Om ALS: Epidemiologi• Global (Mao Tse-tung, Dmitrij Sjostakovitch, David Niven, Lou Gehrig,

Maj Fant, Ulla-Carin Lindquist, Håkan Sundin, Stephen Hawking)

• Risiko for ALS under en livstid: >1:400 for mænd, >1:600 for kvinder

• Incidens: 2,5-3,1 per 100 000 og år

(= antal nye patienter/år) (>halvdelen af MS).

• Prevalens: 6-8 per 100 000.

(= totale antal patienter i en befolkning på 100 000)

• Danmark ≈ 115 nye patienter per år (patientregister findes ikke)

• Finland ≈ 120 nye patienter per år (patientregister findes ej)

• Island ≈ 7-9 patienter per år (patientregister findes)

• Norge ≈ 90-100 nye patienter og år (patientregister findes ikke)

• Sverige > 220 nye patienter per år (patientregister findes ikke)

• (USA ≈ 5300 nye patienter/år)

• I vestverden findes ≈ 38 000 ALS patienter i livet.

Det Motoriske NervesystemSulcus Centralis

Storhjärnan(Cerebrum)

Hjärnstammen(Truncus encefalicus)

Ryggmärgen(Medulla spinalis)

Frontallob

Parietallob

Temporallob

Foramen Magnum

Motor cortex

Skelettmuskel i enextremitet, t exm biceps brachii

Skelettmuskel i huvudethalsen eller svalget, t ex:tungmuskulaturen

2:a motor neuronets axon

1:a motor neuronets axon

alfa-motor neuroni framhornen

synaps mellan 2:a motorneuronets axon och skelettmuskel

PMA 2000 01 18

Occipitallob

Lillhjärnan(Cerebellum)

Slap forlammelseMuskelsvind

Svage dybe senereflexerMuskelrykninger

Spastisk forlammelseLetudløste dybe senereflexer

Babinski’s tegnKlonus tegn

ALS

ALS

Musholm 2012

Amyotrofisk Lateral Skleros(ALS)

Ved ALS dør de motoriske nerveceller (motorneuronen) i:Hjernen

Hjernestammen, ogRygmarvens ydre deler (laterala del),og erstattes af bindevæv (sklerose)

Ved ALS dør de motoriske nerveceller (motorneuronen) i:Hjernen

Hjernestammen, ogRygmarvens ydre deler (laterala del),og erstattes af bindevæv (sklerose)

Muskler som ikke får impulser/signaler fra nervesystemet svinder (atrofi)

og bliver svage (paretiske)

Trophos betyder ”nutrition”(= impulser fra nervesystemet)Myos betyder musklerA = noget som mangler

Om ALS: Symptomer

• Kardinalsymptom er: Muskelsvaghed (pares)

Muskelsvind (atrofi)

Muskelrykninger(fascikulationer)

• Som progredierer uden plateau

• Kardinaltegn er: Progredierande:

1:a motorneurontegn

2:a motorneurontegn

Bevarad sensorik*

Bevarad intellekt*

50%

10%

50%

100%

Overlevelsestid(obehandlet)

26 måneder

Tio år efter symptomdebuter c:a 10% af ALS-

patienter i livet

OBS!

Om ALS: Diagnosen• Det findes inget specifikt ”ALS-prøve”.• Diagnosen er en exklusionsdiagnos:

Undersøge patienten for alle sygdommer (46 stk) med samme symptombillede!

• 1. Anamnesen: Initial asymmetrisk fokal pares med muskelsvind, evt. fascikulationer (kan mangle). Symptomen øger med tiden!2. EMG (spontanaktivitet, store enheder, polyfasi osv.)3. Neurografi (oftest normal)4. Blodprøve analyser5. Evt. Cerebrospinal vædske analyser6. DNA analyser ved familjær ALS (FALS)

Fejldiagnostik er ikke sjælden: falsk positiv: 5-8% i studier fra Irland og U.S.A.falsk negativ: 35-43% i flere studier fra Skotland, Ireland, New JerseyMiddeltid fra 1. symptom til diagnosen: 13-16 måneder.

46 differentialdiagnosertil ALS… … .

myopati

spinalstenos

Primary motor neuron diseases & motor neuronopathiesHeriditary Spastic ParaplegiaHirayama's DiseaseSpinoBulbar Muscular Atrophy (SBMA)KonzoLathyrismLower Motor Neuron Syndromes I-III (LMN) with or without GM1 antibodiesMonomelic motor neuron disease (benign focal amyotrophy)

Metabolic and immunological disordersDiabetic "amyotrophy"Hexosaminodase A/B defiency (Adult GM2 Gangliosidosis)

HyperparathyroidismHyperthyroid myopathyMonoclonal gammopathy with proximal motor axonopathyMultifocal Motor Neuropathy (MMN)Myasthenia gravisMyopathies, especially polymyositis and inclusion body myositisPolyglucosan body diseaseSarcoidosis (with myositis)

Malignant neoplasmHodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma (paraneoplastic MND)

Infectious (transmissible) causesAIDS (with vacuolar myelopathy)BrucellosisCat-scratch diseaseCreutzfeldt-Jakob's Disease (amyotrophic form)Herpes zoster myelitis (Coxsackie virus infection as well?)HTLV-1 (Tropical spastic paraplegia)Neuroborreliosis (Lyme's Disease)NeurosyphilisPost-infection Syndromes (especially the post-polio syndrome)

Exogenous intoxicationsAluminium, arsenic, cadmium, lead, manganese, mercury

Vascular disordersIschemic injury to spinal cord without sensory signsVasculitis

System degenerationsJoseph-Machado diseaseMultiple System AtrophyOlivo ponto cerebellar atrophy (OPCA's)Shy Drager syndromeSpinocerebellar degeneration

Compression of the spinal cordCervical, foraman magnum or posterior fosa region tumorsChiari I malformationSpondylotic myeloradiculopathyCervical synovial cystsHerniation of intervertebral dics

Antecedent physical injuryPost electric shockPost irradiation therapy

Others:SyringomyeliaCramp-fasciculation syndromeEmphysema

Epidemiologiske risiko-faktorer for ALS• Arvelige disposition (>10%) +++• Køn (mand >> kvinde):

++• Alder: ++• Rygning: (X 1,7) +/-• Lang og smal person (X 2,2) +• Fedtrig (mættede FFA) kost +• Kost rig på glutamat (+)• Arbejde indefor landbrug

+• Krigsveteran +/-• Fysisk aktivitet (inkl. sport) +/-• Tidspunkt for menopausen +• Forældrernes alder 0• Fødselstidspunkt på året:

0• Exponering for pesticider: 0• Diet rig på fisk: 0• Vitamin tilskud (A, C, E):

0• Mælke konsumption: 0• Total kalorie konsumption: 0

• Antal tænder: 0

• Tandsygedom: 0• Antal tandfyldninger: 0• Thyroidea sygedom:

0• Psykiatrisk sygedom: 0• Hjerte sygedom: 0• Forhøjt blodtryk: 0• Traume mod hovedet:

0• Traume mod nakken:

0• Gift/sambo/ugift/enke

0• Husdyr (kat/hund): 0• Bopæl (storby/på landet): 0• Uddannelse:

(+)• Anvendelse af kosmetik: 0

CuZn-Superoxide Dismutase, CuZn-SOD, SOD1EC 1.15.1.1

2 identiske 153-aminosyrer lange enheder, hver med et Cu og et Zn atom.4 cysteiner: C6, C57, C111, C146

C57-C146 stabiliserende intra-subunit disulfide bro

Det første ALS gen som opdagedes: SOD1 på kromosom 21:

Modified from: Andersen et al., ALS, 2003;2:62-73

171sygdomsfrem

-kallende mutationer i SOD1 genet, november 2012

L144FVX

152 missensemutationer

19 mutationer

som ændrer påstørrelsenaf SOD1 proteinet

19 mutationer

som ændrer påstørrelsenaf SOD1 proteinet

18 SOD1 mutationeri Norden

(befolkning ≈ 25 millioner)

Norway

Sweden

Finland

RUSSIA

Oslo

Stockholm Helsinki

Umeå

Torne River

Estonia

TheNorth

AtlanticOcean

Kiruna

Rovaniemi

TheBalticSea

2.7

2.8

2.1 2.4

2.4

1.1

1.2

0.5

0.0

0.0

0.30.7

1.1

0.0

Narvik

1.3

1.1

Uppsala0.0

Oulu

Denmark

S105L

G114A

A89VV14G

Bodø

N86S

TromsøI113T

D76YG127X

D90A(mm)

A4V

D90A(mc)

I113F

A89V

IcelandG93S

H46R

D83G

D101G

”D90A lande”:AustraliaBelgium

BelorussiaCanada

DenmarkEnglandEstoniaFinlandFrance

GermanyHolland

ItalyNorwayPoland

PortugalRussia

ScotlandSpain

SwedenSwitzerland

TurkeyU.S.A.

D109Y

L117V

G127R

D90A

18 mutationer in SOD1 genet har fundets hos ALS patienter i Norden

De viser 3 forskellige nedarvningsmønster:

ALS-SOD1

Dominant nedarvning med komplet penetrans(alle som har sygedomsgenet bliver syge)

Dominant nedarvning med nedsat penetrans(kun nogle af dem som har sygedomsgenet bliver syge)

Recessive nedarvning

A4VH46RD83GS105LI113FG114AG127X

D90A

V14GD76YN86SA89VG93SD101GD109YI113TL117VG127R

Referense: Andersen et al., Brain 1997;10:1723-1737

Befolkningsgenetik

(epidemiologi)

Sporadisk ALS(SALS)

Sporadisk ALS(SALS)

Familjær ALS(FALS)

Familjær ALS(FALS)

Har patienten en slægtning med

ALS?(≤ 3 generationer)

Har patienten en slægtning med

ALS?(≤ 3 generationer)

≈90%≈90%

≈10%≈10%

Molekylærgenetik

(DNA analyser)

C9ORF72

SOD1AngiogeninFUS/TLSTARDBPOPTNProgranulinSIGMAR1UBQLN2SQSTM1VAPBVCP

Fundet hos ≤ 2%af ALS patienter

≈ 5-6%of ALSpatients hos FALS 12-

23%hos FALS 12-

23%

hos SALS 1-7%hos SALS 1-7%

nej

ja

≈ 7-12?%af ALS

patienterhos FALS 20-

35?%hos FALS 20-

35?%

hos SALS 5-11?%

hos SALS 5-11?%

Stor forskel (20 - 94 år) i alder ved første symptomhos patienter homozygote for D90A SOD1 gen mutationen

Andersen et al., 1996;119:1153-1172Muskelsvindfonden 2005

Alder i år

Er ALS en eller flere sygedomme (som giver de samme symptomer)??

Det Traditionelle synspunkt:En sygdom med en årsag:

en sygdomsmekanisme(”One size fits all”)

Definition: Progredierende tab af 1. og 2. motor-

nerveceller i hjernen, hjernestammen og rygmarven

Et paradigme bytte: Det nye syn:ALS er en gruppe af sygdommer

som (næsten alltid) passer indi de gamle klininske diagnostiske kriterier

Det Traditionelle synspunkt:En sygdom med en årsag:

en sygdomsmekanisme(”One size fits all”)

Er ALS en eller flere sygedomme (som giver de samme symptomer)??

Definition: Progredierende tab af 1. og 2. motor-

nerveceller i hjernen, hjernestammen og rygmarven

?

TARDBP

FUS

????

ANG

C9ORF72

SOD1

SBMA

PMA IV

Det Traditionelle synspunkt:En sygdom med en årsag:

en sygdomsmekanisme(”One size fits all”)

Et paradigme bytte: Det nye syn:En gruppe af sygdommer som (næsten alltid)

passer ind i de gamle klininske diagnostiske kriterier, forårsaget af

mutationer i et eller flere gener

Er ALS en eller flere sygedommer??? (som giver –næsten - de samme symptomer)

Definition: Progredierende tab af 1. og 2. motor-

nerveceller i hjernen, hjernestammen og rygmarven

VI: Genetic testing and counselling1. Clinical DNA analysis for SOD1 gene mutation should only be

performed in cases with a known familial history of ALS or in SALS cases with the characteristic phenotype of the D90A mutation.

2. Clinical DNA anlysis for SOD1 gene mutations should not be performed in cases with SALS with a typical classical ALS-phenotype.

3. Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive genetic counselling. Give the patient time for consideration. DNA analysis should not be performed without the patients consent.

4. Presymptomatic genetic testing should only be performed in first degree adult blood-relatives of patients with a known SOD1 gene mutation. Testing should only be performed on a strictly volunteer basis as outlined (table 6.9).

From The European Handbook of Neurological Management, chapter 20 (2011).

Table 6.9:

Guidelines for presymptomatic genetic testing in ALS:Caution should be exercised!

1. The test subject should belong to a family with a known SOD1 gene mutation.

2. The test subject should be a 1st degree relative of an affected blood relative, or 2nd degree of an affected case if the 1st degree relative is deceased from other causes.

3. The test subject should be 18 years or older.4. The test subject should be mentally and physically healthy.5. The test subject should not be under emotionel stress (e.g. recently married or divorced, have become unemployed, pregnant etc.).6. The test subject should participate as a volunteer without influence from a third party.

7. The test subject should receive a minimum of two genetic counselling sessions before the blood is drawn.8. The test subject can request more than two genetic counselling sessions.9. Genetic counselling should be given by professionals with a specific knowledge about ALS and genetics.10. After the blood sample has been drawn, the mutation analysis should be performed as fast as possible to minimize the emotionel discomfort

of the procedure.

11. The test subject should be informed of the test result at a personal meeting with a genetic counsellor. The test result should never be given by letter or electronic communication.

12. It is advisable that the test subject be accompanied by a close friend at the genetic counselling sessions and when the test result is announced.

13. The test subject can at any time demand that the blood sample and complete test records be destroyed.14. The test subject can at any time and without explanation withdraw from the testprocedure and choose not to be informed of the test result.15. Professional and community resources should be available to deal with the impact of test result in the test subject and relatives.16. The test result is private and should be kept in a separate file in the medical chart.

17. The test result is private and no third party can request taking part in the result.

Ref: Andersen PM et al. ALS 2007;8:195-213

The principel is: The right not to know!

ALS patientmed en SOD1 gen mutation

Om datteren ønsker at blive testet kan hun

blive det (efter to rådgivande samtaler)

Presymptomatisk genetisk testing af raske voksne pårørende I:

Situation 1:

ALS patientuden/ukendt SOD1 gen status

Situation 2:

Datteren kan ikke blive

testet(vi ved jo ikke om hendes fars sygdom var forårsaget af en

SOD1 gen mutation

ALS patientmed en SOD1 gen mutation

Situation 3:

ALS patientmed SOD1 gen mutation

Situation 4:

Presymptomatisk genetisk testing af raske voksne pårørende II:

1.

2.

3.

Ønsker ikke at blive testet

Kan ikke blive testet selv om hun ønsker

det

Da hendes mor er død kan datteren blive testet

om hun ønsker det!

Død i en anden

sygdom eller ulykke

ALS patientermed ukendt gen

mutation(og inget blodprøve findes sparet)

Situation 5:Presymptomatisk genetisk testing af raske voksne pårørende III:

1.

2.

3.Ønsker blive testetmen kan ikke blive det da vi ikke ved

hvilken gen mutation som

hendes far havde4.

I korthed:ALS kan være arvelig(men vi ved ikke om

alle patienter har nogen arvelig form)

Det finns 17 kendte gener som kan give ALS (og > 8 ikke-

identifierede)

Almindeligst er mutationer i C9ORF72

og SOD1 generne

Kundskapen om patienten har en

mutation i et ALS gen kan hjælpe ved

diagnostik, prognos og information till

pårørende(om patienten tillader

det)

1. grads slægtninger til patienter med en ALS gen

mutation kan tilbydes såkaldt presymptomatisk

genetisk testning

Det er sandsynligt at mutationer i visse gener kan give ALS ellerParkinson’s sygedom og/eller

demenssygedom hos personer i samma slægt

Det er absolut 100% frivilligt at gøre en klinisk DNA test.

Det er 100% frivilligt at donere et blodprøve til medicinsk forskning.

00 0 1 23

5

4

6

1.kontakt

Inlæggelse neurologenfor undersøgelser (prio 1)

utredning kris

stabiliseringsfasen

Krisfas efter diagnos (e1-6 mdr)

Stabiliseringsfasen3-18 mdr

Avancerat sygedommindst >2 af følgende:

PEG, extern ventilator, el-rullestolkommunikationshjælpemiddell,personlig assistent, (1-6 mdr)

avancerat sygedom

Orthopnoe og/ellersvær dyspnoe-fasen

AHS, hospis

Megetavancerat

sygedom

Terminalpleje

(<1 uge)DIAGNOS

(indeliggande)

X X X X X X X X X X X X X X X X X XLæge besøg

Socialrådgiver X XX X X X X XX X X X X X X X X X X X X X

Ergoterapeut 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

mors

PMA 060605

tid

ALS’6 kliniske faser (oversikt)

symptomdebut

The MALS Projektet 2004-ff

An EFNS task force on Management of ALS:

European Consensus

Guidelines for Diagnosing and Clinical Care of patients and relatives.

An evidence-based review with

Good Practice PointsReferencer:1. The European Handbook of Neurological Management, chapter 20 (2006 og 2011)2. Andersen PM et al. Eur J Neurol 2005 og 20123. Andersen PM et al. ALS 2007;8:195-2134. www.efns.org.

Hvad kan man gøre, hvad skal man gøre?Nogle punkter:

• Empati: ALS-team!

• ”Bremsemedicin”: Rilutek

• Ernæring: PEG mavesonde, ”knap”(button)

• Respiration: ventilator (f.eks. IMV, NIV)

• Infektionsbehandling: Aggressiv og ved mindste tegn!

• Influensavaccination (gerne også af patientens nærmestefamilje)

• Aspirationsprofylakse: hostemaskine, PEG, acetylcystein

• Fysioterapi (specielt klima-terapibad 32-34oC vand, 1-2/uge)

Behandling af hypersalivation• Medicinsk behandling

– Antikolinerge medicin• Atropin tablet

• Atropin mixtur

• Scopoderm plaster

• Tricykliske antidepressive

• Kirurgisk– Unilateral tympanisk

neurektomi

– Bortoperation af en spøtkirtel

– Laserfotokoagulation af parotiskanalen

– Intraoral submandibular og parotisligering

• Botulinum toxin A injektion i parotiskirtlen.

Røntgenbestrålning af

spøtkirtlerne

(gl. Parotis og Submandibularis)

Hvordan ved vi at Rilutek har effekt?

Nervecellefunktion

Tærskel forsymptomer

Sygdommen begynder(>5 år inden patienten får motoriske symptomer)

Sygdommen giversymptomer her

Tid

AsymptomatiskPeriode (>5 år?)

Symptomatisk periode

1 2 3 (diagnose tidspunkt)

Med tidlig RilutekFungerendenerveceller

nårRilutek

iindsættes

Mange undersøgelser har udførts med Riluzole/Rilutek :Fase III Dobbelt-blindede randomiserede undersøgelser (Klasse 1 studier)1. Bensimon et al. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 1994;330:585-591.

2. Lacomblez et al. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet 1996;347:1425-1431.

3. Yanagisawa et al. Efficacy and safety of riluzole in patients with ALS: double blind placebo-controlled study in Japan. Igakuno Ayumi 1997;182:851-866.

4. Bensimon et al. A study of riluzole in the treatment of advanced stage or elderly patients with ALS. J Neurol Sci 2002;249:609-615.

1. xxxxxxxx

Fase IV Population-baserede retrospektive undersøgelser:1. Riviere et al. An analysis of extended survival in patients with ALS treated with riluzole. Arch Neurol 1998;55:526-528. 2. Brooks et al. (2001). Survival in Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. ALS 2001; suppl 2:60-613. Turner et al. Prognostic modelling of therapeutic interventions in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2002;3:15-21.4. Traynor et al. An outcome study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis - a population-based study in Ireland, 1996-2000. J Neurol 2003;250:473-479.

Effekten af Riluzole (Rilutek) ved ALS: Retrospektive studier med 100 mg Rilutek daglig

Engelsk studie (King’s College, University of London)1. 656 patienter mellen 1990 og 20002. Median overlevelsestid med Rilutek: 53 måneder (n = 301)3. Median overlevelsestid uden Rilutek: 32 måneder (n = 355)(p < 0,0001)

Irlandsk studie (Beumont Hospital, Dublin)1. 360 patienter mellen 1995 og 20012. Forlænget overlevelsestid med mindst 12 månader3. Bedst effekt om medicinen bliver indsat tidligt!

Amerikansk studie (Madison, Wisconsin)1. 469 patienter2. Median overlevelsestid med Rilutek: 58 måneder3. Median overlevelsestid uden Rilutek: 48 måneder4. Størst effekt hos patienter < 45 år men effekt kan

påvisasi alla aldersgrupper!

5. Størst effekt hos patienter med hurtig sygedom.

Mediciner som i kliniske studierforværrer ALS patienter:

EDTAPenicillamine

Minocycline (Minocine)Topiramat (Topimax)

“Gene Shut-down”(4)RNAi mod muteret SOD1DNA oligonukleotider antisense (ASO)PTC124Pyrimethamine

Nye mediciner (11)

MyoganeMemantineDexpramipexoleTalampanelTamoxifenIV ceftriaxonPhenylbutyratArimoclomolAeolus/Incara 10150ThalidomidVEGF

Celle terapi (2)Benmarvs-transplantationNavlestrengsblod-transplantation

Flere nye behandlingsforsøk for ALS 2012:(listen er ikke fuldstændig)

Stamcelle behandling?

Hvad kan patienten selv gøre?

1. Få kontakt med ALS team og RCfM

2. Planlægge din fremtid: hvordan vil jeg have det?(alle patienter er forskellige)

3. Få Rilutek (om du vil have det, og kroppen tåler det!)

4. Spis så meget som muligt!

5. Få PEG –om du vil have det! (jo tidligere kan være bedre)

6. Få respirator/ventilator (NIV, IMV og andre) –om du vil havde det! Skriv et bindende aftale med din læge og pårørende

7. Vil du afslutte livet hjemme/hospice/sygehus/plejehjem, eller?

Sundhedsvæsenets ”problemer”med ALS:

1. Sjælden sygdom (få har mødt patienter med ALS)

2. Svært at stille diagnosen (>46 sygdommer som kan ligne ALS)

3. Svært at snakke om (uhelbredelig, få mediciner)

1. Det tager lang tid at få diagnosen (≈ 13-19 månader)

2. Fejldiagnostik findes hos 5-8% (i Ireland, Skotland, USA)

3. Meget store forskelle i behandling og plejenivå(kontakt med ALS-team, Rilutek, elektrisk rullestol, PEG, respirator/ventilator, hospice valg)

7. Udbredt ”Mumbo Jumbo”behandling (www.alsuntangled.org)