29/04/2009

OSTEOARTROSISAvances en la planificación terapéutica

Prof Dr. Juan José ScaliJefe Unidad de Reumatología-

Hospital Durand, Buenos Aires

Presidente del Colegio Iberoamericano . de Reumatología

29/04/2009

artrosisESTRATEGIAS DE TRATAMIENTOESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

PlanificaciPlanificacióónn

29/04/2009

ARTROSISARTROSIS

GRUPO DE ENFERMEDADES QUE TIENEN DIFERENTES ETIOLOGIAS PERO SIMILAR BIOLOGIA, MORFOLOGIA

YCUADRO CLINICO.

LA ENFERMEDAD INVOLUCRA A LA ARTICULACION, INCLUYENDO EL HUESO SUBCONDRAL, LIGAMENTOS,

CAPSULA,SINOVIAL Y MUSCULOS PERIARTICULARES.

JJS

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EL CARTILAGO NO SE DESGASTA FISICAMENTE

LA ARTROSISES EL RESULTADO DE UN

PROCESO BIOLOGICO

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OSTEOARTRITIS

AFECTA

65% DE MUJERES DE 65 A 84 AÑOS

58% DE HOMBRES DE 65 A 84 AÑOS

85% DE LA POBLACIÓN DE MÁS DE 85 AÑOS

50% DE SUJETOS DE MÁS DE 70 AÑOS GONARTROSIS

2 AL 4% DE SUJETOS ENTRE 40 Y 70 AÑOS COXARTROSIS

e.g.07

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Patrones de afectación OA

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ARTROSISPATRON DE DISTRIBUCIÓN

� INTERFALANGICAS DE LAS MANOS

• RIZARTROSIS

• COLUMNA CERVICAL INFERIOR

• COLUMNA LUMBO SACRA

• CADERA Y RODILLAS

• PRIMER DEDO DEL PIÉ

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Pasos evolutivos en OA:Pasos evolutivos en OA:

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MembranaMembrana SinovialSinovial HumanaHumana

NormalNormal

OsteoartriticaOsteoartritica

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OA hueso: Esclerosis OseaAumento del grosor trabecular (Tb.Th)Disminución espacio trabecular (Tb. Sp.)

De ahí: propiedades mecánicas alteradasIncremento en rigidez tisularCapacidad de absorber shock disminuída

CaracteristicasCaracteristicas del del huesohueso subcondralsubcondral OAOA

Normal OA

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CARTILAGO

EL CARTILAGO HIALINO ES DEMASIADODELGADO PARA SER LA UNICA ESTRUCTURA

ABSORBENTE DE LOS CHOQUES DELA ARTICULACION. EL HUESO SUBCONDRAL

Y LOS MUSCULOS PERIARTICULARESSON MECANISMOS ADICIONALES DE PROTECCION

JJS

29/04/2009

ATENUACION DE FUERZASATENUACION DE FUERZAS

HUESO SUBCONDRAL 30 %

HUESO CORTICAL 30 a 35 %

CARTILAGO ARTICULAR 1 a 3 %

CAPSULA ARTICULAR 35 %

LIQUIDO SINOVIAL 0 %

TEJIDO ATENUACION %

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Osteoartrosis:

� Enfermedad más difundida.

� No es sinónimo de envejecimiento.

� Heterogénea

� multiples mecanismos patológicos.

� Universal luego de 75 años.

� Definición clínico-RX-patológica.

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Osteoartrosis

� Aumenta con la edad.

� ++hombres:debajo de 45 años,mas mujeres por encima de 55 años de edad.

� Ocupación, modo de vida impactan sobre lo racial y lo hereditario.

� En todos los climas y diversas geografías.

� Rol del stress articular crónico.

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OsteoartrosisOsteoartrosis�� PrimariaPrimaria (idiopática): 1. -articulaciones periféricas 2. -vertebral: apofisaria, intervertebrales. 3. -variantes de los subsets: erosiva, generalizada,

condromalacia patelar,DISH?�� SecundariaSecundaria::1. -trauma; 2. -otros desórdenes,3. -metabólico-sistémica; 4. - desórdenes endócrinos,5. -por depósito de cristales de Ca6. -neuropáticos(Charcot) ;7.displasias; 8-miscelánea

29/04/2009

Osteoartrosis: avances...

� Factores de crecimiento, citoquinas y PGs.� Preguntas?: Cómo aumentan degradación,

tipo de interacción, Cómo inhiben la reparación del cartílago articular?

� AINEs: impacto adverso o neutrales.� Base racional para terapéutica: agentes

biológicos, análogos de PGs.(misoprostol) inhibidores de citoquinas (Diacerreína),etc.

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OAOA: Mecanismos de destrucción

� Indice degradación<índice de síntesis.

� Secreción de factores humorales producidos por células inflamatorias actúan sobre el condrocito, alterando su metabolismo. (citoquinas y factores de crecimiento producidos por: monocitos, macrófagos, neutrófilos, fibroblastos y condrocitos).

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OA:OA: Mecanismos de destrucción

� Eventos altamente complejos (muchos tipos de moléculas,interacciones e inhibidores naturales de actividad)

� Cascada intracelular : señalización: cada estímulo extracelular gatilla producción de factores reguladores,con retroalimentación eventual sobre las células (condrocitos)

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normal

MMPMMP MMPIMMPI

NORMALNORMAL

JJS

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O.A.

MMPMMP

MMPIMMPI

IL-1β TNF-α

IL-6 ON

IL-4 IL-10

TIMP IL-1Ra

OAOA

29/04/2009Mechanisms in Rheumatology ©2001

Balance Balance entreentre citoquinascitoquinas propro --inflammatoriasinflammatorias y antiy anti --inflammatoriasinflammatorias

ILIL--1717

ILIL--4,IL4,IL--1313

Proinflamatorias Anti-inflamatorias

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CARTILAGO HIALINOCARTILAGO HIALINO

CONDROCITOS2 a 3 %

MATRIZ EXTRACELULAR97 a 98 %

AGUA70 a 80 %

PESO SECO50 %

COL. 250 %

P.G.30 a 35 %

P.M.15 a 20 %

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Cart ilago hialino

Glucosaminoglicanosproteína portadora

ácido hialurónico

fibra colágena

proteoglicanos Agregadodeproteoglicanos

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CONDROCITO

ANABOLISMO CATABOLISMO

INHIBIDORESDE LAS

PROTEASAS

CITOQUINASANTIINFLAMATORIAS

PROTEASAS

CITOQUINASINFLAMATORIAS

29/04/2009

29/04/2009

TIMP

* 1.- SINTETIZADO POR EL CONDROCITO* 2.- SINTETIZADO POR EL CONDROCITO

AUMENTAN EN LA ARTROSIS

* 3.- * 4.-

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OSTEOPONTINA

Aumenta en las zonas hipertróficas,

donde la proliferación encondral es activa.

(regula la nucleación del mineral)

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ARTROSISARTROSIS

IMIMÁÁGENES RADIOLGENES RADIOL ÓÓGICAS GICAS -- CARACTERISTICASCARACTERISTICAS

� DISMINUCIÓN IRREGULAR DE LA LUZ ARTICULAR

� EBURNEIZACIÓN DEL HUESO SUBCONDRAL

� QUISTES SUBCONDRALES

� OSTEOFITOS

29/04/2009

GRADOS RADIOLGRADOS RADIOL ÓÓGICOS DE OAGICOS DE OA

0 NORMAL SIN ALTERACIÓN

1 DUDOSO OSTEOFITOSIS MÍNIMA

2 MÍNIMO OSTEOFITOS DEFINIDOS SINALTERACIÓN DE LA LUZ

3 MODERADO MODERADA DISMINUCIÓNDE LA LUZ

4 SEVERO ESPACIO DISMINUÍDO CONESCLEROSIS SUBCONDRAL

KELLGREN ET AL

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CORRELACICORRELACI ÓÓN ANATOMO N ANATOMO –– RADIOLRADIOL ÓÓGICA GICA en en osteoartritisosteoartritis

RADIOLOGÍA

•DISMINUCIÓN DEL ESP. ARTICULAR

• ESCLEROSIS ÓSEA SUBCONDRAL

•QUISTES SUBCONDRALES

•OSTEOFITOS

•COLAPSO ÓSEO

•CUERPOS LIBRES ARTICULARES

•SUBLUXACIÓN

•FIBRILACIÓN

• PROLIFERACIÓN SUBCONDRAL

•INTRUSIÓN DE LÍQUIDO

•PROLIFERACIÓN ÓSEA

•FRACTURA DE TRABECULAS

•FRAGMENTACIÓN OSTEOCONDRAL

•DISRUPCIÓN DE CÁPSULA

ANATOMÍA

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FACTORES ASOCIADOS CON LA FACTORES ASOCIADOS CON LA PRESENCIA DE OSTEOARTRITISPRESENCIA DE OSTEOARTRITIS

FACTORES GENÉTICOSSEXOALT. GENÉTICASRAZA

FACTORES NO GENÉTICOSEDADSOBREPESO< HORM. SEXUALESENF. ÓSEASCIRUGÍA PREVIA

FACTORES AMBIENTALES

PROFESIÓNTRAUMA. ARTICULARDEPORTES DE COMPETICIÓN

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OA: origen del Dolor

SINOVIAL INFLAMACIÓNH. SUBCONDRAL HIPERTENSIÓN MEDULAR

MICROFRACTURASOSTEOFITOS DISTENSIÓN DE TERMINAC.

NERVIOSAS PERIOSTICASLIGAMENTOS DISTENSIÓNCÁPSULA DISTENSIÓN - INFLAMACIÓNMÚSCULOS DEBILIDAD

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FORMAS HEREDITARIAS DE LA ARTROSISFORMAS HEREDITARIAS DE LA ARTROSIS

� ARTROSIS PRIMARIA GENERALIZADA CON NODULOS DE HEBERDEN

� CONDROCALCINOSIS FAMILIAR

� ENFERMEDAD POR DEPOSITO DE HODROXIAPATITA

DISPLASIAS ESPONDILOEPIFISIARIAS� CONDRODISPLASIAS SÍNDROME DE STICKLER

SÍNDROME DE KNIEST

� DISPLASIAS EPIFISIARIAS MÚLTIPLES

� OSTEOCONDRODISPLASIAS

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SÍNDROME DE STIKLER

1. AUTOSÓMICO DOMINANTE

2. SORDERA

3. ARTROSIS

4. DISPLASIA ESPONDILOEPIFISARIA

5. MUTACIÓN DEL GEN COL1/A2

6. SE DESARROLLA ENTRE LOS 30/40 AÑOS

29/04/2009

ARTROSIS ARTROSIS -- CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓNN

PRIMARIA GENERALIZADA

LOCALIZADA HEBERDEN - BOUCHARD

AFECTA A TRES OMAS ARTICULACIONES

SECUNDARIA

GENERALIZADA

LOCALIZADA

ENF. POR DEPÓSITO DE CALCIODIABETES

FACTORES MECÁNICOSOBESIDADFRACTURAS

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CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS

PRIMARIA(idiopática)

A. LOCALIZADA• CADERA• RODILLA• APÓFISIS ESPINOSA• MANO• PIÉ• HOMBRO• MUÑECA• TOBILLO

B. GENERALIZADA• MANOS (HEBERDEN)• MANOS Y RODILLAS

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CLASIFICACIÓN DE LA ARTROSIS

SECUNDARIA

A. DISPLÁSICA

B. POSTRAUMÁTICA

C. INSUFICIENCIA ESTRUCTURAL

D. POSTINFLAMATORIA

E. ENDOCRINA- METABÓLICA

F. TEJIDO CONECTIVO

G. ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

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ProteasasProteasasILIL--11ßßILIL--66TNFTNF--αααααααα

MembranaMembranaSinovialSinovial

AgrecanoColágeno

Cartílago

Otras proteasas

PA

Plasminogeno

Pro-metaloproteasas

Plasmina

Metalloproteasas

ANABOLISMOCATABOLISMO

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OA:OA: Influencia Genética

� Asociada al gen del colágeno de tipo II. Péptido alfa 1(II) CB8, lugar 519: Cis/arg. Eyre et al-Clin Invest 1991, 87,357-361.

29/04/2009

29/04/2009

29/04/2009

Cambios radiológicos en OA

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OAOA: métodos de valoración

�� LickertLickert scalescale(1-5):Global score (pts; médico)�� PaulusPaulusCriteriaCriteria :”responders rate”:eficacia 2ria�� HAQHAQ :Health Assesment questionaire (habilidad

funcional)�� LarsenLarsen MethodMethod: análisis RX.�� SharpSharp MethodMethod:(3 puntos) progresión enfermedad�� QOLQOL : Health related quality of Life.�� MHAQMHAQ : HAQ modificado.�� SFSF--3636: Short Form healt Survey

29/04/2009

OA: mediadores de inflamación y degradación del cartílago.

� Citoquinas centrales: IL-1 y TNF-a.(catabó-licas:en macrófagos ,fibroblastos, condrocitos, neutrófilos y linfocitos.

� Growth factors(GM-CSF; IGF; TGF) están involucrados en síntesis de novo de matriz.

� Interaccionan con receptores celularesde condrocitos y sinoviocitos,complejamente y en señales de trasducción.Algunos receptores se expresan en formas truncadas o son solubles , neutralizadores, antagonistas, etc.

29/04/2009

OA: Enzimas de destrucción cartilaginosa.

Sitio de MMP Sitio de agrecanasa

..VDIPEN FFG VG... ...NITEGE ARGSV...

626 1HA PG

Breakdown genera “neoepitopes”

VDIPEN:estromelisina NITEGE:agrecanasa

ambos hallados en cartílago OA, FFGVG yARGSV en Líquido sinovial.

29/04/2009

ÓÓxido Nxido Níítricotrico

Su papel en el daño articular

29/04/2009

OA: Oxido Nítrico (NO)

� En líquido sinovial. Fuente de NO: fibroblastos sinoviales, condrocitos(c/forma inducible de NO-sintetasa estimulada por IL-1 y TNF-a).

� Media la supresión de síntesis de proteoglicanos por IL-1.

� Producido más en OA que en controles.� Inhibe la síntesis de IL-1Ra x condrocitos

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LOS CONDROCITOS

NONO

IL-1LPS

DEGRADACIÓN DEL CARTÍLAGOJJS

OA

29/04/2009

ÓÓxidoxido NNíítricotricoEFECTOS CATABEFECTOS CATABÓÓLICOSLICOS

* Interferencia con las señales de integrinas

* Estimulación de la producción demetaloproteinasas

* Activación de metaloproteinasas

* Inactivación del TIMP

29/04/2009

METALOPROTEINASAS

���� BAJA EXPRESION EN TEJIDOSADULTOS NORMALES

���� SOBREEXPRESAN ENTEJIDOS INFLAMADOS

JJS

29/04/2009

COLAGENASASINTERSTICIAL MMP-1PMN MMP-8COLAGENASA 3 MMP-13

GELATINASASGELATINASA MMP-2GELATINASA PMN MMP-9

ESTROMELISINASE STROMELISINA 1 MMP-3ESTROMELISINA 2 MMP-10E STROMELISINA 3 MMP-11MATRILISINA MMP-7

METALOPROTEASAS LIGADASA MEMBRANAS CELULARES

TIPO 1 MMP-14TIPO 2 MMP-15

JJS

OA

29/04/2009

ESPECIES DE OXIGENO REACTIVOESPECIES DE OXIGENO REACTIVO

RADICALES SUPEROXIDORADICALES PEROXILORADICALES HIDROXILOOXIGENOACIDO HIPOCLOROSO

ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOSACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS

DADAÑÑO CELULAR ASOCIADO A ARTROSISO CELULAR ASOCIADO A ARTROSIS

RADICALES LIBRES

{

JJS

29/04/2009

INTERLEUKINA-1(FACTOR PIROGENO ENDOGENO)

(CATABOLINA)(CAQUEXINA)

INHIBEINHIBE

INCORPORACIÓN DE AZUCARES AMINADOS(GLUCOSAMINA - GALACTOSAMINA)

SULFATOS(GLICOSAMINOGLICANOS )

AMINOACIDOS(PROTEOGLICANOS )

JJS

29/04/2009

ILIL --1:1:

� Prototipo de inductor de respuesta catabòlica en condrocitos.

� La familia de IL-1 (IL-1ß) y TNF estimulan producción de activador del plasminógeno tisular específico por condrocitos y sinoviocitos, activa plasminógeno en plasmina y ésta a metalo-proteinasas latentes,( estromelisina, colagenasa ,elastasa, y catepsinaß) y acción directa proteolítica sobre matriz cartilaginosa. Ambos inducen producción de NO induciendo la expresión de iNOs (catabólica).

29/04/2009

OA: Funciones de TGFTGF--betabeta

� Aumenta marcadamente la síntesis PGs� Aumenta el contenido PGsPGsdel cartílago

significativamente

� Induce formación osteofitoscaracterísticos

� La exposición prolongada a TGFTGF--bb induce lesiones del cartílago (los condrocitos se vuelven sensibles a TGF-b)

29/04/2009

SOXSOX--99 y formación del cartílago

� Factor de expresiòn transcripcional.� Se une a Col 2a 1 y Col 11a 2 con enlaces

específicos al condrocito (déficit de Sox9 en humanos resulta en campomelia, displasia, una malformación fetal metafisaria y XY sex reversal)

� Sox 9 es un regulador del linaje condrocitario. factor de transcripción de diferenciación condrocitario y de matriz) .

� Se co-expresa con LSOX5 y SOX6 en condrocito y cooperan en la activación de Col 2a 1.

29/04/2009

Marcadores de cartìlago

�� N FATp (NFATc2):N FATp (NFATc2): factor de T activadas, es un represor de la condrogènesis

� Tanto la falta de expresiòn como la sobre-expresiòn de marcadores extingue el fenotipo del cartìlago

� Cuando la proteìna LINK esta ausente son enanos c/anormalidades craniofaciales

� Mutaciòn de CACP codificante de PG: sindrome de campodactilia,artropatìa,coxavara,pericarditis.

29/04/2009

PPCDPPCDPCBPCB

ENDOCITADOS

SOLUBILIZADOS

MITOGENESIS

ACCION MITOGENICA

ACIDEZ FAGOLISOSOMICA

AGENTES LISOSOMOTROPICOS

>Ph LISOSOMAL

HIDROXICLOROQUINAHIDROXICLOROQUINA

CLOROQUINACLOROQUINA

≠

CRISTALES Y ARTROSIS

JJS

29/04/2009

OA: Concepto terapéutico:

� La regulación de la producción citoquínica y/o su actividad, es fundamental para proteger al cartílago y para el mantenimiento de la homeostasis articular. En otras palabras, la neutralización de esas citoquinas, mientras estimulan la reparación del cartílago resultan atractivas terapéuticamente si se controlan para evitar los procesos de degradación del cartílago.

29/04/2009

OA: PrevenciOA: Prevencióón y Tratamiento.n y Tratamiento.

�� PrevenciPrevencióón 1rian 1ria: reducir factores de riesgo= obesidad, actividades específicas y trauma articular general. Cambios en estilo de vida

�� PrevenciPrevencióón 2rian 2ria: estrategias de control, sea medicamentosa como mecánica (drogas modificadoras de la enfermedad)

�� PrevenciPrevencióón 3rian 3ria: en dolor e incapacidad

29/04/2009

PREVENCION

MODIFICAR FACTORES DE RIESGO

SEXO

SOBREPESO

GENETICA

EDAD

SOBRECARGAFUNCIONAL

FACTORES METABOLICOS

29/04/2009

OA: TRATAMIENTO ACTUAL

PREVENCION TRATAMIENTOMEDICO

TRATAMIENTO ORTOPEDICO

REHABILITACIREHABILITACI ÓÓNN

MODIFICARFACTORESDE RIESGO

EJERCICIOS

EDUCACIÓN

29/04/2009

Terapia no farmacológica:

*educación del paciente

*Reducción de peso

*Terapia física: ejercicios isométricos, isotó-

nicos e isokinéticos

*Programa de ejercicios aeróbicos

*Terapia ocupacional: * accesorios de

asistencia para actividades de la vida diaria,

*protección articular y

conservación de la energía

29/04/2009

TECNICAS CONSERVADORAS

REPOSOFERULAS

EJERCICIOS ISOMETRICOS E ISOTONICOSEJERCICIOS ISOMETRICOS E ISOTONICOS

ANALGESIAPARACETAMOL

AINESLAVADO ARTICULAR

CIRUGIAOSTEOTOMÍA

ARTROPLASTIAARTRODESIS

29/04/2009

OAOA: Intervenciones mecIntervenciones mecáánicasnicas

�� OsteotomOsteotomííaa:en OA avanzada(rodilla,cadera) Calma dolor ( presión subcondral). Se reconstituye matriz y remodela hueso subcondral.)

*Mejor resultado a mejor alineación, pero es un fibrocartílago mas que hialino.= menos efectivo.

�� Plantares correctoresPlantares correctores(stress,varo,zapatos)

�� Terapias fTerapias fíísicassicas: ejercicios, láser, campos electromagnéticos,etc.

29/04/2009

EJERCICIO

CONSIGUE OBJETIVOS TERAPEUTICOS

MEJORA LA SALUD GENERAL

DISMINUYE LA DISCAPACIDAD

MODIFICA FACTORES DE RIESGO

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DEBILIDAD MUSCULAR

INESTABILIDAD

ARTICULAR

DOLOR

INHIBICIONMUSCULAR

REFLEJA

DOLORDOLOR

29/04/2009

IntervenciIntervencióón farmacoln farmacolóógicagica:

Consigna clave: alivio del dolor: causa

multifacética. NO existe clara correlación

entre dolor e inflamación o sinovitis en OA

1- Analgésicos y DAINEs:

***Acetaminofeno: baja toxicidad y

superior a placebo ,comparable en

eficacia a Naproxeno e Ibuprofeno en OA

de rodillas

Capsaicina tópica(derivado solanáceo): (al

0.025% y 0.075%) depleta e inhibe la

reacumulación de sust. P, mediadora del

dolor

DAINEs:en dolor y rigidez

29/04/2009

Esteroides:

*Sistémicos: no estan indicados en OA

*Intraarticular: pueden ser útiles pero

nuca en intervalos menores a 3 meses

Viscosuplementación:

Lavado intraarticular:

29/04/2009

Viscosuplementaciòn: tratamiento de OA

Qg

AINEs

OTC AINEs

Analgesicos simples

Educacion pt,terapia fìsica y ocupacional, bajar peso, ejercicios, aparatos asist,analgèsico tòpicos.

viscosuplementaciòniscosuplementaciòn Esteroides IAEsteroides IA

29/04/2009

ACIDOACIDO HIALURHIALUR ÓÓNICONICO

* RESTAURA LA VISCOELASTICIDAD DEL L.S.RESTAURA LA VISCOELASTICIDAD DEL L.S.

* * AUMENTA LA RESISTENCIA A LA FRICCIONAUMENTA LA RESISTENCIA A LA FRICCION

* * AUMENTA LA SINTESIS DE GAGsAUMENTA LA SINTESIS DE GAGs

* * EFECTO NEUTRALIZANTE SOBRE EL OEFECTO NEUTRALIZANTE SOBRE EL O 22

29/04/2009

VISCOSUPLEMENTACION

PROCESO EN EL QUE EL AH EXOGENO(O SUBSTANCIAS SIMILARES DE ELEVADO PESO MOLECULAR) PROVEE UN RECAMBIO

PARA LA LUBRICACION QUE SE HA PERDIDO CON LA ENFERMEDAD

29/04/2009

TTéécnicacnica

29/04/2009

PREPARACIONES DE H IALURONATO PREPARACIONES DE H IALURONATO USADAS EN OSTEOARTRITIS HUMANAUSADAS EN OSTEOARTRITIS HUMANA

Hyalart ® 750.000 5 inyecciones

Synvisc® 7.000.000 3 inyecciones

Artflex® 700.000 5 inyecciones

Maxiostenil ®

29/04/2009

TERAPIA INTRAARTICULARTERAPIA INTRAARTICULAR

••LAVADO INTRAARTICULARLAVADO INTRAARTICULAR

••Puede realizarse con Puede realizarse con

debridamiento o sin el,debridamiento o sin el,

••Util en pacientes con patologUtil en pacientes con patologíía a

meniscal asociada que puede ser meniscal asociada que puede ser

corregida con la maniobra.corregida con la maniobra.

***Cuidado con shaving y abrasi***Cuidado con shaving y abrasióón!n!

29/04/2009

29/04/2009

OA: IntervenciOA: Intervencióón farmacoln farmacolóógicagica

� 1-disminuir dagradación de matriz

� 2-aumentar el potencial de reparación articular. ......................................................................

�� Drogas modificadoras del curso de la Drogas modificadoras del curso de la enfermedad son una realidad actualenfermedad son una realidad actual

29/04/2009

OA: NomenclaturaOA: Nomenclatura--ClasificaciClasificacióónn

� Se abandona el término “Condroprotección”

� Luego se diferenció entre : drogas rápidas y lentas; entre modificadoras de enfermedad y sintomáticas.

� Difícil definirlas por su rapidez de acción

�� ACTUAL:ACTUAL: --modificadoras sintomatolmodificadoras sintomatolóógicas gicas y y --modificadoras de estructura modificadoras de estructura óó, ambas, ambas.

29/04/2009

DROGAS MODIFICADORAS DE LOS SINTOMASDROGAS MODIFICADORAS DE LOS SINTOMAS

GREES Y OARS (1996)

GLUCOSAMINA - SULFATO

DIACEREINA

CONDROITIN - SULFATO

INSAPONIFICABLES PALTA Y SOJA

HIALURONATOS

*

*

*

*

*

29/04/2009

•Aminoazúcar•* ESTIMULA LA SINTESIS DE PROTEOGLICANOS

* INHIBE LOS RADICALES LIBRES DEL O2

* INHIBE LA PRODUCCION DE ENZIMASPROTEOLITICAS

* INHIBE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA LISOSOMAL

* INHIBE LA IL-1 Y TNF αααα

Sulfato de GLUCOSAMINAGLUCOSAMINA

29/04/2009

*dosis diaria recomendada:

Vía oral de 1.500mg

Tambien disponible por vía parenteral (IM)

ventaja bajo índice de efectos colaterales y

beneficios sintomatológicos

* interesante los resultados combinada con

condroitin sulfato

Reginster et al: The Lancet Vol 357,January 27,2001“Long term effect of glucosamine sulphate on OA Progression: a randomized,placebo controlled clinical Trial

GLUCOSAMINA SO4

29/04/2009

DIACEREINA

* ESTIMULA LA SINTESIS DE GAGs

* ANTIINFLAMACION NO LIGADA

A PGE - PGF

• DISMINUYE LA SINTESIS DE IL-1,

IL-6

* DISMINUYE LA SINTESIS DE

METALOPROTEINASAS

Dosis diaria: 100mg/día. Vía oral

29/04/2009

Diacereina: uso racional

Propiedades anti-OA y estimuladoras del cartìlago

Actividad moderada analgèsica, antipirètica y antiinflamatoria comparada con otros DAINEs, pero con modo de acciòn diferente: no inhibe sìntesis de protaglandinas, por ende no causa toxicidad GI(disminuye?)

Acciòn basada en inhibiciòn citoquìnica con efectos a corto y largo plazo:

•Corto:inhibe sìntesis /actividad catabòlica de la familia IL-1 (IL-1ß) y IL-1ra. Inhibe IL-6 y otras citoquinas(TN F-α y LIF

•Inhibe producciòn de NO ( disminuye nivel de iNOs mRNA condrocitaria y bloquea actividad IRP inducida por NO

29/04/2009

DIACEREINA

� Reduce el Nº de receptores del activador del plasminógeno urokinasa-like(uPA)en sinoviocitos y condrocitos( activac.plasminòg.)

� Se inhiben la producción de metaloproteasas y la liberación de enzimas lisosomales(ß-glucuroni-dasa,elastasa y mieloperoxidasa.

� Reína inhibe producción de O2 por PMN (dosis dependiente) actuando como scavenger .

� Inhibe fagocitosis y liberación de enzimas proteolíticas

� Incrementa la fluidez de membrana a Ly en pts con OA

29/04/2009

DIACEREINA:

� A Largo tèrmino: estimula la sìntesis de colàgeno, GAGs y proteoglicanos aùn en presencia de la IL-1 ( TGF-ß?)

� Cambios en la fluidez de membrana a los Ly en pacientes con OA no dolorosa.

� Reduce fibrilaciòn y profundidad de ulceraciòn del cartìlago. y actividad de colagenasa en OA.

� Modula efectos subcondrales, modifica niveles de MMP y TIMP ( en modelos ovinos)

� Reduce turn-over de CS ( disminuye radio CS6 a CS4)

29/04/2009

DIACEREINA:

Efecto Protector en cartìlago

Tratamiento disminuye incidencia y severidad de

las lesiones del cartìlago, hueso membrana sinovial

Ausencia de toxicidad manifiesta ( efecto laxativo? ,mejorado en nuevas formulaciones hùmedas)

No potencial geno-carcinogènico ni en fertilidad, no toxicidad peri ni post-natal

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Diacereína: estudio en perros

� Disminuyó 40% efusión sinovial y producción de colagenasa.

� Redujo la severidad de fibrilación y Gº de ulceración del cartílago y actividad de colagenasa

� Incrementó síntesis de proteoglicanos ( no significativamente)

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CONDROITIN - SULFATO

* polpolíímero de alto peso molecular . Importante mero de alto peso molecular . Importante en la condrorregulacien la condrorregulacióón articular.n articular.El catabolismo de proteoglicanos diario en los El catabolismo de proteoglicanos diario en los Adultos es de 250mg/dAdultos es de 250mg/d..RRáápida absorcipida absorcióón y buena concentracin y buena concentracióón n articulararticular

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CONDROITIN - SULFATO

* CONTRIBUYE AL “POOL” DE GAGs

* INHIBE LA CONDROLISIS ENZIMATICA

* DISMINUYE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

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INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA

••Dosis diaria de IPS: 300 mg/dDosis diaria de IPS: 300 mg/dííaa••IP:100mg + IS:200mgIP:100mg + IS:200mg

•Efecto colateral: regurgitaciones que se evitan si se lo indica junto con las comidas

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INSAPONIFICABLES DE PALTA Y SOJA

* �������� PROLIFERACIPROLIFERACI ÓÓN CONDROCITARIAN CONDROCITARIA

* * �������� SSÍÍ NTESIS DE PGsNTESIS DE PGs

* * �������� SSÍÍ NTESIS DE COLAGENO IINTESIS DE COLAGENO II

** INHIBE LA ACTIVIDAD COLAGENOLINHIBE LA ACTIVIDAD COLAGENOL ÍÍ TICA TICA INDUCIDA POR ILINDUCIDA POR IL --1 EN CONDROCITOS1 EN CONDROCITOS

** INHIBE LA ACTIVIDAD PROTEOLINHIBE LA ACTIVIDAD PROTEOL ÍÍ TICATICADE COLAGENASA ACTIVA(dosis dependiente)DE COLAGENASA ACTIVA(dosis dependiente)

** RESTAURACIRESTAURACI ÓÓN MORFOLOGICA N MORFOLOGICA -- OAOAPOR CONTUSIONPOR CONTUSION

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DROGAS USADAS EN LA ACTUALIDAD

BENEFICIOS TERAPEUTICOS

� DISMINUYEN EL DOLOR���� AUMENTAN LA MOVILIDAD���� DISMINUYEN EL CONSUMO DE AINE S

���� POCOS EFECTOS ADVERSOS���� HABITUALMENTE UNA TOMA DIARIA

���� NO MODIFICAN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD

���� MEJORAN LA CALIDAD DE VIDA

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Estrategias Biológicas

Reducir el catabolismo de la matriz

Incrementar la síntesis de la matriz

Mantener el número de condrocitos

TRATAMIENTO BIOLOGICO

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TratamientoESTRATEGIAS BIOLESTRATEGIAS BIOLÓÓGICASGICAS

** REDUCIR EL CATABOLISMO DE LA MATRIZREDUCIR EL CATABOLISMO DE LA MATRIZ

a) a) Antagonizar las citoquinas catabAntagonizar las citoquinas catabóólicaslicascuales ?: ILcuales ?: IL--1, TNF1, TNFcon qucon quéé ?: IL?: IL--1Ra 1Ra -- IL1sR IL1sR -- TNFsRTNFsR

b) b) Inhibir enzimas proteolInhibir enzimas proteolííticasticascuales?: MMPcuales?: MMPcon qucon quéé ? :TIMP? :TIMP

II

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Tratamiento

ESTRATEGIAS BIOLOGICASESTRATEGIAS BIOLOGICAS

* * INCREMENTAR LA SINTESIS DE LA MATRIZINCREMENTAR LA SINTESIS DE LA MATRIZa) a) Proporcionar factores de crecimientoProporcionar factores de crecimiento

con qucon quéé ? FCT? FCT--ββββββββ -- IGFIGF

* * ANTAGONIZAR LAS CITOQUINAS SUPRESORASANTAGONIZAR LAS CITOQUINAS SUPRESORAScon qucon quéé ? IL? IL --1Ra 1Ra -- ILIL --1sR 1sR -- TNFsRTNFsR

* * ANTAGONIZAR LOS RADICALES SUPRESORESANTAGONIZAR LOS RADICALES SUPRESOREScon qucon quéé? Catalasa ? Catalasa -- antagonistas NOsantagonistas NOs

IIII

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TratamientoESTRATEGIAS BIOLOGICASESTRATEGIAS BIOLOGICAS

* * MANTENER EL NUMERO DE CONDROCITOSMANTENER EL NUMERO DE CONDROCITOS

a) a) Inhibir la apoptosisInhibir la apoptosiscon qucon quéé ? : Antagonistas de NO ? : Antagonistas de NO --Antagonistas FasAntagonistas Fas--LL

b) b) TrasplanteTrasplantede condrocitos o cde condrocitos o céélulaslulascondroprogenitorascondroprogenitoras

IIIIII

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“Todos los que toman de este remedio se curan, excepto aquéllos que mueren.Por lo tanto es efectivo

salvo para los incurables”.

Galeno:

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COMUNICAR

MODIFICAR HABITOS

EJERCICIOS

TRANSMITIR CONFIANZA

OSTEOARTRITISOSTEOARTRITIS

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