Obecná genetika nádoru, strategie léčby a farmakogenetika

Mgr. Spiros Tavandzis Laboratoř klinické genetiky, P&R Lab a.s.

Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín

Farmakogenomika v praxi

Farmakogenetika (-omika) poskytuje odpovědi na otázky:

Jak léčit? - správný výběr léku (lék na míru)

Koho léčit? - výběr pacientů podle profitu z léčby

Farmakogenetika sytému cytochromu P450

CYP3A –nejčastěji zastoupen: Nejširší substrátová specifita CYP3A5

CYP2D6: - pomalí metabolizátoři (recesivní homozygoti) = rezistence k Tamoxifenu -> nutná změna léčby – inhbitory aromatáz !!!

rezistence ke karcinogennímu působení cigaretového kouře.

není indukovatelnýCYP2C9

Materiál: 5 ml periferní krveMetodika: imunomagnetická selekce + multiplex RT-PCR

Umožňuje: - časná detekce relapsu - sledování účinnosti léčby

Převzato z V. Zieglschmid, C. Hollmann, and O. Böcher. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 42(02):155–196 (2005)

Detekce nádorových buněk v krvi imunomagnetickou selekcíAdnaTest (AdnaGen- Innogenetics)

VÝHODY: - citlivost - 2 nádorové b. / 5ml krve (2,5x1010) - minimalizovaná ilegitimní transkripce

(eliminace falešné pozitivity) - více markerů – minimallizace falešné negativity

Převzato z V. Zieglschmid, C. Hollmann, and O. Böcher. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 42(02):155–196 (2005)

Detekce nádorových buněk v krvi imunomagnetickou selekcíAdnaTest (AdnaGen- Innogenetics)

Genomický přístup - ultrastaging• OncotypeDX (Genomic Health,

USA) Validován třemi nezávislými klinickými studiemiCobleigh MA, et al. 2005.; Esteban J, et al. 2003; Paik S, et al. 2003

• MammaPrint (Agendia, Holandsko)

Validován v prospektivní validační tudii MINDACTBogaerts J Buyse M, et al. Nat Clin Pract Oncol. 2006;3:540-551.

Foekens JA, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1665-1671.

Použití: - ultrastaging - stanovení prognózy a profitu z chemoterapie

- stanovení rizika návratu nemoci v průběhu 10 let - výsledek ve formě Recurence score - RS (0-100)

Exprese: 16 s nádorem asociovaných genů + 5 referenčních genů

Materiál: nádorová tkáň FFPE

Metodika: qRT-PCR

Výsledek: do 14 dní od obdržení vzorku

UltrastagingoncotypeDX (Genomic Health, USA)

UltrastagingoncotypeDX (Genomic Health, USA)

Pacientky s ER+, LN0, low stage I a II

Pac profitující z adjuvantní terapie

Pac neprofitující z adjuvantní terapie

Vynechání adjuv. terapienebo méně agresivní přístup

Vysoké RS ≥ 31

Nepříznivá prognózaNízké RS < 18

Příznivá prognóza

qRT-PCR

?TAILORx (po r.2010)

Stře

dní R

S 18

- 30

Zařazen do postupů NCCN pro léčbu karcinomu prsu

Cobleigh MA et al. 2005.; Esteban J, et al. 2003; Paik S, et al. 2003

40-60%

Soonmyung Paik et al. J Clin Oncol, Vol. 24 (23), 2006

Ultrastaging a odpověď na léčbu oncotypeDX (Genomic Health, USA)

651 pacientek

low risk (RS < 18)high risk (RS ≥ 31)

intermediate risk (RS 18-30)

Vzrůst DRFS v průběhu 10 let o 27.6%

V USA rutinně používán od r. 2004, >40 000 pacientů

25-44% LN-, ER+ pacientek na základě informací testu a po poradě s onkologem změnilo léčbu

23% onkologů se na základě testu vyjádřilo, že by mohlo být odstoupeno od chemoterapie

Lo SS et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;25:22s. Abstract 577Asad J et al. Am J Surg. 2008 Oct;196(4):527-9.

Ultrastaging a odpověď na léčbu oncotypeDX (Genomic Health, USA)

Komu je určen:

Použití: - pouze stanovení rizika rekurence – Low nebo High risk (software + Amsterdam70 test) Exprese: 70 genů (regulující BC, metastazování, invazi a

angiogenezi)

Materiál: čerstvá tkáň zmražená nebo uchovaná ve spec. roztoku

Metodika: microarray

Zpracování v centrální laboratoři v Holandsku - výsledek do 14 dnů

Pacientky s ca prsu do 61 let s ER+ i ER-, LN0

UltrastagingMammaPrint (Agendia, Holandsko)

Zpřesnění klinicko-histopatologické diagnózyOd r.2007 schváleno FDAKomerčně dostupné v Evropě

MINDACT (Microarray in Node Negative Disease May Avoid Chemotherapy trial)

UltrastagingMammaPrint (Agendia, Holandsko)

CellSearchTMSystem (Veridex)

Podloženo multicentrickými klinickými studiemi Massimo Cristofanilli, et al. The New England Journal of Medicine. Vol. 351, Iss. 8; p. 781, 2004.

AdnaTest (AdnaGen- Innogenetics) CE certifikováno, pro IVD použití

Detekce nádorových buněk v krvi imunomagnetickou selekcí

Materiál: 7,5 ml periferní krve

Metodika: imunomagnetická separace + fluorescenční detekce značených buněk

Umožňuje: stanovení účinnosti léčby identifikace a sčítání nádor. buněk v odebrané krvi > 5 detekovaných buněk = kratší PFS a OS

Citlivost: 1 nádorová b. / 7,5 ml krve

Detekce nádorových buněk v krvi imunomagnetickou selekcí

CellSearchTMSystem (Veridex)

Cristofanilli M. et al. J Clin Oncol, Vol.23 (7), 2005

Detekce nádorových buněk v krvi imunomagnetickou selekcí

CellSearchTMSystem (Veridex)