III foram liberados para

comercializao com base em critrios menos rigorosos de 510 (k), pacientes foram

expostos a riscos desnecessrios e, recolhimentos foram necessrios. 77-80 No passado,

requisitos de evidncia mais baixos resultaram em aprovao prematura de

dispositivos, e subsequentes evidncias de alta qualidade demonstram que os

dispositivos aprovados no traziam benefcios.81

Para melhorar avaliaes ps-vendas, a FDA deve impor o requisito, atualmente

em fase introdutria, de que todos os dispositivos mdicos devem ser rotulados com


um identificador exclusivo, incluindo dispositivos das Classes I, II e III, at 2020. Alm

disso, a FDA deve recomendar que aqueles que vendem registros eletrnicos de sade e

planos de sade, incluindo os planos federais, modifiquem seus registros mdicos e

formulrios para pedidos administrativos, a fim de incluir tal identificador exclusivo de

dispositivos como parte rotineira do faturamento de atendimentos a pacientes,

permitindo avaliaes ps-vendas sobre segurana e eficcia de dispositivos mdicos a

partir de dados coletados rotineiramente.


Recomendaes

A FDA deve convocar um painel de especialistas para recomendar mudanas legislativas a fim de atualizar a estrutura regulatria de dispositivos da Classe II, de forma a garantir a segurana e eficcia ao longo do ciclo de vida destes dispositivos, conforme recomendao do Instituto de Medicina.

A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatrios atuais para dados de testes clnicos em avaliaes pr-vendas de aplicativos para dispositivos da Classe III. Alm disso, a FDA deve avaliar a conformidade da indstria com os requisitos ps-vendas, inclusive o estabelecimento de sistemas de rastreamento, relatrios de falhas de dispositivos, ocorrncia de ferimentos graves ou bitos, estudos de vigilncia ps-vendas e estudos ps-aprovao demandados no momento em que dada aprovao pr-vendas (PMA).

A FDA deve impor o requisito de que todos os dispositivos mdicos sejam rotulados com um identificador nico, e que todos os planos de sade ou planos federais, incluindo os Centros de Servios do Medicare e Medicaid, modifiquem o documento padro usado para cobranas administrativas, a fim de incluir dados do identificador nico de dispositivos.

7. Melhorar o Acesso a Dados de Testes Clnicos, Incluindo Dados de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados

O acesso aberto a dados clnicos por parte de pesquisadores independentes

importante, pois alguns medicamentos so aprovados e apenas posteriormente ficam

determinados, com base em anlises secundrias, eficcia inferior ou efeitos colaterais

graves, desconhecidos no momento da aprovao inicial. Por exemplo, aps o Vioxx

(rofecoxib) ter sido retirado do mercado devido ao aumento do risco cardiovascular,

pesquisadores independentes que testemunharam como consultores experientes

durante litgios, utilizando dados disponibilizados durante tais litgios, realizaram uma

anlise cumulativa agregada de todos os estudos controlados por placebos da droga.

Esta avaliao mostrou que o aumento do risco cardiovascular tornou-se mais evidente

Problema

O acesso limitado de pesquisadores independentes a dados de pacientes no-identificados, dados resumidos e meta-dados de testes clnicos, pode ofuscar srios problemas de segurana e eficcia em produtos mdicos novos ou j existentes. A falta de informaes sobre o embasamento de aes regulatrias da FDA e sua tomada de decises pode prejudicar a tomada de decises mdicas.

Soluo

A FDA deve fornecer aos pesquisadores acesso a dados de testes clnicos no-identificados, enviados por fabricantes de medicamentos e dispositivos, como evidncia em pedidos de aprovao e requisitos ps-comercializao. A FDA deve impor registro de testes e requerimento de relatrios, e impor sanes por no-cumprimento. A FDA deve adotar as recomendaes de seu Grupo de Trabalho de Transparncia que resultaro em maior transparncia de suas aes reguladoras e tomada de decises.


ao longo do tempo, uma vez que outros estudos foram concludos pelo fabricante,

embora esses estudos no tenham sido publicados consistentemente nem tenham tido

seus resultados sobre segurana disponibilizados para a comunidade cientfica.83

Embora esses dados tenham sido disponibilizados exclusivamente atravs do litgio, o

qual permitiu tal pesquisa, a maioria dos acordos legais ou ordens finais no permitem

acesso externo a dados de testes clnicos sobre a eficcia e segurana dos produtos

envolvidos.

A inexistncia de benefcios de terapias aprovadas tambm pode ser

demonstrada por pesquisas independentes. Uma meta-anlise de testes relatados e

relatrios completos de estudos clnicos para o Tamiflu (oseltamavir) mostrou que,

apesar do estoque governamental do frmaco para tratamento da gripe, este

proporciona pouco benefcio, mas expe pacientes a toxicidade. 84 O Instituto de

Medicina identificou a importncia de nova anlise por parte de pesquisadores

independentes, citando pesquisas que identificam risco de suicdio aumentado para

adolescentes usando inibidores seletivos de recaptao de serotonina, pesquisa que

avalia o risco de ataque cardaco para pacientes fazendo uso de Avandia (rosiglitazona),

e os resultados publicados de forma seletiva para uso extra-oficial do Neurontin

(gabapentina). 85

Pesquisadores independentes, geralmente, conseguem identificar questes de

segurana nos dados originais no analisadas pelos revisores originais. 86,87 Acesso ao

universo completo de dados assegurar que pesquisadores independentes possam

examinar dados existentes a fim de verificar sua preciso, realizar estudos meta-

analticos e estudos de acompanhamento para validar o resultado de estudos anteriores

e, oferecer uma compreenso mais ampla dos possveis riscos e benefcios de uma

determinada droga ou dispositivo, informando mdicos, pacientes e financiadores de

servios de sade pblicos e privados. Estes dados podem ser liberados com segurana


para pesquisadores independentes, uma vez que pacientes no estejam identificados,

protegendo sua privacidade. Existem padres reconhecidos na indstria para remover

a-identificao de dados, de forma a garantir que um pesquisador secundrio no possa

identificar participantes de um teste clnico a partir destes dados. 85,88

No entanto, grande parte dos resultados de testes nunca relatada, nem no site

de registro de ensaios federais, ClinicalTrials.gov, nem em peridicos com peer-

review. A incapacidade de disseminar resultados de pesquisa e compartilhar tais dados

com pesquisadores independentes tem consequncias negativas significativas para a

sade e servios de sade. Dados incompletos sobre a segurana e a eficcia dos

produtos mdicos indicam que prestadores de cuidados de sade esto tomando

decises clnicas sobre o cuidado de seus pacientes a partir de informaes limitadas, e

que os seguros pblicos e privados esto tomando decises sobre cobertura e reembolso

desses produtos com base em informaes parciais. Sob a autoridade concedida pela Lei

de Alteraes da Administrao de Alimentos e Drogas de 2007, a FDA encarregada

de exigir que pesquisadores registrem testes e seus resultados em ClinicalTrials.gov. No

entanto, a maioria dos testes clnicos concludos entre 2008 e 2012, sujeitos a esses

requisitos de registro, no tiveram resultados relatados em ClinicalTrials.gov.89

Segundo acordos internacionais, as empresas farmacuticas enviam pedidos de

aprovao s agncias reguladoras de medicamentos de forma semelhante em todo o

mundo. A Agncia Europia de Medicamentos exige, prospectivamente, a liberao de

dados resumidos e meta-dados e, em breve, exigir a liberao pblica de dados de

pacientes no-identificados. A agncia de Sade do Canad tambm props a

promulgao de novos regulamentos para permitir a divulgao prospectiva de

resumos de testes clnicos, relatrios e dados de apoio de testes clnicos concludos.

Atualmente, a FDA fornece o pacote de informaes para aprovao de novos

medicamentos e produtos biolgicos em seu site, que contm anlises cientficas e


http://www.clinicaltrials.gov/http://www.clinicaltrials.gov/http://www.clinicaltrials.gov/

estatsticas detalhadas, preparadas pela agncia. No entanto, informaes adicionais s

so disponibilizadas se um pesquisador faz uma solicitao com base na Lei de

Liberdade de Informao, e esta solicitao aprovada. Apoiamos as leis existentes que

exigem o registro de testes clnicos, juntamente com o relatrio de seus resultados, e

tambm acreditamos que, corriqueiramente a FDA e pesquisadores devam divulgar

prospectivamente informaes to ricas como as divulgadas pela Agncia Europia de

Medicamentos.

A FDA lanou uma Iniciativa de Transparncia em 2009, e recomendou melhorias

na comunicao da agncia com o pblico e a indstria, atravs da elaborao de guias

simples para entendimento do pblico, divulgao de mais informaes em seu site

sobre produtos e regulamentos mdicos, e divulgao de informaes sobre a tomada

de decises da agncia. A FDA implementou muitas, mas no todas as propostas

recomendadas pela Fora Tarefa Para Transparncia. Por exemplo, uma proposta no

implementada, foi a de compartilhar conjuntos de dados de paciente no-identificados

usados pela FDA, para anlise de riscos e benefcios em testes de diferentes fabricantes.

Um relatrio recente do Grupo de Trabalho de Transparncia da FDA, um grupo

de pesquisadores independentes, fornece um plano abrangente para mudanas nos

requisitos de transparncia, a fim de promover o desenvolvimento de produtos mdicos

seguros e eficazes.90,91 Ns apoiamos essas recomendaes integralmente, inclusive

recomendaes para que a FDA divulgue: mais informaes sobre os principais marcos

no processo de pedido de aprovao; mais informao sobre suas prprias anlises e

tomadas de deciso; mais informaes sobre o processo de pedido de aprovao e

reviso de medicamentos genricos e produtos biolgicos derivados; informaes que

corrijam informaes enganosas divulgadas pelo mercado; e dados de estudos

cientficos que permitam maior conhecimento sobre produtos mdicos.90,91



Recomendaes

O Congresso deve promulgar legislao que exija divulgao para pesquisadores de cincias, sade pblica e clnica, todos os dados de testes clnicos fornecidos FDA como parte de pedidos de aprovao. As informaes divulgadas devem incluir dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes no-identificados, inclusive estudos de casos.

O DOJ deve implementar uma poltica que exija o compartilhamento de dados histricos e futuros de testes clnicos realizados por empresas farmacuticas, incluindo dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes no-identificados, como condio para acordos estabelecidos durante processos judiciais contra empresas farmacuticas.

A FDA deve exigir o cumprimento dos requisitos de relatrios atualmente existentes para registro e reportagem de resultados de testes clnicos concludos, atravs dos Institutos Nacionais de Sade e seu registro pblico de testes clnicos, ClinicalTrials.gov.

O Congresso deve promulgar legislao que exija que dados de testes clnicos de estudos ps-vendas fornecidos FDA, inclusive dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes no-identificados, sejam disponibilizados de forma facilmente acessvel aos pesquisadores.

A FDA deve adotar todas as recomendaes de seu Grupo de Trabalho para Transparncia.

http://www.clinicaltrials.gov/

Concluso

Garantir a segurana e eficcia de produtos mdicos utilizados por milhes de

americanos um dever sagrado da FDA. A aprovao de novos medicamentos,

dispositivos e produtos biolgicos de forma eficiente e clere no precisa estar em

contradio com a necessidade de gerar evidncias rigorosas e de alta qualidade sobre

esses produtos, antes de sua comercializao. Neste documento, oferecemos

recomendaes que conciliam essas duas importantes funes da FDA. No entanto, o

fortalecimento da agncia requer medidas pr-ativas da administrao de Trump, da

FDA e seu diretor Dr. Scott Gottlieb, e do Congresso dos EUA. Uma renovao coletiva

do nosso compromisso com o mandato da FDA e investimentos em recursos para a

agncia pode assegurar a manuteno da sade de pacientes, enquanto gastos com

medicamentos, produtos biolgicos e dispositivos so dedicados a produtos que

realmente trazem benefcios a longo prazo.


Referncias

1. Hilts PJ. Protecting Americas Health: The FDA, Business, And One Hundred Years of Regulation. New York, NY: Alfred A. Knopf; 2003.

2. Greene JA, Podolsky SH. Reform, Regulation, and Pharmaceuticals The KefauverHarris Amendments at 50. New England Journal of Medicine. 2012;367(16):1481-1483.

3. Nichols E. 1. Historical Perspective. In: Institute of Medicine. Roundtable for the Development of Drugs and Vaccines Against AIDS. Expanding Access to Investigational Therapies for HIV Infection and AIDS: March 1213, 1990 Conference Summary. 1991 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK234129/.

4. Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Braunstein JB, Krumholz HM, Ross JS. Regulatory Review of Novel Therapeutics Comparison of Three Regulatory Agencies. New England Journal of Medicine. 2012;366(24):2284-2293.

5. Downing NS, Zhang AD, Ross JS. Regulatory Review of New Therapeutic Agents FDA versus EMA, 20112015. New England Journal of Medicine. 2017;376(14):1386-1387.

6. Jenkins JK, Office of New Drugs, Center For Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. CDER New Drug Review: 2015 Update FDA/CMS Summit, December 14, 2015. 2015; http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM477020.pdf.

7. Gassman AL, Nguyen CP, Joffe HV. FDA Regulation of Prescription Drugs. New England Journal of Medicine. 2017;376(7):674-682.

8. U.S. Food and Drug Administration. 22 Case Studies Where Phase 2 And Phase 3 Trials Had Divergent Results. 2017; https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM535780.pdf.

9. Gulfo JV, Briggeman J, Roberts E. The Proper Role of the FDA for the 21st Century. 2016; https://www.mercatus.org/publication/proper-role-fda-21st-century.

10. Roy ASA, Manhattan Institute for Policy Research. Stifling New Cures: The True Cost of Lengthy Clinical Drug Trials 2012; https://www.manhattan-institute.org/html/stifling-new-cures-true-cost-lengthy-clinical-drug-trials-6013.html.

11. Kesselheim AS, Avorn J. New 21st Century Cures Legislation: Speed and Ease vs Science. JAMA. 2017/02/14;317(6): 581.

12. Schmid EF, Smith DA. Keynote Review: Is Declining Innovation in the Pharmaceutical Industry a Myth? Drug Discovery Today. 2005;10(15):1031-1039.

13. Ward DJ, Martino OI, Simpson S, Stevens AJ. Decline in New Drug Launches: Myth or Reality? Retrospective Observational Study Using 30Years of Data from the UK. BMJ Open. 2013;3(2).

14. Carpenter D. Reputation, Information and Confidence: The Political Economy of Pharmaceutical Regulation. Princeton, NJ: Princeton University Press; 2010.


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK234129/http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM477020.pdfhttp://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM477020.pdfhttp://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM477020.pdfhttps://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM535780.pdfhttps://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM535780.pdfhttps://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM535780.pdfhttps://www.mercatus.org/publication/proper-role-fda-21st-centuryhttps://www.manhattan-institute.org/html/stifling-new-cures-true-cost-lengthy-clinical-drug-trials-6013.htmlhttps://www.manhattan-institute.org/html/stifling-new-cures-true-cost-lengthy-clinical-drug-trials-6013.htmlhttps://www.manhattan-institute.org/html/stifling-new-cures-true-cost-lengthy-clinical-drug-trials-6013.html

15. Eisenberg RS. The Role of the FDA in Innovation Policy. Michigan Telecommunications and Technology Law Review. 2006;13:345.

16. Kesselheim AS, Wang B, Franklin JM, Darrow JJ. Trends in Utilization of FDA Expedited Drug Development and Approval Programs, 1987-2014: Cohort Study. BMJ Open. 2015;351:h4633.

17. Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Krumholz HM, Ross JS. Clinical Trial Evidence Supporting FDA Approval of Novel Therapeutic Agents, 2005-2012. JAMA. 2014;311(4):368-377.

18. Robb MA, McInnes PM, Califf RM. Biomarkers and Surrogate Endpoints Developing Common Terminology and Definitions. JAMA. 2016;315(11):1107-1108.

19. Pease AM, Krumholz HM, Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Ross JS. Postapproval Studies of Drugs Initially Approved by the FDA on the Basis of Limited Evidence: Systematic Review. BMJ Open. 2017;357:j1680.

20. Bikdeli B, Punnanithinont N, Akram Y, et al. Two Decades of Cardiovascular Trials With Primary Surrogate Endpoints: 19902011. Journal of the American Heart Association. 2017;6(3):e005285.

21. Kim C, Prasad V. Cancer Drugs Approved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival: An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMA Internal Medicine. 2015;175(12):1992-1994.

22. Johnson JR, Ning Y-M, Farrell A, Justice R, Keegan P, Pazdur R. Accelerated Approval of Oncology Products: The Food and Drug Administration Experience. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(8):636-644.

23. Vitry A, Nguyen T, Entwistle V, Roughead E. Regulatory Withdrawal of Medicines Marketed with Uncertain Benefits: The Bevacizumab Case Study. Journal of Pharmaceutical Policy and Practice. 2015;8.

24. Dawood S, Shaikh AJ, Buchholz TA, et al. The Use of Bevacizumab Among Women with Metastatic Breast Cancer: A Survey on Clinical Practice and the Ongoing Controversy. Cancer. 2012;118:2780-2786.

25. 21 U.S.C. 356(a)(1).26. Kesselheim AS, Woloshin S, Eddings W, Franklin JM, Ross KM, Schwartz LM.

Physicians Knowledge About FDA Approval Standards and Perceptions of the Breakthrough Therapy Designation. JAMA. 2016;315(14):1516-1518.

27. Krishnamurti T, Woloshin S, Schwartz LM, Baruch F. A Randomized Trial Testing US Food and Drug Administration Breakthrough Language. JAMA Internal Medicine. 2015;175(11):1856-1858.

28. Ross JS, Redberg RF. Would a Breakthrough Therapy by Any Other Name Be as Promising? JAMA Internal Medicine. 2015;175(11):1858-1859.

29. Alper BS,

o que há em seu armário de remédios? - law.yale.edu · de valoração desfechos primários para...

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