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Opiacs & Substitution Docteur Eric Guillem ECIMUD Lariboisire Consultation cannabis Lariboisire CSAPA Espace Murger Fernand Widal INSERM U705 CNRS UMR8206

Principaux opiacs Opium Hrone Codine, codthyline Morphine Sulfate de morphine (sknan, moscontin) Buprnorphine (temgsic, subutex) Chlorydrate de mthadone (mthadone)

Sevrage hrone 12h: billements, larmoiement, rhinorrhe, mydriase, sueurs, angoisse J1: majoration des signes avec apparition de contractures musculaires, irritabilit, insomnie, anorexie, nauses, myalgies, crampes abdominales, frissons J3: symptmes somatiques (diarrhe, vomissement, dshydratation, tachycardie, HTA, angoisse majeure) J8: rgression de la symptomatologie avec possible persistance dune anxit avec insomnie et asthnie

Sevrage substitution Mthadone : pic du manque partir du cinquime jour Subutex : pic du manque partir du troisime jour Dure moyenne du sevrage physique : 3 semaines

Historique Laboratoires Bayer (Autriche) synthse mthadone, comme succdan de la morphine pour les troupes Hypothse biologique de Vincent Dole et Mary Nyswander (1963) : Cycle dysphorie-tat de manque et dpendance Hypothse comportementale de Wikler : Dpendance dfinie comme un conditionnement oprant. Thorie de l extinction, donc usage dantagonistes

Historique Programmes exprimentaux pour les premiers (# 40) patients en France I.N.S.E.R.M. (1973) Mthadone (A.M.M. en 1995) Buprnorphine haut dosage (Subutex) (A.M.M. en fv 1996) En France en 2007 : 120 000 personnes sous substitution aux opiacs : 80% (96 000) sous subutex et 24 000 sous mthadone 150 000 hronomanes

Objectifs de la substitution Diminuer lusage de la voie intraveineuse Stabiliser la consommation de toxiques illicites Favoriser linsertion des toxicomanes dans des processus thrapeutiques et sociaux laborer une vie sans dpendance Henrion. Bull Acad Med 1997.

Chlorhydrate de mthadone Opiac de synthse, agoniste pur des rcepteurs Molcule lipophile, stockage dans tissus graisseux : poumons, foie, rein, cerveau absorbe par le tractus digestif, mtabolisation niveau hpatique (cytochromes p450) Demi-vie entre 24 et 36 heures

Chlorhydrate de mthadone Dose ltale moyenne est de 1 mg/kg dans 1 cas sur 2 chez un sujet non dpendant aux opiacs Diminution de la tolrance des opiacs avec le temps en priode de sevrage (risque doverdose la reprise) Polyconsommations et risque darrt respiratoire : Benzodiazpines +++, alcool +++, comorbidit hpatite

Chlorhydrate de mthadone Effets Cliniques : Trs rare dysphorie, action analgsique centrale (qui sattnue avec le temps), myosis (qui disparat au-del de un an), vasodilatation priphrique (effet ), troubles gnito-urinaires (rtention, libido), antidiarrhique

Chlorhydrate de mthadone Effets Secondaires : Sueurs, troubles digestifs (constipation, nauses), de lapptit, du sommeil (insomnie), de la libido, douleurs articulaires, rash cutan, effets narcotiques (euphorie, somnolence), OMI, hypotension, bradycardie, poids ++ Attnuation voire disparition avec le temps de certains effets II aires

Chlorhydrate de mthadone Contre-indications absolues : - Insuffisance respiratoire svre - Hypersensibilit la mthadone - Mineur de moins de 15 ans

Chlorhydrate de mthadone Contre-indications relatives : Insuffisances respiratoire, rnale, hpatocellulaire, surrnalienne, traumatisme crnien, hypertension intracrnienne, hypothyrodie, hypertrophie prostatique, tat convulsif, intoxication alcoolique aigu, delirium tremens, syndrome abdominal douloureux dtiologie inconnue

Chlorhydrate de mthadone Co-prescriptions et associations : Inducteurs du mtabolisme oxydatif hpatique (rifampicine, carbamazpine, phnobarbital, phnytone, amitriptyline, IRS, ) peuvent induire un syndrome de manque Inhibiteurs des enzymes hpatiques cytochrome p450 : antirtroviraux antiprotases (indinavir, saquinavir, ritonavir..) peuvent entraner une augmentation des taux sriques

Chlorhydrate de mthadone Co-prescriptions et associations : Antidpresseurs I.M.A.O. contre-indiqus Mthadone peut augmenter les taux sriques de lAZT favorisant les effets IIaires (hmato et neurologiques), potentialisation de linterfron possible Association avec dextropropoxyphne forte dose induit un risque dhypoglycmie grave et de mort subite

La Mthadone : indications Pas de consensus, mais quelques rgles : Critres toxicomaniaques : - Dpendance avre aux opiacs (examens clinique et urinaires) et ancienne (minimum 5 ans?) - Retentissement sur insertion sociale - Echecs rpts avec substitution par autres produits - Polytoxicomanie : contre-indication? Question de contrle - Comorbidit somatique - Toxicomanie la seringue

La Mthadone : indications Critres Psychopathologiques et Psychiatriques : - Motivations et implication - Institutionnalisation - Comorbidit psychiatrique

Galniques & prix (2010) Mthadone sirop 5 mg1,14 1 unidose 10 mg1,24 - 20 mg1,43 - 40 mg1,41 - 60 mg1,51 - Mthadone glule 1 mg3,17 7 glules 5 mg5,14 - 10 mg 5,89 - 20 mg 7,39 - 40 mg 8,03 - Remboursement Scurit sociale 65 %

La Mthadone : Titration Phase dinduction: - Dose initiale (20 40 mg) + rvaluations - Augmentation progressive - Mthadonmie rsiduelle : 15-30 mg/l - Dose moyenne en France entre 60 et 80 mg (20 120 mg) Phase de maintien: de quelques mois plusieurs annes

La Mthadone : Titration Phase de rduction: - Diminution progressive mensuelle de 10% - Seuil entre 20 et 30 mg - Sevrage hospitalier, ambulatoire ? Traitement de la douleur : - Tolrance de leffet analgsique avec le temps - Association avec antalgique opiac ou non - Tolrance croise

Buprnorphine haut dosage : Subutex Drive de la thbane (alcalode de lopium) Agoniste partiel rcepteurs et antagoniste rcepteurs kappa Molcule lipophile Absorption tractus digestif quasi-nulle, prise sublinguale seule efficace, vitant de plus le premier passage hpatique Demi-vie entre 20 et 25 heures Comprims sublinguaux doss 0,4 mg 2 mg et 8 mg 8 mg de subutex correspondent 60 mg de mthadone

Buprnorphine haut dosage : Subutex Effets cliniques et effets secondaires : cf. mthadone Contre-indications et prcautions demploi : cf. mthadone BZD, alcool +++

Subutex et associations mdicamenteuses Codine et associations : codine , codoliprane , dafalgan-codin , no-codion , viscralgine , efferalgan-codin Autres morphiniques agonistes et associations : antalvic , di-antalvic , dicodin , moscontin , propofan , sknan Morphiniques ago-antagonistes : fortal , nubain Benzodiazpines et autres dpresseurs du SNC I.M.A.O. Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P3A4 : antirtroviraux, carbamazpine, phnytone, rifampicine..

Galniques & prix (2010) Subutex glossette 0,4 mg 2,89 7 glossettes 2 mg 6,93 - 8 mg20,01 - Remboursement Scurit sociale 65 %

Ordonnances scurises Obligatoires pour les seules prescriptions qui relevaient du carnet souches : Mdicaments classs comme stupfiants Dcret du 31 mars 1999 prvoit le remplacement du carnet souches partir du 01 juillet 1999 Rdaction: Nom, prnom, sexe, ge du patient Identification du prescripteur (numro ADELI) Prescription en toutes lettres (voie dadministration, nombre dunits thrapeutiques par prise, dosage, nombre de prise et date)

Ordonnances scurises Mthadone : 14 jours Buprnorphine (temgesic, subutex) sulfate de morphine (moscontin, sknan) : 28 jours Flunitrazpam (Rohypnol) 1 mg bote de 7 : 14 jours Clorazpate dipotassique (Tranxne 50 mg) nexiste plus en cp, mais en forme injectable

Rglementation Prescription Mthadone Dpendance aux opiacs value par le praticien + contrle urinaire (opiacs hors mthadone) Primo Prescription en Centre de Soins, dAccompagnement et de Prvention en Addictologie (CSAPA), en hpital ou en Service de Mdecine et de Psychiatrie Pnitentiaires (SMPP) puis possibilit de suivi en mdecine de ville

Rglementation Prescription Mthadone Ordonnance rdige en toutes lettres tant pour la date, les dosages que les posologies Nom, prnom, sexe, poids Nom et adresse de la pharmacie Dure maximale de prescription : 14 jours Ordonnance scurise N ADELI du prescripteur

Rglementation Prescription Mthadone Posologie maximale recommande: 100 mg/j (sans contrainte) Dlivrance en CSAPA (ex CSST), en pharmacie dlivrance fractionne possible (7 j) Contrles urinaires en CSAPA, lapprciation du mdecin en ville Arrt du 08.02.2000 (J.O. 16.02.2000)

Rglementation Prescription Subutex Dpendance aux opiacs value par le praticien Initiation et suivi en mdecine de ville ou en CSAPA (ex CSST) ou milieu carcral (SMPP) Dure maximale de prescription: 28 j Posologie maximale recommande: 16 mg/j (sans contrainte) Dlivrance en CSAPA ou en pharmacie dlivrance fractionne possible (max 7 j) Contrles urinaires non prvus Arrt du 20.09.1999 (J.O. 24.09.1999)

Critres darrt de la substitution Dcision du patient ou du prescripteur ? Statut des autres consommations ? Lorsque le produit nest plus considr par le patient comme une drogue mais comme un mdicament dont il na plus besoin ? Aucun consensus dans la littrature Mais on a le temps.. dures moyennes >> 5 ans

Rglementation Prescription du moscontin et du sknan Pas dindication dans le cadre de la substitution aux opiacs

Maternit et Substitution La mthadone, le subutex, comme lhrone nont pas deffet tratogne prouv. Mais, risque de mort in utero, retard croissance staturo-pondral, perturbation dveloppement psychomoteur (hrone). tat de manque dltre pour ftus. Hmodilution en fin de grossesse. Etat de manque chez le nouveau-n : traitement symptomatique, changes peau/peau, morphine exceptionnelle.

Maternit et Substitution La mthadone passe dans le lait maternel. La dcision d'allaitement dpend de l'valuation du rapport bnfice/risque pour l'enfant. La mthadone pourrait prvenir chez le nouveau- n la survenue d'un syndrome de sevrage conscutif une imprgnation opiace in utero Subutex : Du fait du passage de la buprnorphine et de ses mtabolites dans le lait maternel et des donnes cliniques insuffisantes, il est recommand par prcaution d'viter d'allaiter en cas de traitement.

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