FARMAKOKINETIKA

Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologijuMedicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Prof. Zoran Todorović

Izbor puta primene leka

• Lek

• Terapijski proces

Prolazak rastvorenih supstanci kroz ćelijske membrane

• Pasivna difuzija hidrosolubilnih lekova• Pasivna difuzija liposolubilnih lekova (C, Po/w, pH,

P) • Aktivni transport• Pinocitoza/fagocitoza• Olakšana difuzija• Pasivna filtracija• Adsorpcija na ćelijske elemente• Prolazak kroz pukotinaste spojeve

Transmembranski transport- Mehanizmi -

Jednostavna difuzija kroz lipidni dvosloj i filtracija: pasivni procesi, bez proteinskog nosača, u smeru gradijenta koncentracije

Olakšana difuzija: pasivan proces, uz pomoć proteinskog nosača, u smeru gradijenta koncentracije

Aktivni transport: aktivni proces (primarni ili sekundarni), uz pomoć proteinskog nosača, nasuprot gradijenta koncentracijeSimport (sekundarni aktivni transport)Antiport (sekundarni aktivni transport)

P-glikoproteini

Multidrug resistance gene MDR1Bubrezi, žučni kanalići, asctrociti

mozga, GITRezistencija na antikancerske lekoveVerapamil - blok

Zaštićeni prostori

Krvno-moždana i krvno likvorska barijera

Placentalna barijera

...

Resorpcija

• Rastvorljivost leka• Koncentracija leka• Lokalni faktori• Protok krvi• Resorptivna površina

• pH zavisna raspodela, “zarobljavanje jona”

Resorpcija

Brzina i stepen resorpcije

Biološka raspoloživost: apsolutna i relativna

Distribucija

Plazma: centralni prostor

Periferni prostor: ekstracelularna tečnost, intracelularna tečnost

Vezivanje za proteinske nosače, koncept slobodne frakcije

Distribucija• Slobodna frakcija leka

– u proceni Vd• Csl.:

– efikasnost– duže dejstvo– eliminacija– distribucija (Cserum > Clikvor)

• albumina - Csl.

• Afinitet za proteine plazme > 95%!• endogene supstance.

– Kiseli lekovi: ekstracel.; album.– Bazni lekovi: intracel.; 1-k. gp.

Distribucija

• Početna faza - srce, mozak, jetra, bubrezi; kasnije: mišići, masno tkivo, koža...

• Faktori: rastvorljivost, vezivanje za proteine plazme, pH, vezivanje za sastojke ćelija

• CNS, placenta

Distribucija

• Depoi:– proteini i ćelijski elementi plazme, masno tkivo, kosti,

transcelularne tečnosti (GIT)

– C, Af., broj veznih mesta

– dejstvo, izlučivanje (GF, TS - ?!)

– endogene supstance

Eliminacija lekova

• Biotransformacija + izlučivanje (kombinacija, najčešće)

• Reakcije I i II faze biotransformacije

Prekursori i aktivni metaboliti

Aktivni lek – neaktivni metabolit

Aktivni lek – aktivni metabolit

Aktivni lek – toksični metabolit

Neaktivni lek (prekursor) – aktivni lek

Izražen metabolizam prvog prolaska: aspirin, gliceriltrinitrat, metoprolol, morfin...

Izlučivanje u neizmenjenom obliku:furosemid, gentamicin, atenolol...

Citohromi P450

• Terminalne oksidaze (monooksigenaze), hemoproteinske strukture

• Zajedno sa NADPH-citohrom P450 reduktazama, čine tzv. "mikrozomni sistem oksidaza mešovite funkcije“ (microsomal mixed-function oxidase system)

• O/r: Fe(3+) Fe(2+) [NADPH, O2]• CYP1, CYP2, CYP3

Supstrati za izoenzime CYP450

Faktori koji utiču na biotransformaciju lekova

• Genetski polimofizam– urodjene razlike interindividualne varijacije u

brzini metabolisanja lekova

– autozomno recesivno nasledjivanje

– "polimorfizam" - bar 2 grupe individua u populaciji sa različitom sposobnošću metabolisanja lekova

• npr. CYP2D6 polimorfizam za metabolisanje debrisokina (7-10% belaca nema enzim); 10-20 puta manja sposobnost za metabolisanje antiaritmika, beta blokatora, tricikličnih antidepresiva i neuroleptika - preko CYP2D6

• Drugi lekovi (interakcije...)

Faktori koji utiču na biotransformaciju lekova

• Bolesti

– ciroza jetre - ekspresija CYP1A2 i CYP2E1

– hepatocelularni karcinom - ekspresija CYP2C (i CYP3A - nije značajno)

– virusne infekcije (influenca, rinovir., adenovir., HS, inf. mononukleoza) - eliminacija lekova (npr. teofilin) (interferon ?)

– bakterijske infekcije - eliminacija lekova (interferon, fagociti...)

• Starost (deca, stariji)

Farmakogenomika

Aritmije (produžen QT)HinidinHERG

AritmijeKlaritromicinHKCNE2

Izmenjen terapijski odgovor kod SI, BI, hipert.

Kaptopril, enalaprilACE

Mete lekova

Hemolitička anemijaPrimakin, sulfonamidi...G6PD

Antioksidantna zaštita

Maligna hipertermijaHalotan i dr. anestetici...RYR-1

Dejstvo varfarina...NSAIL, fenitoin...CYP2C9

Aritmija, diskinezije...-blokatori, antipsihotici...CYP2D6

Neuropatija, SLEIzoniazid, prokainamid...NAT-2

Metabolizam lekova

KLINIČKA POSLEDICALEKGEN

Lekovi koji inhibišu izoenzime CYP450

Lekovi koji indukuju izoenzime CYP450

Izlučivanje

• Izlučivanje: feces (neresorbovani lekovi+ metaboliti; enterohepatična recirkulacija), pluća, mlečna žlezda

• Bubrezi– GF: protok, vezivanje za proteine i ćelije plazme

– TS: proksimalni tubuli; aktivan proces; anjoni i katjoni (nespecifičanost; naelektrisanje!); dvosmerni procesi

– TR: proksimalni i distalni tubuli; pH

• Žuč: sekrecija (anjoni; katjoni; steroidi)

Linearna i nelinearna kinetika

Klirens

• Mera brzine uklanjanja supstance iz celog organizam ili njegovog dela

• Zapremina telesne tečnostiZapremina telesne tečnosti iz koje se supstanca ukloni u jedinici vremenau jedinici vremena

• Cluk. = brzina eliminacije/C = brzina doziranja/Cplato = doza/AUC = ClH + ClR + Clostalo

• Clpl, Clkrvi;

Volumen distribucije• ZapreminaZapremina telesne tečnosti potrebna za rastvaranje date

količine leka u nekom odeljku ili celom organizmu da bi koncentracija leka odgovarala izmerenoj (u krvotoku) ili izračunatoj (van krvotoka) koncentraciji tog leka

• Vd = Q/C• Zbir Vd pojedinih odeljaka čini ukupni Vd u momentu

postizanja platoa koncentracija • Stvarni i prividni Vd• Malo lekova, čak i sa velikim afinitetom za proteine

plazme - samo u centralnom odeljku• Veći Vd nejonizovanih i lekova koji su manje vezani za

proteine plazme• Veći Vd - znak čvršćeg vezivanje u perifernim tkivima

Poluvreme eliminacije

• Vreme potrebno da se koncentracija leka u plazmi ili nivo u organizmu smanji za 50%

• t1/2 = 0,7 Vd / Cl = 0,7/k

• Određivano u fazi eliminacije

Akumulacija

• Ponavljana primena leka - porast nivoa leka (i njegovog farmakološkog efekta) sve dok se ne postigne plato

• Dozni interval - kraći od 4 t1/2

Režim doziranja - plato

1) Plato (intermitentna primena leka):brzina unosa = brzina eliminacije (uz fluktuacije Cmin-Cmax)promena brzine unosa - novi plato

2) Plato (kontinuirana primena leka) - nema fluktuacija

Doziranje leka bez udarne doze

• Doza održavanja (DO) - postepeno postizanje platoa

• Linearna kinetika– brzina doziranja = brzina eliminacije = (ciljna

Cpl plato) x Cl : F

– DO = brzina doziranja x dozni interval : F

• Saturaciona kinetika– Cl = Vmax/Km + C C ... Cl ... t1/2

– DO/DI = Vmax CSS / Km + CSS

Doziranje leka sa udarnom dozom

• Jedna ili podeljena u više frakcija (TŠ), na početku lečenja, u cilju brzog postizanja terapijskih Cpl (kada se ne može čekati 4 t1/2) - npr. lidokain (t1/2 = 1 h)

• UD = (ciljna Cpl plato) x Vd plato : F = 100 : (% elim. leka za 1 DI) x DO = brzina inf. : k

• Nedostaci:– izlaganje toksičnim koncentracijama

– spora eliminacija kod nekih lekova

– opasno kod lekova sa dejstvom u fazi distribucije

Trajanje dejstva leka• Održavanje pragovnih ili terapijskih

koncentracija - neophodno za održavanje minimalnog ili terapijskog dejstva

• Lekovi sa brzim delovanjem:– 1/4 EC50 < C < 4 EC50 kontinuirano linerano

smanjivanje efekta za 13% za 1 t1/2

– C < 1/4 EC50 smanjivanje efekta srazmerno C

• Lekovi sa odloženim delovanjem– spora distribucija - tiopental– spor metabolizam endogenih supstanci - varfarin

• Kumulativni efekt: aminoglikozidi (kontinuirana inf. > intermit.)

Individualizacija terapije

• Za racionalan režim doziranja kliničar mora znati farmakokinetske parametre leka: Cl, F, Vd plato, t1/2, i poznavati raspodelu i brzinu njegove resorpcije

• Strategija ciljnih koncentracija leka:– izabrati ciljne koncentracije– predvideti Vd i Cl na osnovu tabličnih vrednosti (za

populaciju)– dati udarnu dozu, izračunatu prema formuli– izmeriti Cpl i proceniti efekte leka– ponovo izračunati Vd i Cl, na osnovu merenih Cpl– ponavljati prethodna dva koraka do postizanja

optimalnog terapijskog odgovora

Individualizacija terapije

• Cl : Fbolesnika = brzina doziranja : Cpl bolesnika

• Cplato bolesnika : Cplato željena = Dprethodna : Dnova

• SD za tablične vrednosti F, Cl i Vd plato može biti 20 - 50% (velike varijacije u populaciji)

Individualizacija terapije

• “Monitoring” - praćenje:– uzimati uzorke krvi neporedno pre primene sledeće

doze leka (apsorpcija!; distribucija!) - osim kod lekova koji se skoro potpuno eliminišu izmedju dve doze

• npr. litijum - neposredno pre sledeće doze• digoksin - 6 h posle prethodne doze• aminoglikozidi - čekati bar 1 h posle primene

– početak terapije bez udarne doze: čekati bar 4 t1/2, osim kod toksičnih lekova (prvi uzorak - posle 2 t1/2, pa ako su C > 90% željenih, dozu prepoloviti i ponovo meriti posle 2 t1/2)

• Farmakokinetika (apsorpcija, Cl, Vd, t1/2) farmakodinamija (maksimalni efekt, osetljivost ciljnih tkiva)

Određivanje C leka u plazmi

• Potvrdjena veza izmedju C i efekta (Th, Tox)

• Interindividulane varijacije u raspodeli velike, a intraindividulane varijacije male

• Efekt leka teško merljiv (inače merenje C - nepotrebno)

• CTh i CTox bliske (mala Th širina) - inače se može dati veća doza koja sigurno deluje - npr. penicilin)

Patološka stanja i FK

• Insuficijencija jetre

• Insuficijencija bubrega + hemodijaliza i peritonealna dijaliza

• Srčana insuficijencija

• Gojaznost

(+ Interakcije lekova)