Integrantes: 1. Guzmn Sallhua, Lady Emili2. Rado Amudio, Karen Vanessa3. Valdivia ALvarez, Cesar4. Gamarra Bolivar, Oswaldo5. Tecse Ortiz, Oscar6. Huillca Atanasio, Jhon

DOCENTE: Dr. Carlos Emilio Bayro Guzmn

MORFINAResea Historica-OrigenLos opiceos, originalmente derivados de la semilla de la adormidera, se han utilizado durante miles de aos tanto para propsitos recreativos como medicinales.En el siglo XVI, el ludano, opio preparado en una solucin alcohlica, se utiliz como calmante.En 1773, los Britnicos conquistaron la Provincia de Bengala en la India que era el productor ms grande del Mundo del opio en ese entonces. Con la amapola India bajo el mando Britnico, Gran Bretaa decida a comenzar a negociar el opio como manera de dirigir el desequilibrio comercial entre China y Gran Bretaa. Pronto, el apego del opio se haba extendido a travs de China y en 1839 el emperador cogi y quem todo el opio trado hacia adentro por las naves Britnicas. Esto marc el principio de las guerras del opio, durante las cuales los Britnicos derrotaron a los Chinos y reanudaron el comercio del opio.Con el revelado de redes de transporte y el amanecer de la industrializacin en Amrica, muchos Asiticos huyeron a Amrica para trabajar. Trajeron con ellos el opio que era tan comn en su pas y el uso de la droga lleg a ser comn. El apego del Opio subi en proporciones alarmantes y la droga fue encontrada con frecuencia en los hogares de la gente en los 18thy 19thsiglos.Las Opciones al opio pronto fueron buscadas. Los Cientficos quisieron preservar las propiedades medicinales del opio tales como alivio del dolor y suprimir la tos pero tambin quisieron modificar la droga de modo que fuera menos adictiva.La morfina apareci a principios del siglo XIX. En esta poca se recetaba opio (analgsico usado para aliviar dolores), pero surgan dudas cuando se trataba de establecer qu dosis era conveniente administrar segn la pureza del preparado.En Alemania en el pueblo de Neuhaus (hoy Padeborn), el farmacutico del pueblo le encarg a Friedrich Sertrner que hiciera un estudio de calidad del opio, el cual era dispensado en la farmacia.Al joven Friedrich se le ocurri disolver el opio en un cido, despus, lo redujo con amonaco; y por ltimo obtuvo unos cristales de color gris que utiliz experimentalmente en gatos, manifestando as su poder hipntico (produce sueo). Aquejndose de un fuerte dolor de muelas, Friedrich decidi probarlo l mismo. Al tomarlo entr en un profundo sueo durante ocho horas. Cuando despert se levant sin ninguna molestia. Por ello, debido a sus virtudes somnferas, en honor al dios del sueo Morfeo, bautiz a dicha sustancia con el nombre de morfina.l tambin observ que las altas dosis de la droga podran llevar a los efectos psiquitricos, nusea, vomitos, depresin de la tos, estreimiento y respiracin reducida. El Alivio del dolor con el uso de esta pasta, sin embargo, era diez veces mayor que la que experimentaron con el uso del opio. El opiceo se comercializ por primera vez en 1817, anuncindose como un analgsico que, adems, se poda emplear en el tratamiento de adicciones a ciertas sustancias, como el opio y el alcohol. Con el tiempo, por desgracia, se descubrira que la morfina es an ms adictiva que el alcohol o el opio.Esta drogase utiliz con diversos fines a lo largo de la historia. Era comn en las guerras sobre todo con uso anestsico o para calmar el dolor. As se utiliz masivamente en laGuerra de Secesin americanay en la Franco-prusiana. El uso de la morfina se propaga cuando Carlos Gabriel Pravaz inventa la jeringa y Alejandro Wood desarrolla el procedimiento hipodrmico. Durante la Guerra Civil estadounidense (1861-1865), gracias a la morfina los soldados dejaran de sufrir terribles dolores. Al trmino de la guerra la llamada"army disease",esto es, la dependencia fsica de los pacientes tratados con morfina, asegura durante varios aos ms, tanto las ganancias de Merck, como las de la primera fbrica de agujas para jeringas que tambin surgi en la Unin Americana.Se consideraba una solucin maravillosaporque eliminaba el dolor dejando a quien la usaba en un estado de sueo eufrico completamente entumecido. Desde mediados de siglo se volvi ms y ms popular entre los mdicos que le otorgaban propiedades casi mgicas sin tener en cuenta, al menos en principio, sus propiedades adictivas. Los doctores la recetaban de forma indiscriminada ya fuese para cansancio, dolor o fatiga.Adems de ser parte integrante de gran cantidad de productos farmacuticos y venderse en farmacias, su uso empez a vincularse a artistas y burgueses adineradosponindose de moda inclusos estuches y jeringuillas que se vendan en joyeras.Aunque en la actualidad ha sido desplazada por otras drogas como la herona, la morfina sigue siendo una de las sustancias preferidas por los adictos a la herona cuando no pueden acceder a esta ltima.QuimicaDespus de secar el opio bruto y reducirlo a polvo, ste se consuma en cloroformo, posteriormente se diluye el residuo en agua o alcohol, se precipita por amoniaco y la morfina queda liberada en forma de polvo cristalino. La morfina es un alcaloide fenantreno del opio siendo preparado el sulfato por neutralizacin con cido sulfrico.La estructura molecular es (C17H19NO3)2 H2SO4 5H20 y su peso molecular es de 758.83 Daltons.

Mecanismo de AccinLa morfina se caracteriza por activar con gran afinidad y potencia los receptores mu. Los opioides imitan la accin de las endorfinas produciendo una inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. Esto se manifiesta por una hiperpolarizacin neuronal con supresin de la descarga espontanea y respuestas evocadas. Los opioides tambin interfireren en el transporte transmembrana de iones calcio y actua en la membrana presinptica interferiendo con la liberacin del neurotransmisor.FarmacodinamiaEl efecto primario de la morfina se manifiesta en el SNC y rganos que contienen msculo liso. La morfina produce analgesia, euforia, sedacin, disminucin de la capacidad de concentracin, nuseas, sensacin de calor en el cuerpo, pesadez en los miembros, sequedad de boca, y prurito. La morfina es improbable que produzca depresin miocrdica o hipotensin directamente. Sin embargo, la reduccin del tono del sistema nervioso simptico en las venas perifricas produce un estancamiento con reduccin del retorno venoso, gasto cardiaco y presin arterial. La morfina puede reducir la presin arterial por inducir histamino liberacin, o bradicardia por aumento de la actividad del vago. La morfina puede tambin tener un efecto directo depresor sobre el nodo sinusal y actuar disminuyendo la conduccin por el nodo aurculo-ventricular. La morfina produce depresin respiratoria dosis dependiente principalmente mediante un efecto depresor directo sobre el centro de la respiracin en el cerebro. Este se caracteriza por disminucin de la respuesta al dixido de carbono aumento de la PaCO2basal y desplazamiento de la curva de respuesta al CO2a la derecha. La morfina disminuye el flujo sanguneo cerebral y la presin intracraneal con ventilacin controlada. La morfina puede causar rigidez muscular, especialmente en los msculos abdominales y torcicos, cuando es administrada a grandes dosis. La morfina puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar las presiones del conducto biliar comn que puede asociarse a distress epigstrico o clico biliar. El estreimiento puede acompaar a la terapia con morfina secundaria a la reduccin de las contracciones peristlticas de los intestinos y aumento del tono del esfinter pilrico, vlvula ileocecal y esfinter anal. La morfina puede causar vmitos y nuseas por estimulacin directa de la zona trigger quimioreceptora en el suelo del cuarto ventrculo, por aumento de las secreciones gastrointestinales y disminucin de la propulsin intestinal. La morfina aumenta el tono y la actividad peristltica del ureter. La morfina deprime el reflejo de la tos por efecto directo sobre la mdula.Farmacocintica y MetabolismoPor va oral, la ms utilizada en el dolor crnico, la absorcin es buena, pero la biodisponibilidad es baja y variable (15-64 %) debido al intenso fenmeno del primer paso en el hgado, luz y pared del tubo digestivo. Con la morfina de liberacin simple se alcanza la Cmax entre 1,5 y 2 horas de la administracin, con una DE de 4-6 horas. La morfina de liberacin retardada alcanza la Cmax a las 33,5 horas de su administracin, su accin dura 8-12 horas. Por va rectal, la biodisponibilidad es del 30 %. Por va IM y SC las Cmax se alcanzan a los 3060 min, durando el efecto unas 4-6 horas; para tratamientos de larga duracin se recomienda la infusin subcutnea por su eficacia y comodidad. Por va IV el efecto analgsico mximo se alcanza rpidamente, pero es fugaz (2-3 horas), por lo que si se precisa un efecto mantenido, se debe utilizar infusin continua o analgesia controlada por el paciente (v. ms adelante). La mayora de los sistemas permiten combinar la infusin continua con la administracin rpida de bolos. Los niveles plasmticos de morfina no se correlacionan con la actividad farmacolgica, reflejando una demora en la penetracin de la morfina a travs de la barrera hematoenceflica (concentracin en LCR: 17,5 % de la plasmtica) siendo esta suficiente y es debido a : pobre solubilidad en lpidos , 90% de ionizacin a pH fisiolgico , unin a las proteinas , y conjugacin con el cido glucurnico.La morfina es metabolizada primariamente por conjugacin con el cido glucurnico en el hgado y otro lugares, especialmente en riones. Alrededor del 5-10% de la morfina aparece como morfina-6-glucuronido, un metabolito activo que produce analgesia y depresin de la ventilacin acumulandose en pacientes con insuficiencia o fallo renal.La vida media de eliminacin es de 114 minutos para la morfina y de 173 minutos para la morfina-3-glucuronido, un inactivo y predominante metabolito.

Efectos colateralesCardiovascular: Hipotensin, hipertensin, bradicardia, y arritmias

Pulmonar: Broncoespasmo, probablemente debido a efecto directo sobre el msculo liso bronquial

SNC: Visin borrosa, sncope, euforia, disforia, y miosis

Gastrointestinal: Espasmo del tracto biliar, estreimiento, nuseas y vmitos, retraso del vaciado gstrico

Urinarios Retencin Urinaria

Otros prurito, diaforesis, hipertensin intracraneal e hipotensin postural

Sobredosificacin Estupor que evoluciona hacia el coma, depresin respiratoria que llega a la apnea y alteraciones metablicas secundarias (acidosis respiratoria)

Efectos ColateralesContraindicaciones del uso de morfinaEn determinadas circunstancias est contraindicado su empleo, como: Hipersensibilidad a la droga o reaccin alrgica de cualquier tipo, la respuesta anafilctica a la morfina es rara, ms normalmente se ve una liberacin de histamina por los mastocitos. En pacientes con depresin respiratoria en ausencia de equipo de resucitacin y en pacientes con asma agudo o severo. En los pacientes que presententraumatismo cranealo una presin intracraneal elevada. Durante el embarazo y la lactancia. En los nios menores de un ao. Trastornos convulsivos.

Interacciones medicamentosas Accin potenciadora con neurolpticos, anestsicos, los hipnticos, el alcohol, las benzodiazepinas y otros frmacos depresores producen depresin respiratoria marcada. Inhibidores de la MAO potencian la accin depresora de los opioides. Al favorecer la liberacin de hormona antidiurtica, puede reducir la eficacia de los diurticos. El retraso en el vaciamiento gstrico retrasa la absorcin de otros frmacos. La dexanfetamina, la hidroxizina, los antidepresivos tricclicos y los antagonistas del calcio en determinadas circunstancias pueden incrementar la actividad analgsica.DosisIntravenosa:2-15 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes peditricos; mximo 15 mg); Inducccin dosis de 1 mg/kg IV.

Oral:10-30 mg cada 4 horas si es necesario; liberacin lenta, 15-60 mg cada 8-12 horas.

Intramuscular/subcutanea:2.5-20 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes peditricos; mximo 15 mg).

Rectal:10-20 mg cada 4 horas.

Intratecal:Adultos, 0.2 a 1.0 mg.

Epidural:Adultos, 3 a 5 mg.

Indicaciones teraputicas La morfina esta indicada para el control del dolor severo y se usa en premedicacin, analgesia, anestesia. Tratamiento del dolor asociado con isquemia miocrdica, y/o disnea asociada con el fallo ventricular izquierdo agudo y edema pulmonar. Dolor postoperatorio. Dolor crnico intenso resistente a otros analgsicos Dolor oncolgico. Dolor transitorio de intensidad severa.

En casos de intoxicacin pueden presentarse nuseas, vmito, depresin del sistema respiratorio, circulatorio y digestivo. Un sntoma caracterstico y suficiente para establecer el diagnstico de intoxicacin por morfina y otros opiceos es la presencia de miosis en grado mximo (las pupilas aparecen como puntos). En casos graves se genera un colapso respiratorio, coma y muerte, por lo que resulta indispensable solicitar ayuda mdica y no dejar que el sujeto se duerma ya que la depresin respiratoria aumentara, y con ella el peligro de muerte por asfixia. La naloxona Narcan en dosis de 4 mg por va intravenosa, intramuscular o subcutnea, alivia la depresin respiratoria y el estado de coma producidos por la intoxicacin aguda. Si no hay respuesta despus de 3 dosis aplicadas en intervalos de 3 minutos, es posible que otra droga est implicada o exista alguna enfermedad.Si la droga fue ingerida y el individuo est consciente, se recomienda dar carbn activado disuelto en agua y provocar el vmito. Posteriormente se recomienda un lavado gstrico. Si fue inyectada se utilizan compresas de hielo en el sitio de aplicacin para disminuir el flujo capilar sanguneo.

Otros agonistas purosSon aquellos opiceos que actan como agonistas estrictos por actuar de manera preferente sobre el receptor y cuya potencia en relacin a la morfina vara de acuerdo a su afinidad aunque generalmente su eficacia antlgica es similar. Las reacciones adversas son similares salvo algunas excepciones que se van a mencionar.Herona (Diacetilmorfina)Derivado diacetilado de la morfina o 3-6 diacetilmorfina, tambin llamada papelina, chute, dama blanca, goma, polvo blanco, pertenece al grupo de los opiceos semisintticos y fue aislada afines del siglo XIX, mediante la acetilacin del clorhidrato de morfina, una sustancia natural que se encuentra en la planta adormidera o amapola, Papaver somniferum, cuyas propiedades farmacolgicas se conocen desde hace ms de 5000 aos; se ha utilizado como analgsico, antiusivo, somnfero, antidiarreico y como euforizante y sedante. La herona se comercializo por sus efectos analgsicos despus de ser sintetizada pensando haber creado una sustancia ms fuerte que la morfina y sin efectos adversos entre ellos la adiccin, con el paso del tiempo se demostr su elevada capacidad de adiccin lo que llevo a su retirada y posterior prohibicin, peses a ello se comercializa, trafica y consume y se ha convertido en un problema sanitario de primera magnitud en la sociedad occidental.Farmacodinamia y mecanismo de accin Al poseer mayor liposolubilidad que la morfina llega al cerebro antes que la misma, alcanzando sus mayores concentraciones. La herona es un agonista puro de los receptores opiceos distribuidos en el sistema nervioso central, la medula espinal alta, el sistema nervioso perifrico y el tracto gastrointestinal. Su efecto agonista sobre el receptor mu es el predominante desde un punto de vista clnico por sus alto poder analgsico y toxicolgico..FarmacocinticaLa va de administracin puede ser oral o parenteral la misma que no ha sido admitida por su alta generacin de adiccin. Puede ser absorbida por va intravenosa o fumada con una concentracin plasmtica mxima de 1 a 2 minutos, de manera intranasal o intramuscular con una concentracin mxima a los 5 minutos o por va oral con una biodisponibilidad baja. Tiene un volumen de distribucin de aparente de 2 a 5 L/Kg, atraviesa la barrera hematoenceflica y la placenta. Su metabolismo es heptico, a los 10 minutos se hidroliza o se transforma en monoacetilmorfina, que se trasforma posteriormente a morfina, morfina 6-glucoronido que son sus compuestos activos y morfina 3- glucoronido que es inactivo. Su eliminacin es 90% por va renal y el resto por la bilis, la presencia de acetilmorfina en orina confirma el consumo de herona, tienen una semivida de eliminacin de 50 minutos. Su uso clnico no es prctico, por va intravenosa adems puede producir infecciones cutneas, endocarditis, hepatitis virales, infeccin por VIH, lo que ha propiciado su consumo por las va intranasal y pulmonar.Efectos adversos Una dosis parenteral de 20 mg en sujetos no tolerantes puede producir la muerte, presentan diversas reaccione adversas entre ellas la sensacin de calor, sequedad de boca, prurito, nuseas, vmitos, somnolencia, insensibilidad al dolor, disminucin de la libido, incoordinacin motora, estreimiento, retencin urinaria. La herona al ser una sustancia ilegal puede contener hasta una pureza de 15 al 30% encontrndose aditivos como quinina, lactosa, azcar, talco o escopolamina.Manifestaciones clnicas por sobredosisLa cantidad y pureza de la herona administrada, prdida de tolerancia, cambios del lugar de administracin, efecto txico de otras sustancias adulteradas en su produccin y el efecto combinado con alcohol o benzodiacepinas estn asociadas a su sobredosis. La sobredosis se caracteriza por la trada de signos presentes en el 95% de casos tales como miosis puntiforme, depresin respiratoria y disminucin de la conciencia, pudiendo estar las pupilas dilatadas en caso de una hipoxia extrema o por presencia de otras sustancias txicas.La depresin respiratoria se manifiesta por una disminucin en la amplitud y de la frecuencia respiratoria, existiendo una disfuncin de la respuesta del centro respiratorio a la hipercapnia, acidosis e hipoxemia, lo cual conlleva a la insuficiencia respiratoria que es potenciada en ocasiones por la bronco aspiracin que produce un edema pulmonar agudo o un status asmtico si se ha inhalado la droga. La alteracin de la conciencia oscila entre la somnoliencia y el coma profundo, la respuesta de los intoxicados al dolor est disminuida por su efecto analgsico, otros signos asociados son la bradicardia, la hipotensin e hipotermia, otros desarrollan convulsiones, rabdomiolis, insuficiencia renal, arritmias y en casos graves encefalopata postanoxica. La mortalidad de las personas que se inyectan herona es 2% anual de los cuales el 50% son debido a sobredosis, el paro cardiorrespiratorio es inmediato o al cabo d e1 a 2 horas de inyectarse.Efectos a largo plazoLa intoxicacin por herona de forma aguda por sobredosis o crnica que puede producir adiccin su uso continuado produce dependencia psicolgica, dependencia fisiolgica y tolerancia. Las deficientes condiciones higinicas de la administracin intravenosa y su uso compartido son las causas de complicaciones infecciosa entre ellas VIH, hepatitis B y C, flebitis, abscesos, celulitis, artritis infecciosas y cutneas responsables de por s de una elevada morbimotalidad. La patologa neuropsiquatrica que lo afecta es la desadaptacin social, deterioro de la personalidad que complica su tratamiento a corto plazo y su rehabilitacin, siendo necesario un enfoque multidisciplinario con medidas teraputicas y apoyo psicosocial.Codena y dihidrocodenaSon derivados metilado y dihidrogenado de la morfina respectivamente pero con menor afinidad por receptores y as mismo menor eficacia analgsica que la morfina, deprimen menos el sistema nervioso central y no ocasionan farmacodependencia adems tienen accin antitusgena por depresin del centro bulbar de la tos y provocan estreimiento. Mecanismo de accinSe une a los receptores opioides en el sistema nervioso central causando inhibicin de las vas ascendentes del dolor alterando la percepcin y respuesta al dolor, produce supresin de la tos por accin central directa del centro bulbar de la tos y depresin generalizada del sistema nervioso centralFarmacodinamiaProduce diversas acciones entre ellas para eliminar la tos a nivel del centro bulbar, calma el dolor por su propiedad analgsica y reduce efectos de las endorfinas u opioides endgenos ubicados a nivel central.FarmacocinticaSe absorben bien va oral y tienen una biodisponilidad de 50 y 20 por ciento respectivamente y cuya concentracin mxima se alcanza en 1 hora para la codena y 1.5-2 para la dihidrocodena. La duracin del efecto va oral para la codena es de 4 a 6 horas. La codena se metaboliza en el hgado por N- y O- desmetilacin en un 90% y el resto por conjugacin.Su metabolito activo es la morfina con una biodisponibilidad de 2-10%, de acuerdo al metabolismo el cual depende de los polimorfismos del CYP2D6. La excrecin es renal con una semivida de 3-4 horas para ambos compuestos.La toxicidad produce depresin respiratoria, del sistema nervioso central, calambres gastrointestinales y estreimiento, su tratamiento incluye a la naloxona.Efectos colateralesDisminucin de la diuresis espasmo ureteral, rash, urticaria, visin borrosa, dependencia psquica, histaminoliberacin. Puede producir reacciones adversas tpicas de opioides como: estreimiento, molestia gastrointestinal, nuseas, vmitos, fatiga, mareo, somnolencia, sedacin, erupcin cutnea, convulsin, confusin mental, euforia, disforia, prurito, depresin respiratoria, disnea, dependencia, retencin urinaria.ContraindicacionesEst contraindicado en personas con hipersensibilidad, nios menores de 2 aos, pacientes con depresin respiratoria, ataque agudo de asma, EPOC. En diarrea asociada a colitis pseudomembranosa por tratamiento con antibiticos o a intoxicacin (hasta eliminacin del txico). No usar en el primer trimestre de embarazo.Advertencias y precaucionesPrecaucin en ancianos, debilitados, o con deterioro de la funcin heptica, renal o cardaca, hipotiroidismo, hipertrofia prosttica, esclerosis mltiple, colitis ulcerativa, afecciones de vescula biliar y enfermedades que cursen con disminucin de capacidad respiratoria. En tratamiento prolongado puede producirse riesgo de dependencia fsica y tolerancia, por este motivo debe suspenderse gradualmente. Precaucin en segundo y tercer trimestre de embarazo ya que puede provocar sntomas de abstinencia en neonato. Es aconsejable interrumpir la administracin de codena durante la lactancia ya que la codena se excreta en la leche materna. La codena puede producir en personas sensibles ligera somnolencia, deteriorando la capacidad mental y/o fsica para la conduccin de vehculos o el manejo de maquinaria.InteraccionesLos inhibidores de la CYP2D6 como la clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, quinidina, quinina, ritonavir pueden disminuir sus efectos al provocar su metabolismo, su efecto as mismo disminuye por el tabaco, depresores del sistema nervioso central, fenotiacinas, antidepresivos tricclicos; otros analgsicos narcticos, inhibidores de la monoaminoxidasa, bloqueantes neuromusculares mayor toxicidad. Aumenta accin de analgsicos Anticolinrgicos. leo paraltico y/o retencin urinaria. Con antiperistlticos. Estreimiento y obstruccin intestinal.Preparados y dosis Comprimidos de 28,7 mg, Comprimidos de accin retardada de 50 mg Solucin del 10mg/5ml Jarabe de 6.33mg/5ml Jarabe de 10mg/ 5ml Tratamiento de dolor leve a moderado Adultos va oral 30 mg a 200 mg va oral cada 4 6 horas Compuesto de acion retarda 50-300mg /12 h Nios 0.5mg/kg cada 4 a 6 horas mximo 60mg /24h Como antitusgeno Adultos compuesto de liberacin inmediata va oral 10-20 mg cada 4 a 6 horas mximo 120 mg /24h. Nios de 2-6 aos 0.25 mg/kg cada 6 horas mximo 30mg/kg Nios de 6-12 aos 5-10mg cada 4 a 6 horas mximo 60mg/ 24 horas Antidiarreico Adultos por va oral 30 mg 4 veces al da Nios 0.5mg/kg hasta 4 veces al da Codeisan (Belmac) en comprimidos, 30 mg. Envase con 10; 20. Perduretas de Codena (Laboratorios Asociados Nupel comprimidos, 50 mg. Envase con 20; 60.Es de sealar que existe una formula oral de dihidrocodena de liberacin prolongada cuyo efecto dura 12 horas.Existen preparados combinados con paracetamol y cafena (Analginasa), codena con fosfosal (Aydolid codena), bromhexina, codena, difenilhidramina, efedrina (Bisolvon compositum), codena, hidroxizina propifenazona (Calmoprex), codena y paracetamol (Algidol. Analgiplus), codena con fenitoloxamina (Codipront) Indicaciones teraputicas Posee analgesia indicada en dolores tipo medio o moderadamente intensos, solos o asociados a antipirticos y antinflamatorios no esteroideos. Antitusgeno y antidiarreicoPetidinaMecanismo de accin y FarmacodinamiaEs el ms usado de la serie 4- fenilpiperidinas, que pertenecen a los opiceos sintticos 10 veces menos potente que la morfina pero con similar actividad como agonista sobre todo sobre receptores mu para producir analgesia, depresin respiratoria y farmacodependencia. Adems posee propiedades anticolinrgicas por lo que puede producir taquicardia y menor grado de miosis, tambin provoca menor grado hipotensin. A dosis altas puede producir cardiotoxicidad por lo que est contraindicado su uso en procesos de neuroleptoanestesia. Posee efectos analgsicos, disfricos escasos y antiespasmdicos leves.Farmacocintica: Su biodisponibilidad por va oral es baja debido a su alto metabolismo de primer paso, es habitual que se administre va parenteral para dolores agudos, siendo su concentracin mxima de 15 a 30 minutos, pudiendo ser administrado va intramuscular. El 50% se une a protenas, alcanzando una concentracin en el lquido cefalorraqudeo 50% menor que en el plasma y por ser ms lipfila que la morfina su accin se inicia antes y dura menos aproximadamente 3 horas. Atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza en el Hgado por hidrolisis, desmetilacin y conjugacin, destacando su metabolito norpetidina por su abundancia y actividad toxica. La petidina y norpetidina se excretan por va renal y sus semividas de eliminacin son de 4-6 y 14-21 respectivamente, por tanto la administracin repetida el metabolito se acumula provocando efectos txicos con mayor facilidad. Los recin nacidos, pacientes ancianos u otros con insuficiencia renal o heptica no toleran la petidina por lo que est contraindicado. En la cirrosis heptica el aclaramiento se reduce en un 25%. En la insuficiencia renal el aclaramiento alcanza el 67% y en los recin nacidos su semivida es de 13 horas y de la norpetidina de 62 horas.Reacciones adversasProduce adems de las reacciones tpicas de los opioides, (nuseas mareos, vmitos, menos constipacin y retencin de orina), efectos de carcter neurolgico y cardiolgico debido a su conversin en norpetidina. Puede originar fenmenos de excitacin con sequedad de boca, desasosiego, aumento de actividad muscular, agitacin, temblor muscular o sacudidas, fenmenos delirantes con desorientacin , alucinaciones y de manera ocasional crisis convulsivas ms frecuentes en enfermos epilpticos. La cardiotoxicidad se traduce en arritmias ventriculares. La sobredosis produce midriasis, convulsiones alucinaciones y excitacin.InteraccionesLos IMAO aumentan la toxicidad, produciendo hipotensin, rigidez, hiperpirexia, alucinaciones y coma. El fenobarbital y la fenitona aumentan su metabolismoContraindicacionesHipersensibilidad, insuficiencia respiratoria, hipotensin, hipertensin endocraneana, insuficiencia heptica grave, traumatismo craneano. Debe usarse en dosis educidas en pacientes que reciben analgsicos narcticos, anestsicos, sedantes y otros depresores del sistema nerviosos central como el alcohol. Su seguridad no se ha establecido para el embarazoDosis y presentacionesLa dosis de la petidina va oral es de 50- 100 mg cada 3-4 horas, 150 mg si el dolor es muy intenso. Va intravenosa de 25 a 50 mg lentamente cada 3- 4 horas con un mximo de 200 mg/da. En nios 1-2 mg/kg va intramuscular o 1mg/kg por perfusin intravenosa lenta cada 4 horas. Meperidina clorhidrato en solucin inyectable ampollas de 2ml con 100 mg de meperidina.Cabe mencionar que la loperamida y el difenoxilato que pertenecen al mismo grupo qumico que la petidina no atraviesan fcilmente la barrera hematoencefalica por lo que no tienen accin central y se emplean como antidiarreicos. La tilidina asimismo acta mejor va oral por sus metabolitos activos pero generan adiccin.IndicacionesDolor moderado a severo, como medicacin preoperatoria y apoyo de la anestesia y analgesia obsttrica.MetadonaMecanismo de accin y farmacodinamiaAgonista opiceo de los receptores , con potencia ligeramente superior a la morfina, con mayor duracin de accin y menor efecto euforizante. Derivado de la 3,3 difenilpropilamina ligeramente ms potente que la morfina con la que comparte todas sus propiedades farmacolgicas que adems de la activacin de receptores opioides antagoniza el receptor glutamato NMDA.No tiene concordancia su actividad analgsica, depresin respiratoria y concentraciones plasmticas por lo que a dosis sucesivas administradas por la reaparicin del dolor llegan a producir acumulacin e intensa depresin respiratoria. Lo que se puede deber a una distribucin y fijacin heterognea en los ncleos cerebrales. En el tratamiento crnico la metadona se fija a los tejidos acumulndose como reservorio y desde donde se distribuye al plasma y a los tejidos por lo que en tratamientos prolongados su semivida se prolonga y la frecuencia de su administracin se reduce.FarmacocinticaPor va oral, su absorcin es buena y rpida aunque variable y su biodisponibilidad es elevada, de 90% alcanzndose la concentracin mxima entre 1 a 5 horas. Se une a protenas en el 60-905 principalmente a la -1 glucoprotena y se distribuye ampliamente por los tejidos donde llega a cumularse como reservorio. Se metaboliza principalmente por desmetilacin y reduccin, la fraccin metabolizada aumenta cuando el tratamiento es crnico. Se excreta principalmente va renal entre el 15 y el 60% tras dosis nica, aumentando cuando la orina es cida. Tras la administracin nica su semivida es de unas 18 horas pero la duracin de la analgesia es de 4 a 6 horas pero en cambio tras su administracin crnica la semivida aumenta hasta 47 horas posiblemente por su acumulacin en los tejidos y la duracin de la analgesia es de 6 a 12 horas o incluso ms. Reacciones adversas Las ms graves, pero poco frecuentes, depresin respiratoria, hipotensin. Los efectos secundarios ms frecuentes son: aturdimiento, mareo, sedacin, nuseas, vmitos y sudoracin; euforia, disforia, debilidad, cefalea, insomnio, agitacin, desorientacin y alteraciones visuales; boca seca, anorexia, estreimiento y espasmo del tracto biliar. Cardiovasculares: Rubor cutneo, bradicardia, palpitaciones, desmayo y sncope. Genitourinarias: retencin o tenesmo urinario, efecto antidiurtico y disminucin de la libido y/o potencia sexual. Alrgicas: prurito, urticaria, exantema cutneo, edema y, raramente, urticaria hemorrgica. Puede producir incremento de la presin intracraneal.Advertencias y precauciones La retirada del tratamiento debe hacerse de forma progresiva, ya que la suspensin brusca provoca sndrome de abstinencia. Se debe seleccionar adecuadamente al paciente por el potencial riesgo de dependencia. Su uso continuado durante el embarazo produce dependencia fsica en feto y abstinencia neonatal. Puede provocar depresin respiratoria neonatal. No indicado en madres lactantes ya que la morfina se excreta por la leche materna. Por su efecto depresor de SNC no se debe conducir durante el tratamiento ni combinar con otros depresores, reducir dosis en ancianos, y en insuficiencia renal y heptica. Precaucin en pacientes con shock, trastornos convulsivos, hipertensin intracraneal, hipotensin con hipovolemia, dependencia a opioides, enfermedad del tracto biliar, pancreatitis, enfermedad inflamatoriaInteraccionesLa fenitoina y la rifampicina pueden reducir la duracin de la analgesia.Dosis La dosis es de la metadona es 5-10 mg va oral o intramuscular cada 6 a 8 horas modificable segn respuesta y el grado de tolerancia, presencia y severidad de efectos adversos, la dosis inicial usual es de 2.5 a 10 mg cada 6 horas que se ajusta de acuerdo a la tolerabilidad y respuesta analgsica. Va oral y subcutnea: 5-10 mg/dosis segn intensidad.Indicaciones Se indica cuando hay intolerancia a la morfina o no hay buena respuesta analgsica que pueden mejorar con la metadona. Detoxificacin de pacientes frmaco dependientes a la herona y derivados morfnicos, mantenimiento y tratamientoEl dextropropoxifeno es un enantimero ptico de la metadona con menor actividad analgsica que la metadona y menor potencia que la codena, por va oral 90 -120 mg de dextropropoxifeno corresponden a 60mg de codena, cuyo efecto analgsico dura de 4 a 6 horas. Se absorbe bien por va oral con una concentracin mxima de 2 horas, se metaboliza ampliamente y su principal metabolito es el norpropoxifeno que se elimina va renal y el cual posee semivida ms larga de 15 a 30 horas que el dextropropoxifeno de 6 a 10 horas y es ms toxico produciendo temblores y convulsiones por lo que no debe ser administrado de manera crnica en pacientes con depresin central y respiratoria, convulsiones, alucinaciones, toxicidad cardiaca y edema pulmonar. Existe un preparado de accin sostenida cuyo efecto dura de 8 a 12 horas.El L- acetilmetadol es ms activo va oral que parenteral y se fija intensamente a receptores opioides por lo que se ha utilizado en algunos programas de estabilizacin de drogadictos.FENTANILO Y DERIVADOS Estn relacionados estructuralmente con la Petidina.Farmacocintica: La cintica del fentanilo sigue un patrn tricompartimental, en que el compartimiento central est formado por los rganos ms vascularizados (cerebro, corazn, pulmn, hgado y rin) y el ms perifrico, por los tejidos muscular y adiposo. Tras la administracin IV, penetra con gran rapidez en el SNC, alcanzndose el mximo de accin central en 4-5 min; enseguida se redistribuye a plasma, tejidos muscular y adiposo, donde se acumula, constituyendo rganos de depsito desde los cuales ir de nuevo difundiendo en funcin de los gradientes. Todo ello condiciona que la analgesia y dems acciones centrales desaparezcan en 30 min; pero al administrar dosis elevadas o sucesivas, la semivida de eliminacin aumenta, los efectos son ms duraderos e incluso puede haber acumulacin, con signos de depresin central diferida (p. ej., en postoperatorios). Se caracteriza por tener elevada liposolubilidad y escasa cardiotoxicidad, por lo que es el frmaco de eleccin en la anestesia con opioides en ciruga cardiovascular. Se metaboliza en el hgado y en la mucosa intestinal por N-desalquilacin a norfentanilo por medio de la isoforma CYP3A4, el norfentanilo no es activo farmacolgicamente; tambin sufre hidrlisis del grupo amida, diversas hidroxilaciones y conjugacin. No se han observado modificaciones farmacocinticas en pacientes cirrticos, con insuficiencia renal o ancianos. La mayor parte se elimina por la orina y una mnima parte por heces.Farmacodinamia: Presenta alta afinidad a los receptores y escasa a los receptores y . El fentanilo es de 50 a 150 veces ms potente que la morfina Inhibe la adenilato ciclasa, por lo cual hay una dismuinucion del AMP cclico, una apertura de los canales de K+ con una consiguiente hiperpolarizacin que impide la transmisin del impulso noceceptivo y un cierre de los canales de Ca++ con interferencia de la liberacin de los neurotransmisores en la membrana presinptica.Indicaciones teraputicas: El fentanilo se emplea principalmente en anestesia. Procedimientos anestsicos en pacientes post operatorios de ciruga cardiaca o en cardipatas. En el tratamiento del dolor en pacientes oncolgicos, tanto en el dolor basal como en el irruptivo. Debido a que causa menor estreimiento que otros opiaceos es usado en el tratamiento del dolor en pacientes con cuadros oclusivos. As mismo se ha usado como alternativo a la morfina en el tratamiento de la disnea refractaria y en las crisis de disnea. La disponibilidad de nuevas vas como la epidural, transmucosa oral y transdrmica permite obtener concentraciones ms estables en la medula espinal o en la sangre, por lo que se est utilizando tambin para controlar el dolor (agudo y crnico), siendo la analgesia rpida y profunda, pero menos duradera (mximo: 1-4 horas) que con morfina.Posologa: La dosis como analgsico por va IV es de 100-200 mg y como anestsico de 50-150 mg/kg. Por va epidural, la dosis analgsica es de 100 mg y por va transdrmica las dosis varan entre 25 y 100 mg/hora.Contraindicaciones: En hipersensibilidad conocida al fentanilo En la hipertensin intracraneal se ha de valorar riesgo- beneficio. Efectos secundarios: Igual que los otros opiceos, destacando las nuseas, vmitos y depresin respiratoria.El sufentanilo: tiene una liposolubilidad 2 veces mayor que el fentanilo, por lo que su penetrabilidad en el SNC es an ms rpida; su potencia es de 400 a 1.000 veces mayor que la de la morfina. Sus propiedades farmacodinmicas son similares a las del fentanilo, aunque su potencia analgsica es 10 veces mayor. Se emplea preferentemente en anestesia aunque tambin se est utilizando como analgsico por vas especiales (epidural y nasal). Se une a protenas plasmticas en el 93 % y presenta un TVM de 2,7 horas, siendo su aclaramiento de 12,7 ml/kg/min. La dosis analgsica por va IV es de 15- 30 mg y la anestsica, de 5-20 mg/kg.El alfentanilo: Es menos liposoluble que el sufentanilo, y se une ms intensamente a protenas plasmticas, por lo que su volumen de distribucin es ms pequeo y es ms asequible al metabolismo heptico; en consecuencia, el aclaramiento heptico es ms rpido y la semivida de eliminacin, ms corta que la del fentanilo (75-95 min). Penetra con rapidez en el SNC; a la dosis de 170 mg produce prdida de conciencia y con 5-8 mg/kg produce buena, pero corta analgesia.El remifentanilo: Posee un grupo metilster que es hidrolizado rpidamente por las esterasas plasmticas y tisulares, por lo que su semivida del frmaco es extraordinariamente corta (3-5 min) e independiente de las funciones heptica y renal. Se administra en infusin. Su aplicacin ms inmediata es en anestesia y en la analgesia postoperatoria.

TRAMADOLFarmacodinamia y mecanismo de accin: Es una fenilpiperidina ciclohexano que presenta cierta similitud con la codena y, como sta, tiene una dbil-moderada afinidad por los receptores opioides, ms por los que por los o . En consecuencia, su accin analgsica es moderada (entre codena y buprenorfina) pero no toda ella es antagonizable por naloxona, por lo que se acepta que en la accin participa algn otro mecanismo puede ser el incremento de actividad de los sistemas serotonrgicos y noradrenrgicos troncoespinales ya que el frmaco inhibe la recaptacin de las correspondientes aminas. El tramadol es una mezcla racmica de sus dos enantimeros (+) y (). Cada enantimero presenta una potencia diferente para unirse a los receptores y para inhibir la recaptacin de aminas. Cuando se combinan, provocan una accin complementaria y sinrgica en relacin con el efecto antilgico; en cambio, los enantimeros ejercen efectos contrapuestos en lo que concierne a la depresin respiratoria o a la actividad anticintica gastrointestinal, por lo que la combinacin produce, en conjunto, menor depresin respiratoria y anticintica que otros frmacos opioides. Farmacocintica: Se absorbe bien por va oral con una biodisponibilidad del 68 %. Se distribuye con rapidez, se une a protenas en el 20 %, y pasa la barrera placentaria. Se metaboliza en el 80 % por desmetilacin y posterior conjugacin. Uno de sus metabolitos es el O-desmetiltramadol, tambin activo, cuya semivida es superior a la del tramadol (7-9 horas frente a 5-6 horas). Esta desmetilacin requiere la accin del CYP2D6.Indicaciones: Est indicado en dolor neuroptico agudo y visceral; su eficacia por va subcutnea est demostrada y su uso en urgencia se justifica porque no libera histamina, con lo cual se evita la aparicin de rash o prurito como efecto adverso. Est indicado en dolor moderado, con la ventaja sobre los AINES de producir menor incidencia de hemorragia gstrica o intestinal, no daa el rin ni el cartlago articular. Se ha observado menor incidencia de tolerancia/abuso con tramadol que con otros opioides.Posologa: se recomiendan dosis mximas de 400 mg en 24 horas en adultos jvenes. Iniciar con dosis de 0,5 mg/kg cada 6 horas y, dependiendo de la respuesta analgsica y efectos adversos aumentar hasta 2 mg/kg cada 6 horas. En caso de requerir ms de 400 mg, pasar a un opioide fuerte.Efectos secundarios Al igual que la codena, parece que tiene escasa potencialidad adictgena, aunque tambin produce tolerancia. El tramadol puede provocar nuseas, vmitos, sedacin, sequedad de boca, irritacin nerviosa, hipotensin ortosttica con taquicardia y molestias gastrointestinales. Es rara la depresin respiratoria, la retencin urinaria o el estreimiento. Ocasionalmente se han descrito reacciones anafilcticas y convulsiones que pueden ser ms frecuentes en pacientes predispuestos (p. ej., epilpticos). Contraindicaciones: Pacientes con epilepsia, con historial de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido para convulsiones como traumas craneoenceflicos, desrdenes metablicos, sndrome de abstinencia de drogas o de alcohol o infecciones del SNC.Interacciones: Deben evitarse con los inhibidores de la MAO, con inhibidores de la Recaptacin de Serotonina (IRS) y con antidepresivos tricclicos, puesto que aumentan el riesgo de convulsiones y del sndrome serotoninrgico.

AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS

Concepto y acciones farmacolgicasSon opioides que tienen diversa afinidad por los receptores , , . y algunos de ellos, . En general tienen elevada actividad intrnseca sobre receptores k por lo que se comportan como agonistas k, pero escasa o nula sobre receptores , en los que se comportan como agonistas parciales o incluso como antagonistas de los agonistas puros.En virtud del dualismo de receptores la activacin y produce analgesia, miosis e hipotermia, pero la accin analgsica de los activadores tiene una eficacia antilgica algo inferior al de los agonistas , pero tambin ejercen menor depresin respiratoria y no provocan incrementos de presin en vas biliares, ya que estos ltimos son efectos .La activacin k produce efectos de carcter disfrico como sensaciones de cansancio, somnolencia, desorientacin, embriaguez, incoordinacin, mareo y vrtigo, nerviosismo, ansiedad pseudoalucinaciones; contrariamente la activacin , lo cual invita menos a abusar de los agonistas-antagonistas mixtos; sin embargo, llegan a producir farmacodependencia de naturaleza diferente a la generada por agonistas . Los principales frmacos de este grupo son: pentazocina, ciclazocina, ketociclazocina y el butorfanol; ms discutibles son la nalorfina y la nalbufina. Para algunos, tambin debe incluirse la buprenorfina.

PENTAZOCINA Por va parenteral es 3 veces menos potente que la morfina, por lo que 30-60 mg equivalen a 10 mg de morfina; por va oral, su eficacia analgsica es slo moderada, entre la del paracetamol y la codena. Por los efectos psicomimticos y disfricos que produce, no conviene pasar de los 45- 60 mg en cada dosis, lo que limita su eficacia. Con frecuencia provoca taquicardia, hipertensin y elevacin del consumo miocrdico de O2, por lo que no se debe utilizar en la angina de pecho e infarto de miocardio, pero s, en cambio, en hipotensos. Se absorbe bien por va oral, pero sufre abundante metabolismo presistmico, por lo que muestra amplia variabilidad en los niveles plasmticos alcanzados. Posologa: La dosis parenteral habitual es de 20-60 mg (IM, SC o IV) cada 3-4 horas, sin superar los 360 mg/da. Por va oral, la dosis es de 50-100 mg cada 3-4 horas sin pasar de los 600 mg/da. Por va rectal, 50 mg proporcionan una analgesia algo ms prolongada que por va oral. En nios pequeos, la dosis es de 0,5 mg/kg IV o 1 mg/kg SC, y en nios de 6-12 aos, 25 mg cada 3-4 horas por va oral.Reacciones adversas: Puede producir en ocasiones agranulocitosis.

BUTORFANOL Y NALBUFINA: Poseen mayor potencia que la Pentazocina. La nalbufina no modifica los parmetros hemodinmicos: reduce la carga cardaca con cambios mnimos en la presin arterial, la frecuencia cardaca o la presin de la arteria pulmonar. La nalbufina presenta baja incidencia de reacciones psicotomimticas.

AGONISTAS PARCIALES1. BUPRENORFINABuprenorfina es un opiceo semisinttico hexacclico derivado de la tebana, uno de los alcaloides con estructura fenantrnica presentes en el jugo del opio, producido por la planta Papaver Somniferum.En el caso de la buprenorfina, que es una oripavina, esta potencia analgsica llega a ser hasta de 30 veces la de la morfina. FarmacodinamiaAgonista/antagonista opiceo que se une a los receptores y kappa del cerebro. La buprenorfina es un analgsico opioide agonista-antagonista con actividad agonista parcial. Es un opioide semisinttico altamente lipfilo derivado de la tebana.La buprenorfina produce analgesia y otros efectos en el sistema nervioso central (SNC) que son cualitativamente semejantes a los de la morfina. El mecanismo exacto de accin no se conoce por completo, pero al parecer la buprenorfina acta como un agonista parcial inhibiendo selectivamente la liberacin de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas aferentes que conducen estmulos dolorosos alterando tanto la percepcin del dolor como la respuesta emocional al dolor.La buprenorfina ejerce, principalmente, actividad agonista parcial sobre los receptores y en menor medida sobrelos receptores k y actividad antagonista desplazando los sitios de unin de los receptores de opioides inhibiendo competitivamente sus acciones.Debido a la alta afinidad que tiene la buprenorfina sobre los receptores y a una menor actividad intrnseca sobre estos receptores en comparacin con la morfina u otros analgsicos opioides potentes, puede precipitar los sntomas de deprivacin a los opioides en pacientes con dependencia a estos agentes. Sin embargo, gracias a su actividad agonista parcial, la buprenorfina puede atenuar los sntomas espontneos de deprivacin provocados por la interrupcin bruscade opioides. La buprenorfina se disocia muy lentamente de los receptores .Los receptores se encuentran ampliamente distribuidos a lo largo del SNC, principalmente en el sistema lmbico, tlamo, hipocampo y cerebro medio, as como en las lminas I, II, IV y V del asta dorsal en la mdula espinal. Los receptores kappa se localizan predominantemente en la mdula y en la corteza cerebral.FarmacocinticaUna dosis de 0.3 mg de buprenorfina es equianalgsica a 10 mg de morfina cuando se administra va intramuscular. La buprenorfina se absorbe relativamente bien por todas las vas de administracin. Por va intramuscular, la absorcin es rpida, en 5 a 10 minutos, y alcanza concentraciones plasmticas 10 minutos despus de su administracin intravenosa.La vida media de la buprenorfina es trifsica. Una distribucin rpida de 2 minutos, una redistribucin de 18 minutos y una eliminacin de 2 a 3 horas en promedio. Aproximadamente 96% de la buprenorfina se encuentra unida a protenas plasmticas principalmente a globulinas. La unin a albmina no es significativa. La biotransformacin es principalmente heptica experimentando una amplia circulacin enteroheptica y se metaboliza por N-desalquilacin y conjugacin a norbuprenorfina.El inicio de accin analgsica por va intramuscular es de aproximadamente 15 minutos siendo ms rpida por va intravenosa. Como antagonista de los efectos del fentanil o del sulfentanil tiene un inicio de accin en 15 minutos. La buprenorfina alcanza su efecto analgsico mximo, cuando se administra va intramuscular, en una hora. La duracin de su accin analgsica por va intramuscular o intravenosa es de 6 horas en la mayora de los pacientes, aunque en otros puede ser mayor de 10 horas. Por va epidural despus de una dosis de 0.3 mg su efecto analgsico mximo es de 12 horas. La depresin respiratoria puede ser ms prolongada que la inducida por morfina.La eliminacin se hace principalmente por las heces como buprenorfina sin cambios en 70% y el resto se excreta en la orina como metabolitos desalquilados y como buprenorfina conjugada. Se han identificado en la orina pequeas cantidades de buprenorfina sin cambios.Indicaciones Est indicada para el control del dolor de moderado a severo que se presenta en el periodo posquirrgico en el dolor secundario a cncer avanzado y en pacientes con infarto agudo de miocardio. Comprimido se administrar inicialmente un comprimido cada 8 horas, que podr aumentarse, segn la intensidad de dolor, a 1-2 comprimidos cada 6-8 horas. Los comprimidos se dejarn disolver debajo de la lengua. No deben ser masticados ni tragados.Inyectable: Se administrar por va intramuscular o intravenosa una o dos ampollas de Buprenorfina de 0,3 mg segn la intensidad del dolor. Esta dosis puede ser repetida, si es necesario, cada 6-8 horas.Adems, es til como adyuvante anestsico para proporcionar analgesia en procedimientos anestsicos generales o locales.ContraindicacionesSe contraindica en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo. Asimismo, debe evitarse en hipertensin intracraneal, depresin del SNC, dao heptico o renal severo, intoxicacin alcohlica y en pacientes con hipertrofia prosttica.Reacciones secundariasLas reacciones adversas ms comnmente observadas con el uso de buprenorfina son mareos, sedacin, nuseas y vmito. Otros efectos adversos incluyen: confusin mental, somnolencia, letargia, disminucin de las habilidades fsicas y mentales, ansiedad, delirio, cambios del estado emocional, espasmo uretral y del esfnter vesical, retencin urinaria, prurito, erupcin cutnea y depresin respiratoria. No se han realizado estudios bien controlados en humanos sobre la seguridad de buprenorfina en el embarazo ni como analgesia obsttrica.Asimismo, se desconoce si buprenorfina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, el uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia debe ser utilizado solamente valorando los riesgos potenciales contra los beneficios.Interacciones medicamentosasEl uso concomitante de buprenorfina con alcohol, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y medicamentos depresores del SNC puede potencializar la depresin respiratoria y la hipotensin arterial.Debido a su actividad antagonista, buprenorfina puede disminuir los efectos teraputicos de otros analgsicos opioides y de igual manera puede revertir la depresin respiratoria que ocasiona el fentanil y sulfentanil.PresentacinBUPREX Amp. 0,3 mg/ml SCHERING-PLOUGH ; comprimidos sublinguales de 0.3 mgANTAGONISTAS PUROS1. NALTREXONA Y NALOXONALa naltrexona es un antagonista del receptor opioide, derivado de la tebana y muy similar en estructura a la oximorfona. Como la naloxona, la naltrexona es un antagonista puro (es decir, no tiene actividad agonista), pero la naltrexona tiene una mejor biodisponibilidad oral y una duracin de accin ms prolongada que la naloxona. Clnicamente, la naltrexona se utiliza para ayudar a mantener la abstinencia de opiceos en pacientes adictos.FarmacodinamiaAl igual que la naloxona, la naltrexona es un antagonista competitivo de los receptores opioides (mu), kappa (kappa) y delta (delta). La naltrexona desplaza a los agonistas opiceos de sus receptores, impidiendo que se fijen a los mismos. La naltrexona no antagoniza los efectos de otros estimulantes no opiceos, como la cocana, etanol, anfetaminas, barbitricos o benzodiacepinas.La naltrexona es 17 veces ms potente que nalmorfina y dos veces mas potente que la naloxona.En los pacientes que son fsicamente dependientes de los opiceos, la naltrexona puede precipitar un sndrome de abstinencia. El uso de la naltrexona no est asociado con la tolerancia o la dependencia, y por lo tanto, no se produce ningn efecto adverso con su retirada.Cuando se co-administra con agonistas opiceos, la naltrexona bloquea la dependencia fsica a la morfina, la herona, y otras substancias opiceas.Dependiendo de la dosis, los efectos clnicos de la naltrexona pueden persistir durante hasta 72 horas.FarmacocinticaLa naltrexona se administra por va oral.La absorcin es rpida y casi completa (aproximadamente 96%).Debido al extenso metabolismo de primer paso en el hgado, sin embargo, slo 5-40% del frmaco alcanza la circulacin sistmica sin cambios.La naltrexona se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, y su actividad antagonista parece estar relacionada a las concentraciones plasmticas y tisulares. La unin a protenas es de aproximadamente 21-28%.La naltrexona se metaboliza a 6-beta-naltrexol, que tambin tiene actividad antagonista, pero es menos potente que predecesor.Se han identificado otros dos metabolitos minoritarios, 2-hidroxi-3-metoxi-6-beta-naltrexol y 2-hidroxi-3-metil-naltrexona.Parece que hay poca acumulacin de naltrexona y 6-beta-naltrexol despus de la administracin crnica.La naltrexona es un frmaco casi totalmente aclarado (> 98% es metabolizado) pudiendo existir sitios extra-hepticos del metabolismo.Tanto la naltrexona como sus metabolitos se conjugan con cido glucurnico y se excretan principalmente por va renal (53-79% de la dosis).Slo alrededor del 2% de la naltrexona se excreta en la orina sin cambios dentro de las 24 horas.El 6-beta-naltrexol se aclara mediante secrecin tubular renal.Indicaciones Est previsto un procedimiento doloroso, como la ciruga.Una declaracin de consenso sobre el uso de la naltrexona en el tratamiento del alcoholismo 50 mg por va oral una vez al da con la comida durante 12 semanas han demostrado ser eficaces.Otros regmenes incluyen 50 mg por va oral una vez al da durante la semana.Como coadyuvante en el tratamiento de la dependencia de opiceos agonistas, dosis inicial de 25 mg VO.Si no se producen sntomas de abstinencia en 1 hora.Para la induccin de la abstinencia a opiceos agonistas durante la desintoxicacin: Desintoxicacin rpida de opiceos: se han descrito varios regmenes que finalizan en una dosis completa de naltrexona 50 mg por va oral una vez al da durante la rpida desintoxicacin de opiceos. Desintoxicacin ultrarrpida de de opiceos se han utilizado naltrexona con o sin la naloxona durante la desintoxicacin ultrarrpida de opiceos.En un estudio, se administr 50 mg de naltrexona sola, antes de la sedacin con midazolam.Para el tratamiento del prurito debido a la enfermedad heptica colestsica, se recomiendan 50 mg por va oral una vez al da durante 7 das a 4 semanas para el prurito resistente a la colestiramina o ursodiol.Para el tratamiento de la abstinencia de nicotina, se han utilizado 50 mg naltrexona por va oral una vez al da sola o en combinacin con parches transdrmicos nictotina como tratamiento o terapia adyuvante en pacientes que intentan dejar de fumar.Tratamiento de la esclerosis mltiple, se han utilizado dosis bajas de naltrexona, de 4.5 mg administradas por la noche durante 8 semanas.Contraindicaciones La naltrexona est contraindicada en pacientes con hepatitis aguda o insuficiencia heptica.La naltrexona se debe evitar en pacientes que reciben analgsicos opiceos o que tienen o se sospecha que tienen dependencia de agonistas opiceos activos o abuso de sustancias.Si est previsto un procedimiento doloroso, como la ciruga, la naltrexona debe interrumpirse 72 horas antes del mismo.Los pacientes deben abstenerse de una analgesia con opiceos durante al menos 7 das antes de reiniciar la naltrexona.InteraccionesLa administracin de naltrexona concomitantemente con fenotiazinas aumenta los sntomas de somnolencia y letargo.Existe la posibilidad de una hepatotoxicidad aditiva con disulfiran.La naltrexona revierte los efectos analgsicos y adversos de los opiceos agonistas/antagonistas (por ejemplo, butorfanol, nalbufina, y pentazocina).Los pacientes con dolor o los pacientes que son fsicamente dependientes de opiceos analgsicos agonistas/antagonistas pueden experimentar un agravamiento del dolor o de los sntomas de abstinencia, respectivamente.Reacciones adversasEl potencial hepatotxico de la naltrexona se ha descrito en un estudio controlado con placebo, con una 300 mg/da dosis de naltrexona.En un estudio de seguridad con cerca de 570 pacientes alcohlicos tratados con naltrexona los siguientes eventos adversos se produjeron en 2% o ms de los pacientes: nuseas/vmitos (10%/3%), dolor de cabeza (7%), mareos (4% ), nerviosismo (4%), el insomnio (3%), la ansiedad (%), y somnolencia (2%).Se han notificado casos de depresin, ideacin suicida e intento de suicidio en individuos tratados con naltrexona, en cura para el alcoholismo y la dependencia de opiceos.En un 10 % se reportaron dolor abdominal, ansiedad, artralgia, dolor de cabeza, insomnio, letargo, mialgias, nuseas / vmitos y nerviosismo.PresentacinANTOXONA caps. 25 y 50 mg;NALTREXONA Depade, ReVia | TrexanAPLICACIONES TERAPUTICAS

Agonistas opioides Dolor Anestesia Edema agudo de pulmn Supresin de la tos Regulacin del ritmo respiratorio Cuadros diarreicos.Antagonistas opioides Usados para el tratamiento de adiccin a la herona.DOLOR Opiceos mayores: Agonistas. Antagonistas agonistas mixtos. Agonistas parciales

DOLORES AGUDOS: Postoperatorio Parto Cuadros abdominales agudos Traumatismos clicos renales Clicos biliares IAM Angina inestable , etcDOLORES CRNICOS:Desarrollo y evolucin de neoplasias

Dolores que resisten la accin del opioide

Dolores por desaferentizacin. Post herptica Desgarros nerviosos Miembro fantasma, etc. Causalgias

El techo antilgico no es el mismo para todos los opioides y la dosis es funcin del paciente. Los agonistas puros ms eficacia en dolores ms intensos.(mayor dosis y menos reacciones disforicas y psicomimeticas ). En bolo a 1mg/min. en casos de emergencia y dolores muy agudos e intensos. Bombas de infusin: analgesia controlada por el paciente

El alivio del dolor es un deber, si bien nunca debe servir para oscurecer u olvidar un diagnostico etiolgico ; no hay razn para que un paciente tenga que sufrir innecesariamenteANESTESIA Uso generalizado. Dosis muy elevada (Fentanilo y sus derivados)EDEMA AGUDO DE PULMN Morfina: Dosis habituales. Reduce la pre y post carga Disminuye la congestin y la disneaREGULACIN DEL RITMO RESPIRATORIO Para adaptar el ritmo respiratorio al del respirador. Disnea grave: morfinaSUPRESIN DE LA TOS Y CUADROS DIARREICOS

Uso teraputicoopioides

Analgsico

Antitusgeno AntidiarreicoantidisneicoMorfina codena oxicodona, buprenorfina, fentanilo, propoxifeno, levorfanol, tramadol.Codena y dextrometorfano.Loperamida ,difenoxilato y papaverinamorfina

CLASIFICACIN CLNICA

Dbiles potentes

CodeinaDihidrocodeinonaTramadoldextropropoxifenoMorfina Meperidina BuprenorfinaNalbufinaFentaniloAlfentanilosufentanilo

Otras clasificaciones Afinidad por el sitio del receptor: mu, delta o kappa. Capacidad de estimular o antagonizar: Agonistas, antagonistas, agonistas parciales y agonistas antagonistasMORFINA: Usado para la comparacin de potencia de nuevos frmacos.Tratamiento del dolor intenso, agudo y crnico.No muy bueno en dolores neuropaticos.Su efecto puede depreciarse con anticonvulsivos, analgsicos y antiinflamatorios.Provoca hiperalgesia en algunos pacientes.Disnea, reduce la ansiedad asociada a distress respiratorio lo que disminuye el trabajo cardiaco.

HERONA (DIACETIL MORFINA):Ms potente que la morfina y adictivo de alto poder.CODEINA (METIL MORFINA):10% es metabolizado a morfina, es diez veces menos potente que la morfina.Usado principalmente como antitusgeno de accin central.HIDROMORFONA:Derivado semisintetico de la morfina y diez veces ms potente que esta.LEVORFANOL:La duracin de su efecto es ms prolongado (12- 16 horas)Puede acumularse en administraciones repetidas lo que aumenta sus efectos secundarios.DEXTROMETORFANO:No tiene capacidad analgsica; pero es un potente antitusgeno.BUPRENORFINA:Derivado de la tebana, treinta veces ms potente que la morfina; pero menos eficaz ya que es un agonista parcial.El desarrollo de la tolerancia es ms lento.OXICODONA:Es el ltimo opioide comercializado.

DERIVADOS FENIL PIPERIDINICOS.MEPERIDINA: A dosis equianalgesicas provoca menos depresin respiratoria y alteracin de la motilidad gastrointestinal.La normeperidina es su principal metabolito y conserva la actividad analgsica.Tiene efectos proconvulsivantes no reversibles por naloxona.DIFENOXILATO:Potente antidiarreico.A dosis mayores tiene efectos opioides centrales.

LOPERAMIDA:Tratamiento de proceso diarreicos crnicos y agudos (disminuye la motilidad y secreciones gastrointestinales).FENTANILO:Cien veces mas potente que la morfina.Uso nico y exclusivo para analgesia quirrgica.Su efecto inicia a los 10 minutos y su tiempo de accin es 90 minutos.Derivados: alfentanilo y remifentanilo.METADONA:Usado en deshabituacin y rehabilitacin de adictos a herona.PROPOXIFENO:Alternativa a la codena, es analgsico y antitusgeno.PENTAZOCINA:Produce disforia en tratamiento crnico, cardiopatas .Desencadena el sind de abstinencia en consumidores de herona y morfina.TRAMADOL:Anlogo de la codena.Usado en el tratamiento de dolores medio a moderado.Puede desencadenar convulsiones.

ANTAGONISTAS:NALOXONA: Indicado en intoxicacin opioide.Desencadena el Sind de abstinencia.Disminuye efectos perifricos por administracin de morfina intratecal.Aumenta el tono simptico (HTA, taquicardia, edema pulmonar, etc.).NALTREXONA:Mucho ms eficaz por VO.Indicado en el mantenimiento de adictos al opio.Disminuye el efecto compulsivo de consumo.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Farmacologa: Bsica y Clnica. Pedro Lorenzo Fernndez, B. Lorenzo-Velzquez, Alfonso Moreno Gonzlez, Ignacio Lizasoain Hernndez, Juan Carlos Leza Cerro, Maria Angeles Moro Sanchez, Antonio Portols Prez. 2008 Farmacologa medica / Medical Pharmacology Portada Nicandro Mendoza Patio Ed. Mdica Panamericana, 23/06/2008 Enlace:http://www1.hu.usp.br/biblioteca/Novidades_Acervo/novidadesjulho10/Livro%2074%20-%20Farmacologia%20B%C3%A1sica.pdf

Gua de prctica clnica: uso seguro de opioides en pacientes terminales. Farmacologa bsica y clnica A Lange medical book Bertram G. Katzung, 10 ed. Pg.531Velzquez. Farmacologa Bsica y Clnica, 18 ed. Ediorial medica panamericana. Pg. 214.

Dolormecum 2012. Raquel Abalo Delgado y cols, 2012. Barcelona