1. Dr. Alexis Mejas Delamano Tercera Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina U.B.A.

2. Dolor Definiciones Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociadaa un dao real o potencial de los tejidos, o descripta entrminos de tal. El dolor no solo presenta componentes fsicos(lesin de los tejidos), sino tambin psquicos. Otra definicin: Es una experiencia personal subjetiva, influidapor las enseanzas culturales, el significado de la situacin, laatencin y otras variables psicolgicas. En la actualidad, el amplio portfolio de frmacos analgsicosdisponibles en el mercado nacional hace imposible la presenciade dolor en ningn paciente en forma dolosa. 3. Opioes el opio la flor de la perezahasta que llego a ser slo existencia, el humo de leche muge lento extendiendo el sabor del universo,replegado en la madrigueracomo un animal acosadobajo el efecto de la adormidera y el peso de mis pestaas.Opio - Avalancha (1995)Hroes del Silencio 4. Historia El trmino opio deriva del griego que significa jugo. Los mdicos rabes solan utilizar el opio en su practica clnicahabitual (ejemplo: tratamiento de las disenteras) Paracelso (1493-1541) puso en boga las aplicaciones medicas delopio en Europa. De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgaral hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal ytan eficaz como el opio. (Sydenham, 1680). El opio se obtiene del jugo de la adormidera o amapola Papaversomniferum. 5. Terminologa Opiceos: son frmacos derivados del opio (morfina, codena ycongneres semisintticos derivados de ellas) Opioide: este termino incluye a todos los agonistas yantagonistas con actividad de tipo morfina, los pptidosopioides naturales y sintticos. Endorfina: es un termino que se refiere a las 3 familias deopioides endgenos: encefalinas, dinorfinas y -endorfinas Narctico: deriva de la palabra griega que significacosa capaz de hacer dormir. 6. Efectos farmacolgicos de los opioides- La morfina es la droga patrn del grupo de los analgsicosopioides.- Acta sobre todos los receptores de los opioides.- Entre los efectos que producen los frmacos opioides sedestacan:AnalgesiaSomnolenciaCambios del estado de nimoDepresin respiratoriaNauseasVmitosMiosisDisminucin de la motilidad del tubo digestivo 7. Receptores Opiceos Dentro del SNC existen 3 tipos de receptores de opioides: (mu), (kappa) y (delta). Receptores : se encuentran asociados a la protena G inhibitoria dela adenilato ciclasa. Los efectos generados por su activacin incluyen: Analgesia supraespinal (1) Miosis Depresin respiratoria (2) Sedacin Hipnosis Inhibicin del peristaltismo intestinal (2) La mayor parte de los opioides utilizados en la practica clnica son relativamente selectivos por los receptores . Asimismo, existen dos subclases de receptores : 1 y 2 8. Receptores Opiceos Receptores : se encuentran asociados a la protena G inhibitoria. Los efectos mediados por este tipo de receptor incluye: Analgesia espinal (1) Miosis Disforia Depresin respiratoriaExisten 3 tipos de subtipos de receptores : 1, 2 y 3 (receptor denalorfina) Receptores : su mecanismo de transduccin incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa. Su efecto principal es la analgesia. Existen a su vez dos subclases de receptores : 1 y 2 9. Clasificacin y acciones de los diferentes subtipos dereceptores de opioides 10. Acciones Analgsicas Los efectos analgsicos de los opioides se encuentran mediados a travs de diversas acciones a diferentes niveles:1) Efectos supraespinales: aun todava su mecanismo intrnseco es desconocido, se cree que es debido a la activacin de vas nerviosas aminrgicas descendentes bulboespinales que inhiben el procesamiento del estimulo doloroso a nivel medular.2) Efecto perifrico: este se observa en algunos casos de inflamacin.3) Inhibicin presinptica espinal: este efecto se basa en la descarga de transmisores excitatorios como la sustancia P, Neuroquinina A y B a nivel de las terminales presinpticas de las fibras aferentes primarias (fibras C).4) Inhibicin postsinptica espinal: bloqueo de la descarga de las interneuronas y las neuronas de proyeccin (haz espinotalmico) que llevan la informacin nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro. 11. Acciones a nivel del SNC Los opioides generan diversos efectos a nivel del sistemanervioso central tales como: Depresin del reflejo de la tos: es producido a nivel del bulboraqudeo. Euforia y disforia: estos efectos estn mediados por losreceptores y (euforia) y los receptores (disforia). Nauseas y vmitos: generados por estimulo directo de la zonaquimioreceptora gatillo (ZQG) en el bulbo raqudeo. Embotamiento mental: es un sndrome caracterizado por unadisminucin de la concentracin, apata y falta de motilidad. 12. Acciones a nivel del SNC Miosis: es producida por la activacin de los receptores y atravs de la estimulacin del ncleo de Edinger-Westphal. Laadministracin de dosis toxicas de agonistas genera una miosismas notable, denominada miosis puntiforme. Convulsiones: Es un signo frecuentemente observado en lasintoxicaciones agudas con opioides. Se caracterizan por revertirsolamente con antagonistas de los receptores opioides, no confrmacos anticonvulsivantes. Somnolencia: es el incremento de la sensacin de necesidad dedormir. Este efecto es dosis dependiente. 13. Efectos Cardiovasculares Los opioides generan hipotensin arterial como consecuencia de una serie de acciones farmacolgicas:Liberacin de histaminaVasodilatacin arterial y venosaReduccin de la resistencia perifricaDisminucin del tono simptico centralBradicardia vagalLiberacin de oxido nitrosoEn individuos normales, los efectos miocrdicos de los opioides noson relevantes. En pacientes con arteriopata coronaria la morfinaIV (8-15 mg) genera una disminucin del consumo de oxigeno,reduccin de la presin diastlica terminal del VI y disminucin deltrabajo cardiaco. 14. Acciones en el Sistema Respiratorio Los opioides producen una depresin respiratoria travs dediversos mecanismos: Disminucin de la capacidad de respuesta del centro respiratorio ante elincremento del CO2 a nivel bulbar Depresin del centro regulador del ritmo respiratorio con la consecuentereduccin de la frecuencia respiratorio y del volumen corriente y ladisminucin del volumen corriente. Broncoconstriccin Disminucin de las secreciones Aumento del tono de los msculos respiratorios Cabe destacar que los efectos respiratorios de los opioides nogeneran tolerancia (necesidad de incrementar la dosis paramantener un determinado efecto farmacolgico). 15. Acciones en el Tracto Gastrointestinal Los opioides presentan una serie de efectos a nivel del tractogastrointestinal que producen: CONSTIPACION por el aumento del tono del musculo liso intestinal ,la disminucin del peristaltismo, el incremento del tono de losesfnteres (ploro, ileocecal, anal) y la reduccin de las secrecionesdigestivas (biliares, pancreticas y gstricas). Los opioides generanun incremento de la secrecin de somatostatina del pncreas.Cabe destacar que el incremento del tono del esfnter de Oddipuede producir un aumento de la presin en la va biliar con elconsecuente dolor clico y un aumento del riesgo depancreatitis. 16. Efectos Genitourinarios Dentro de los efectos genitourinarios de los opioides se destacan:Disminucin de las contracciones uterinasAumento del tono e los urteres e incremento de las contraccionesAumento del tono del trgono y del esfnter vesicalIncremento de la liberacin de la hormona antidiurticaEstos 3 ltimos efectos producen una disminucin delvolumen urinario y retencin urinaria. 17. Efectos Endcrinos y Dermatolgicos Dentro de los efectos endcrinos de los opioides se incluyen:Aumento de los niveles plasmticas de prolactina por reduccin de la inhibicin doparminrgica en su secrecin.Incremento de la liberacin de hormona antidiurticaInhibicin de la liberacin de GnRh y CRF a nivel hipotalmico con la consecuente disminucin de las concentraciones circulantes de FSH, LH, ACTH y -endorfinas.Reduccin de las concentraciones plasmticas de cortisol y testosterona Los opioides generan un enrojecimiento de la piel de la cara, cuello yregin superior del trax acompaado de prurito y sudoracin. Esto esdebido a la liberacin de histamina. 18. Farmacocintica de la morfina Baja biodisponibilidad por va oral (entre el 15 y 75%) Alta tasa de metabolismo heptico Presenta una vida media de 2-3 horas Como consecuencia de su metabolismo, se generan 2metabolitos:- Morfina-3-glucuronido (M3G)- Morfina-6-glucuronido (M6G) Tiene una excrecin renal del 90% y una pequea cantidad defrmaco se elimina por heces previa circulacinenteroheptica. 19. Codena Es un alcaloide derivado del opio Presenta baja afinidad por los receptores Tiene una tasa de absorcin luego de la administracin oraldel 60% como consecuencia de su baja metabolizacinheptica. La droga se excreta principalmente por orina en suforma inactiva. Una pequea fraccin de codena (aproximadamente 10%) sedesmetila a morfina Presenta una vida media de 2-4 horas Indicacin teraputica: antitusivo (es poco frecuentementeutilizado como analgsico) 20. Metadona Es un agonista de los receptores Se caracteriza por tener una gran potencia y eficaciaanalgsica Presenta una vida media de 15 a 40 horas Tienen una extensa biotransformacin heptica y una altaunin a protenas plasmticas Indicaciones teraputicas: analgesia, tratamiento de laadiccin a las sustancias opiceas y tratamiento de lossntomas de supresin a opioides. Presentacin farmacutica: clorhidrato de metadona 21. Fentanilo Es un agonista sinttico de los receptores opioides Se caracteriza por ser 80 veces mas potente que la morfina Presenta una vida media de 2-4 horas Dentro de los efectos adversos caractersticos destacan eltrax leoso y la depresin respiratoria. Indicaciones teraputicas: anestesia, analgesia postoperatoria Presentacin farmacutica: citrato de fentanilo Congneres del fentanilo: sufentanilo, alfentanilo. Son agonistas muy potentes utilizados en la analgesia pre y postoperatoria 22. Meperidina Es un agonista sinttico de los receptores opioides Tiene buena absorcin por todas las vas de administracin Presenta una vida media de 3 horas aproximadamente Tiene un metabolismo heptico con la consecuente formacinde un metabolito toxico: nor-meperidina (vida media de 15-20 horas) Dentro de los efectos adversos mas destacados se incluyen:depresin respiratoria, nauseas, vmitos. En intoxicaciones seobservan fasciculaciones, temblores, hiperreflexia, midriasis yconvulsiones. Indicacin teraputica: analgesia Presentacin farmacutica: clorhidrato de meperidina 23. Congneres de la meperidina Difenoxilato Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizadacomo droga de abuso en forma parenteral Presenta un efecto astringente marcado Indicacin teraputica: tratamiento de las diarrea Presentacin farmacutica: clorhidrato de difenoxilato solo o combinado conatropinaLoperamida Genera una reduccin de la motilidad y las secreciones gastrointestinales Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizadacomo droga de abuso en forma parenteral Indicacin teraputica: tratamiento de la diarrea 24. Dextropropoxifeno Presenta acciones farmacolgicas similares a las observadascon la administracin de morfina Es un agonista de los receptores opioides Se administra por va oral e intramuscular Se metaboliza en el hgado formando un metabolito toxico:norpropoxifeno (vida media de 30 horas) Tiene una vida media de 6 a 12 horas Indicacin teraputica: analgesia (tratamiento del dolor leve amoderado). Se suele utilizar la combinacin dedextropropoxifeno y AINES (paracetamol o aspirina) Presentacin farmacutica: clorhidrato de dextropropoxifeno 25. Agonistas Parciales de los receptores de opioides Buprenorfina Es un agonista parcial de los receptores , a los cuales se une con una gran afinidad. Presenta una potencia de 25 a 50 veces mayor que la morfina Tiene una buena absorcin por todas las vas de administracin (oral, IV, sublingual). Presenta una vida media de 3 horas Sus efectos adversos mas frecuentes son depresin respiratoria, miosis ambos de aparicin lenta. Adems, genera sedacin, nauseas, vmitos, mareos, cefaleas. Su principal indicacin teraputica es la analgesia Dosis: 0.3 mg cada 6 horas por va IV y 0.4-0.8 mg por va sublingual. 26. Agonistas y Antagonistas Mixtos de losreceptores de opioidesNalbufina Es un antagonista y agonista de los receptores Presenta una potencia, comienzo y duracin de accin similara la morfina Puede ser administrada por va oral y parenteral Presenta una vida media de 2-3 horas Tiene poco efectos adversos: sedacin, diaforesis, cefalea Su principal aplicacin teraputica es la analgesia Dosis: 10 mg por va parenteral cada 3 a 6 horas, hasta 20 mgen individuos no tolerantes. Presentacin: clorhidrato de nalbufina 27. Agonistas y Antagonistas Mixtos de losreceptores de opioides Pentazocina Tiene una potencia entre 3 y 6 veces menor que la morfina Presenta una vida media de 4-5 horas Las acciones farmacolgicas incluyen la analgesia (agonismo1), depresin respiratoria, sedacin, hipertensin arterial ytaquicardia. Los efectos adversos ms frecuentes son: sedacin, diaforesis,mareo o aturdimiento, nauseas. Presentacin: lactato de pentazocina (IV), clorhidrato depentazocina asociado con clorhidrato de naloxona (oral) 28. Antagonistas de los Receptores Opioides Existen dos frmacos que bloquean los receptores de losopioides: Naloxona y Naltrexona Las aplicaciones clnicas de los antagonistas de los receptoresde los opioides incluyen la terapia de la intoxicacin aguda poropiceos, diagnostico de la dependencia fsica de los opioides ycomo agentes teraputicos de los sujetos consumidorescompulsivos de opioides. Adems, recientemente la FDA (Food and Drug Administration)ha aprobado la utilizacin de Naltrexona para el tratamientodel alcoholismo. 29. Antagonistas de los Receptores OpioidesNaloxona Tiene una buena absorcin por va oral pero sufre una importante extraccin presistmica. Tiene un casi completo metabolismo heptico Se la administra por va endovenosa (IV) Presenta una duracin de accin breve: 1 a 4 horas Se la utiliza frecuentemente para revertir los signos y sntomas de la intoxicacin aguda por opioides. En aquellos pacientes con depresin respiratoria se observa un incremento de la frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, correccin del efecto sedante, normalizacin de la presin arterial con dosis pequeas. Los efectos psicomimticos y disfricos se resuelven con dosis mas elevadas. 30. Antagonistas de los Receptores Opioides NaltrexonaSe administra por va oralTiene una vida media aparente de 14 horasPresenta una duracin de accin prolongada (aproximadamente 24 hs).Alcanza concentraciones plasmticas mximas a las 2 horas de suadministracin.Presenta un metabolito activo (6-naltrexol), con actividad antagonista dbil ycon una vida media mas prolongada.Es un frmaco mucho ms potente que la naloxonaEs utilizada en el tratamiento de los pacientes adictos a las sustancia opiceas(desintoxicacin crnica). 31. Intoxicacin Aguda por Opioides Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin aguda por opioides incluyen los siguientes signos y sntomas:Trada clnica caracterstica: depresin respiratoria, depresin del sensorio(coma) y miosis puntiformeEdema pulmonarBradicardia e hipotensin arterialConstipacinHipotermia, piel fra y hmedaConvulsionesRetencin urinaria (globo vesical)Flacidez muscular, atona muscular 32. Intoxicacin Aguda por Opioides El tratamiento de la intoxicacin aguda por opioides consisteen:Asegurar la permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente.Controlar los signos cardiovascularesAdministracin de antagonista de los receptores de opioides (naloxona IV). Elesquema bsico consiste en la administracin endovenosa de una dosis de0.4 mg en forma lenta, vigilando la funcin respiratoria y el estado psquicodel paciente. En caso de falta de respuesta clnica, se vuelve a administrar unnueva dosis. 33. DependenciaExiste dos tipos de dependencia a las sustancias: Dependencia fsica: es la necesidad de consumir la sustanciapara evitar la aparicin de sndrome de abstinencia. Sueleaparecer ante la administracin crnica de la droga. Dependencia psquica: es la necesidad compulsiva deconsumir la droga. Esto condiciona actitudes delincuenciales,agresivas y antisociales. 34. Sndrome de abstinencia Este sndrome se relaciona con la dependencia fsica. Se genera debido a la supresin de la administracin de ladroga o como consecuencia de la utilizacin de losantagonistas de los opiceos. El periodo de tiempo de su aparicin es variable de acuerdo ala vida media de la droga consumida El sndrome de abstinencia se caracteriza por irritabilidad,ansiedad, inquietud, deseo de consumir la sustancia,taquicardia, hipertensin arterial, diarrea, midriasis,insomnio, nauseas y vmitos. 35. Tolerancia Se denomina tolerancia a la disminucin del efectofarmacolgico de una droga durante su administracincrnica de dosis determinadas a intervalos regulares. Por lotanto, ante la reduccin del efecto deseado, se necesitaincrementar la cantidad de frmaco administrado paraobtener la misma eficacia. Uno de los mecanismos involucrados en este proceso seria unfenmeno de up-regulation de los receptores de opioides oun defecto en el acoplamiento receptor-efecto (mecanismosde transduccin intracelular). 36. Gracias por su atencin!