optimización pk/pd de la terapéutica antipseudomónica olga delgado hospital universitario son...
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OptimizaciOptimización PK/PD de la ón PK/PD de la terapéutica antipseudomónicaterapéutica antipseudomónica
Olga Delgado
Hospital Universitario Son Dureta
Martes 4 de marzo de 2008Martes 4 de marzo de 2008
II Curso de Utilización de Antimicrobianos en el Hospital
0
AUC:MIC
T>MIC
Cmáx:CMI
Concentration
Time (hours)
MIC
ABC = Área Bajo la CurvaCmáx = Concentración máxima plasmática
Parámetros PK/PDParámetros PK/PDModelos matemáticos que describen la relación entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico /tóxico.
PK/PDPK/PDHay evidencia que apoya el uso de la relación PK/PD para establecer la dosis e intervalo más eficaz
Tradicionalmente:
•CMI, CMB y las concentraciones en sangre
•Dosis: mantener niveles >CMI la mayor parte
•Intervalo de dosificación: vida media
•Efecto postantibiótico
90s: parámetros PK/PD no son iguales en todos los medicamentos para conseguir la curación y erradicación microbiológica.
ClClínicaínicaAplicación modelo Aplicación modelo
PK/PDPK/PDModelo PK/PDModelo PK/PD
InvestigaciInvestigaciónónCMICMI
CMBCMB
Concentraciones Concentraciones plasmáticasplasmáticas
Antimicrobianos para Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
BetalactBetalactámicosámicos
• Penicilinas antipseudomónicas
• Cefalosporinas
•Ceftazidima
•Cefepima
• Imipenem,Meropenem
• Aztreonam
• Betalactámicos/inb betalact
•Piperacilina/tazobactam
•Ticarcilina/clavulanato
AminoglucAminoglucósidosósidos
•Gentamicina
•Tobramicina
•Amikacina
QuinolonasQuinolonas
•Ciprofloxacino
•Levofloxacino
BetalactámicosBetalactámicos
• El efecto bactericida no depende de la concentración
• El Efecto Post-Antibiótico es variable– Staphylococcus: si– Streptococcus spp y Gram negativos: no
• Tiempo >CMI mejor predictor eficacia
0T>MIC
Concentration
Time (hours)
Curvas bactericidas de Curvas bactericidas de P. aeruginosaP. aeruginosa
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Time (h)
Log1
0 CF
U/m
L
Control
1/4 MIC
1 MIC
4 MIC
16 MIC
64 MIC
Craig & Ebert; Scand J Infect Dis 1990; Suppl 74:63-70.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 1 2 3 4 5 6 7Time (h)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6 7Time (h)
TicarcillinTicarcillin TobramycinTobramycin CiprofloxacinCiprofloxacin
PK/ PD betalactPK/ PD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosaAutor, año
FármacoValor PD Modelo
Vogelman, 1988
Ticarcilina%t>CMI 100% Infección muslo ratón
neutropénico
Craig, 1995
Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, and cefpiroma
Bacteriostático %t>CMI 35-40%
Bactericida %t>CMI 60-70%
Infección pulmonar y en muslo en ratón neutropénico
Manduru, 1997
CeftazidimeConcentración 6.6>CMI Análisis curvas in vitro
tiempo-muerte
Tam VH, 2002
CefepimeConcentración 4.3> CMI (83% tiempo) Pacientes
BetalactBetalactámicosámicos T>CMIT>CMI
CefalosporinasCefalosporinas 60-70%60-70%
PenicilinasPenicilinas 50%50%
CarbapenemasCarbapenemas 40%40%
Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.
Change in log10 CFU/thigh over 24 h
-3
-2
2
-1
0
1
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa
0 80T>MIC (% of 24-h period)604020 0 80604020
Walker et al. ICAAC 1994 [Abstr. A-91]
Farmacodinamia de carbapenemas: Farmacodinamia de carbapenemas:
Relación T>CMI y eficaciaRelación T>CMI y eficacia
Tiempo en horasTiempo en horas
22
11
44
88
1616
3232
6464
128128
256256
22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424
Co
nce
ntració
n
mg
/LC
on
cen
tración
m
g/L
1g q8h1g q8h
2g q8h2g q8h
OptimizaciOptimización ón PD betalactPD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosa•Dosis más altas
•Dosis más frecuentes
•Infusión continua
•Prolongar el tiempo de infusión
Maximum ‘Recommended’Total Daily DosesMaximum ‘Recommended’Total Daily Doses
Agent Max CI Dose* MIC reached§
*Sandford Guide 2007 §§PK from Drug Data Handbook 1998
Penicillin GPenicillin G
AmpicillinAmpicillin
OxacillinOxacillin
Piperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactam
CefazolinCefazolin
CefotaximeCefotaxime
CeftriaxoneCeftriaxone
CeftazidimeCeftazidime
CefepimeCefepime
ImipenemImipenem
MeropenemMeropenem
ErtapenemErtapenem
AztreonamAztreonam
18g18g
12g12g
12g12g
18g18g
6g6g
12g12g
4g4g
6g6g
4g4g
4g4g
12g12g
1g1g
8g8g
99
2828
11
6060
1111
2020
55
3535
2727
99
1616
11
2222
Turnidge J. ICAACS 2007. Are we underutilizing continuous infusion?
EstEstándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para ándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa : dilución : dilución
Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January 2002. M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11.
FármacoFármaco CMI (mcg/mL)CMI (mcg/mL)
SS II RR
Piperacilina-tazobactamPiperacilina-tazobactam ≤≤64/464/4 ≥≥128/4128/4
Ceftazidima, cefepimeCeftazidima, cefepime ≤≤88 1616 ≥≥3232
Imipenem, meropenemImipenem, meropenem ≤≤44 88 ≥≥1616
AztreonamAztreonam ≤≤88 1616 ≥≥3232
Gentamicina, tobramicinaGentamicina, tobramicina ≤≤44 88 ≥≥1616
AmikacinaAmikacina ≤≤1616 3232 ≥≥6464
CiprofloxacinoCiprofloxacino ≤≤11 22 ≥≥44
LevofloxacinoLevofloxacino ≤≤22 44 ≥≥88
EstEstándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para ándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa : dilución : dilución
Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January 2002. M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11.
FármacoFármaco CMI (mcg/mL)CMI (mcg/mL)
11 22 44 88 1616 3232 6464 128128
Piperacilina-tazobactamPiperacilina-tazobactam
Ceftazidima, cefepimeCeftazidima, cefepime
Imipenem, meropenemImipenem, meropenem
AztreonamAztreonam
Gentamicina, tobramicinaGentamicina, tobramicina
AmikacinaAmikacina
CiprofloxacinoCiprofloxacino
LevofloxacinoLevofloxacino
Alou L et al. JAC 2005; 55: 209-213.
Ceftazidima 2g/8h EV vs 6g/24h infusión continua en modelo experimental in vitro
frente a P.aeruginosa CMI 8, 16 y 32 mg/L
OptimizaciOptimización ón PD betalactPD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosa•Dosis más altas •Dosis más frecuentes•Infusión continua •Prolongar el tiempo de infusión
FarmacocinFarmacocinética ceftazidima en ética ceftazidima en Infusión Continua- No fibrosis quísticaInfusión Continua- No fibrosis quística
Referencia Medio Dosis n CssMedia SD
Mouton 1990 Healthy vols. 60mg/kg 8 21.3 2.3
Nicolau 1996 Healthy vols. 2g 12 12.8 3.0
“ “ 3g 12 18.2 4.5
Couldry 1998 Healthy vols. 3g 12 15.3 2.8
Daenen 1988 Invasive Pseud 6g 2 28.0 –
Benko 1996 ICU 3g 14 29.7 17.4 Angus 2000 Melioidosis 100mg/kg 10 75.5 –
Boselli 2004 ICU 4g 20 39.6 15.2
Pea 2005 AML 6g 20 38.5 10.8 Dailly 2006 Haem. malig. 4-6g 30 37.2 15.5
Mariat 2006 ICU 3g 7 33.5 2.4
Ceftazidime MIC distributions Ceftazidime MIC distributions Pseudomonas aeruginosa audioPseudomonas aeruginosa audio
0
5
10
15
20
25
300
,00
8
0,0
16
0,0
3
0,0
6
0,1
25
0,2
5
0,5 1 2 4 8
16
32
64
12
8
>=
25
6
MIC (mg/L)
% o
f Is
ola
tes
(n=
1903
1)
3g 6g
Ceftazidima infusiCeftazidima infusión contínua (IC)ón contínua (IC)Pauta Media DS Unión proteínas
3g/24h IC 30mg/L 15mg/L 10%
6g/24h IC 60mg/L 15mg/L 10%
Concentraciones de Ceftazidima CConcentraciones de Ceftazidima Clibrelibre
Monte Carlo SimulationMonte Carlo Simulation
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 4 8 16 32 64
MIC (mg/L)
% P
atie
nts
ach
ievi
ng
MIC
3g per day
6g per day
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
Concentration (µg/mL)
00.1
1
10
100
4 862
MIC (4 µg/mL)
Time (hours)
0.5-h
3-h
Meropenem 500 mg administrado en infusión 0.5 h o 3hMeropenem 500 mg administrado en infusión 0.5 h o 3h
Inconvenientes infusiInconvenientes infusión continua betalactámicosón continua betalactámicos
•Necesidad acceso permanente y exclusivo
•Variabilidad farmacocinética
•Mantener niveles 4-8 veces CMI
•Toxicidad
SNC, Toxicidad hematológica
Específico: barro biliar ceftriaxona
•Estabilidad: carbapenemas, penicilina
•Productos degradación: ceftazidima
Antimicrobianos para Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
BetalactBetalactámicosámicos
• Penicilinas antipseudomónicas
• Cefalosporinas
•Ceftazidima
•Cefepima
• Imipenem,Meropenem
• Aztreonam
• Betalactámicos/inb betalact
•Piperacilina/tazobactam
•Ticarcilina/clavulanato
AminoglucAminoglucósidosósidos
•Gentamicina
•Tobramicina
•Amikacina
QuinolonasQuinolonas
•Ciprofloxacino
•Levofloxacino
(750mg)
AminoglucAminoglucósidosósidos
Bactericidas amplio espectro
Inhibiendo síntesis proteínas unión ribosoma bacteriano
Toxicidad: ototoxicidad (2-25%) y nefrotoxicidad
PK/PD: nuevas formas de dosificación
menor toxicidad
Concentración dependiente: Cmáx:CIM
Efecto Post-Antibiótico
0
Concentration
Time (hours)
Cmáx>CMICmáx>CMI
Efecto Post-AntibiEfecto Post-Antibiótico ótico In VitroIn Vitro
StaphylococciStaphylococci StreptococciStreptococci Coliforms Pseudomonas Coliforms Pseudomonas
Penicillins ++ ± - -Cephalosporins ++ ± - -Carbapenems + + +Vancomycin ++Tetracyclines ++ ++ ++Chloramphenicol ++ ++Rifampicin +++ +++Macrolides +++ +++Trimethoprim + ±Aminoglycosides + ++ ++Quinolones + + +
Objetivo PD aminoglucObjetivo PD aminoglucósidos enósidos en P.aeruginosaP.aeruginosa
Antibiótico Valor PD Modelo
Blaser J. 1987
NetilmicinaCmáx:MIC>8 Infección muslo ratón neutropénico
Vogelman B. 1988
Tobramicina
ABC>30 Infección muslo ratón neutropénico
Moore RD. 1984
Gentamicina, tobramicina, amikacina
Moore RD, 1985
Cmáx6 mcg/ml genta y tobra
Cmáx24 mcg/ml amikacina
Pacientes, infecciones Gram -
Gentamicina, tobramicina, amikacina
Moore RD, 1987
Gentamicina, tobramicina, amikacina
Keating 1979, Williams 1986, …Kashuba 1998
Cmáx:MIC8
Cmáx 8,5 CMI
Cmedia 6,6 CMI
Pacientes, infecciones Gram -
4 EC randomizados, ciego
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
Respuesta clínica (%)
Cmáx :CMI
0
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 12
5565
70
8389 92
AminoglucAminoglucósidosósidos CmCmááx:MIC y respuesta clx:MIC y respuesta clínicaínica
Optimización del tratamiento con aminoglucósidos Optimización del tratamiento con aminoglucósidos en neumonía nosocomialen neumonía nosocomial
Probability of resolution (%)
First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution
Probability of temperature resolution by Day 7
Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7
00
20
40
60
80
100
5 10 25 3015 20First Cmax:MIC
Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629
AminoglucAminoglucósidosósidos
Nicolau D et al. AAC 1995; 39: 650-655.
Toxicodinamia aminoglucósidosToxicodinamia aminoglucósidos
Acumulación del fármaco, no con la concentración (saturable).
Dosis más altas no son más tóxicas Beaubien AR et al, AAC 1991;35:1070-1074.
Las dosis únicas diarias pueden minimizar la ototoxicidadProctor L.Laryngoscope 1987;97;1443-1449. Rybac MJ et al AAC 1999;43:1549-1555(*).
Disminución nefrotoxidad Rougier F. AAC 2003;89:612-618.
Rybak MJ et al. AAC 1999; 43(7):1549-1555.
Nefrotoxicidad causada por Aminoglucósidos en relación al ABC según se administre el
fármaco cada 12 h (A) o cada 24 h (B)
AminoglucAminoglucósidosósidos
•Dosificación por peso, no dosis comerciales
•Calcular la dosis en base al peso ajustado del paciente
•Administrar dosis intervalo extendido•Mejor parámetros PK/PD
•Menor toxicidad
•Aprovechar EPA
•Niveles de 8-12h después de la dosis (desde la primera dosis)
•Valorar intervalo en base a nomograma (no utilizar si ClCr <20)
Exclusión:
embarazo, anasarca, diálisis, endocarditis, ClCr>20, fibrosis quística,
infecciones micobacterias, niños, quemados >20%.
AminoglucAminoglucósidos intervalo extendido Nomograma Hartfordósidos intervalo extendido Nomograma Hartford
Nicolau PD. Aac 1995;39:650-655. Hartford Hospital Nomograma. (from Barnes-Jewish Hospital. Washington University Medical Center website)Nicolau PD. Aac 1995;39:650-655. Hartford Hospital Nomograma. (from Barnes-Jewish Hospital. Washington University Medical Center website)
Antimicrobianos para Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
BetalactBetalactámicosámicos
• Penicilinas antipseudomónicas
• Cefalosporinas
•Ceftazidima
•Cefepima
• Imipenem,Meropenem
• Aztreonam
• Betalactámicos/inb betalact
•Piperacilina/tazobactam
•Ticarcilina/clavulanato
AminoglucAminoglucósidosósidos
•Gentamicina
•Tobramicina
•Amikacina
QuinolonasQuinolonas
•Ciprofloxacino
•Levofloxacino
QuinolonasQuinolonas
Bactericidas
Primeros fármacos usar PD en su desarrollo
Cmáx:CMI >10 bactericida y prevención subpoblaciones resistentes
ABC:CMI 100-125 Gram -
ABC:CMI 30-40 Gram +
0
Concentration
Time (hours)
ABC>CMIABC>CMI
Objetivo PD fluoroquinolonasObjetivo PD fluoroquinolonas en en P.aeruginosaP.aeruginosa
Fármaco Objetivo PD Modelo
Blaser. AAC 1987
EnoxacinoCmáx:MIC>8 IVPM (Modelo FK in vitro)
Madaras-Kelly. JAC 1996
Ciprofloxacino y ofloxacinoAUC:CMI>100 IVPM (Modelo FK in vitro)
Drusano. AAC 1993
LomefloxacinoCmáxCMI>10 Modelo rata neutropénica
Thomas. AAC 1998.
Ciprofloxacino
Jumbe. J Clin Invest 2003
AUC:CMI>100 Humano, retrospectivo
Levofloxacino y ciprofloxacino AUC:CMI>157 Ratón, modelo matemático
McGowan. J Antimicrob Chemother 1999
Levofloxacino y ciprofloxacino AUC:CMI≥125 Curvas mortalidad in vitro
Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081
Patients cured (%)
0
20
40
60
80
100
0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 >500AUC:MIC
ClinicalMicrobiological
Fluoroquinolonas en neumonFluoroquinolonas en neumonía nosocomialía nosocomial::relacirelación entre exposición y respuesta clínicaón entre exposición y respuesta clínica
PK/PD y selección de resistenciasPK/PD y selección de resistencias
Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527
AUC0–24h:MIC 100
AUC0–24h:MIC <100
Days from initiation of therapy0 5 10 15 20
0
20
40
60
80
100Probability of remaining susceptible (%)
Data from 107 acutely ill patients with nosocomial RTIs treated with 5 different antibiotic regimens (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)
Dosis altas fluoroquinolonasDosis altas fluoroquinolonas
• CiprofloxacinoCiprofloxacino
• LevofloxacinoLevofloxacino
Dosis ABC Cmáx
400 mg/12h EV 12.7 mcg/h/mL 4,56 mcg/mL
400 mg/8h EV 32,9 mcg/h/mL 4,07 mcg/mL
Dosis ABC Cmáx
500 mg/24h EV 54 mcg/h/mL 6,4 mcg/mL
750 mg/24h EV 108 mcg/h/mL 12,1 mcg/mL
Antimicrobianos para Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
BetalactBetalactámicosámicos
• Penicilinas antipseudomónicas
• Cefalosporinas
•Ceftazidima
•Cefepima
• Imipenem,Meropenem
• Aztreonam
• Betalactámicos/inb betalact
•Piperacilina/tazobactam
•Ticarcilina/clavulanato
AminoglucAminoglucósidosósidos
•Gentamicina
•Tobramicina
•Amikacina
QuinolonasQuinolonas
•Ciprofloxacino
•Levofloxacino
(750mg)
PolimixinasPolimixinas
•Colistin metanosulfonato
Colistin metanosulfonatoColistin metanosulfonato
•Su utilización ha resurgido por gérmenes resistentes
•Ejerce un efecto bactericida muy rápido
•Altas concentraciones EPA 2.3 h P aeruginosa (no Acinetobacter)
•Se ha estudiado modelo animal con la misma dosis y diferentes
formas de administración (no diferencias)
•ABC:CMI
Consideraciones finalesConsideraciones finales
• Dosificar en función peso del paciente
• Conocer PK/PD y aplicarlos en la clínica
• Monitorizar niveles plasmáticos
• Tratar de forma cuantitativa según CMI germen
Ejemplo 1Ejemplo 1
Ceftazidoma >256
Imipenem >32
Ciprofloxacino 2
Ejemplo 2Ejemplo 2
Piperazilina-tazobactam =64 (límite)
Ceftazidima =16 (límite)
Ciprofloxacino >2 (R)
Amikacina <8